D O S S I E R La TEP au [18F]-fluoro-2-désoxyglucose dans le cancer de l’ovaire ● J.N. Talbot*, K. Kerrou*, D. Grahek*, N. Younsi*, V. De Beco*, C. Colombet-Lamau*, Y. Petegnief*, F. Montravers* PRINCIPE DE L’EXAMEN Pour le clinicien, la tomographie par émission de positons, ou TEP, au FDG s’apparente étroitement à la scintigraphie. Les images obtenues sont des images fonctionnelles du corps entier qui reflètent l’accumulation intracellulaire d’un analogue radioactif du glucose (figures 1-5). Par rapport à la scintigraphie traditionnelle, il remarquera un gain dans la résolution des images, des anomalies infracentimétriques pouvant être détectées. Le [18F]-FDG et sa fixation dans la cellule cancéreuse Une des caractéristiques de la cellule maligne est le fonctionnement exagéré de sa glycolyse. Ce phénomène est rattaché à une augmentation de l’activité des principales enzymes contrôlant cette voie métabolique (hexokinase, phospho-fructokinase et pyruvate déshydrogénase). La transformation maligne de certaines lignées cellulaires s’accompagne d’une augmentation des capacités de transport membranaire du glucose. Le [18F]-FDG est un analogue du glucose naturel pour lequel le groupement hydroxyl en 2 est remplacé en plusieurs étapes par un atome de fluor radioactif. Tout comme le glucose naturel, le FDG plasmatique franchit la membrane cellulaire par diffusion facilitée avec l’aide d’un transporteur (GLUT 1, GLUT 2, GLUT 3). Le FDG est ensuite phosphorylé en FDG6-phosphate ([18F]-FDG-6-P) par l’hexokinase, sans métabolisme ultérieur par la glucose-phosphate-isomérase. La déphosphorylation du [18F]-FDG-6-P est négligeable dans la plupart des tissus (sauf l’hépatocyte). Ainsi, le [18F]-FDG-6-P porteur d’une charge négative ne peut diffuser vers l’extérieur à travers la membrane cellulaire et s’accumule dans la cellule sans subir de dégradation supplémentaire. La fixation du [18F]-FDG est indépendante du débit sanguin et elle reflète le degré de prolifération des cellules tumorales viables, indépendamment du type histologique. Détection in vivo du [18F]-FDG La concentration tissulaire en fluor-18 reflète donc celle en [18F]-FDG, permettant de détecter les tissus qui font une forte consommation de glucose in vivo chez l’homme, grâce à des * Service de médecine nucléaire et centre TEP AP-HP, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris. 20 coupes tomographiques reconstruites à partir de la détection externe des photons de 511 keV émis après anihilation des positons du fluor-18. À part les tissus qui ont une forte consommation physiologique de glucose (cerveau et, dans une moindre mesure chez le patient à jeun, myocarde) ou qui excrètent le FDG (reins, vessie), les tissus présentant un ou plusieurs foyers d’hyperfixation sont suspects de malignité. La détection non invasive des photons de 511 keV, émis en coïncidence à la suite de la désintégration du fluor-18, nécessite un appareillage différent des gamma-caméras traditionnelles : – Soit une caméra dédiée dite “TEP” qui, du fait d’une détection spécialement étudiée, permet d’obtenir des images riches en information pour un temps total d’acquisition de l’ordre de l’heure (figure 5). Le centre TEP AP-HP a effectué des examens de routine sur une telle machine depuis 1999. Deux autres machines sont actuellement en fonctionnement pour la routine, l’une à Paris à l’HIA Val-de-Grâce et l’autre à Lille, et 20 machines sont autorisées et seront installées prochainement. – Soit une caméra “mixte” dite “TEDC” (1), encore capable d’effectuer des examens scintigraphiques traditionnels, mais aussi de détecter le [18F]-FDG, au prix d’une moindre quantité d’informations contenues dans les images et d’un temps d’examen nettement plus long : 1 h 30 environ au total sur la machine TEDC à 3 têtes disposons (figures 1-4). Sept machines TEDC sont actuellement installées ou autorisées en France. La superposition des images de TEP au [18F]-FDG à celles de la TDM se développe rapidement ; quelques travaux montrent également l’intérêt de la fusion des images TEP avec celles qui sont issues de la mammographie ou de l’IRM. Elle permet d’améliorer la précision de la localisation des lésions et de caractériser l’organe envahi, en combinant les approches anatomiques et fonctionnelles. Des machines associant TEP et TDM, les seules qui méritent le nom actuellement répandu à tort de “PET scan”, sont disponibles sur le marché depuis moins d’un an et le centre TEP AP-HP espère pouvoir en faire bénéficier bientôt les malades. INDICATIONS DE L’EXAMEN Les indications documentées en cancérologie sont nombreuses et diverses. Certaines sont incluses dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du FDG en France dont a bénéficié, en novembre 1998, la préparation commerciale Flucis®, ce qui n’est pas actuellement le cas du cancer de l’ovaire. La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001 L R L R Thoraxabdomen Abdomenpelvis Figure 1. Récidive occulte d’un cancer de l’ovaire : augmentation de la concentration sérique de CA 125 et imagerie conventionnelle négative. L’examen TEDC révèle une carcinose péritonéale confirmée histologiquement. transverse sagittal Décembre 1997 Août 1998 Thorax Thorax Abdomen Abdomen Figure 4. Récidive occulte de cancer de l’ovaire. L’examen TEDC révèle deux foyers de récidive néoplasique, ce qui fait choisir un traitement par chimiothérapie. Celle-ci permet d’obtenir une rémission complète, illustrée par la normalisation de l’examen TEDC au bout de 8 mois (images de droite), confirmée 24 mois plus tard par la normalité de la concentration sérique de CA 125 et des examens d’imagerie conventionnelle. coronal Figure 2. Récidive occulte d’un cancer de l’ovaire : augmentation de la concentration sérique de CA 125 et imagerie conventionnelle négative. L’examen TEDC révèle un nodule pelvien néoplasique isolé de 20 x 15 x 10 mm, confirmé histologiquement. 3D Corps entier Thorax-abdomen Figure 5. Récidive de cancer de l’ovaire. Bilan d’extension de la récidive réalisé grâce à la caméra TEP dédiée. On découvre un foyer métastatique dans la partie supérieure du thorax gauche. 3D Abdomen-pelvis R L Figure 3. Augmentation progressive du CA 125 chez une patiente ayant des antécédents de cancer de l’ovaire. La seule anomalie visualisée en TDM est un épanchement pelvien (flèche blanche). L’examen TEDC révèle plusieurs foyers de récidive métastatique (flèches rouges) confirmés histologiquement. La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001 Pour tout cancer, y compris, donc, pour celui de l’ovaire, l’examen au [18F]-FDG a potentiellement une place dans le dépistage systématique, le diagnostic de malignité devant une tumeur détectée par la clinique, l’imagerie et/ou l’endoscopie mais sans preuve histologique à la biopsie, dans le diagnostic de l’extension métastatique lorsque le cancer est démontré, dans celui de l’efficacité ou de l’inefficacité des mesures thérapeutiques, en particulier dès les premiers cycles d’une chimiothérapie, dans le diagnostic et l’extension de la récidive, soit en cas de récidive occulte (augmentation du CA 125 sans localisation par les examens conventionnels d’imagerie), soit en cas de récidive connue pouvant bénéficier d’une thérapeutique ciblée. Réalisation pratique de l’examen Selon nous, la décision d’indiquer l’examen (actuellement, donc, hors AMM) doit reposer sur le choix thérapeutique que son résultat permettra. Non seulement le clinicien doit se trouver 21 D O S S I E devant un problème ou un doute diagnostique, mais il doit avoir prévu son attitude thérapeutique selon que la TEP au FDG ne montre pas de foyer pathologique, ou bien qu’elle témoigne d’un seul foyer pathologique ou de foyers étendus et dispersés. Il convient donc que l’indication soit bien pesée, a fortiori en cas de diabète, qui rend l’examen moins sensible. La prise de rendez-vous est comparable à celle de toute scintigraphie. Il convient de s’assurer de l’absence de grossesse en cours. En cas d’allaitement, on conseille généralement de le suspendre pendant 12 heures au maximum, bien que des données récentes indiquent que la dose de rayonnement délivrée au nourrisson est si faible que l’allaitement pourrait être poursuivi sans modification (2). La patiente doit être à jeun depuis au moins 6 heures, tout en conservant un bon apport hydrique (pas de boissons sucrées) ; bien entendu, elle ne doit pas être perfusée avec une solution contenant du glucose, celui-ci entrant en compétition avec son analogue radioactif. Il ne faut pas qu’elle effectue d’effort musculaire intense (sport) dans la journée qui précède l’examen, car les muscles activés fixent le FDG. Lors de son arrivée dans le service, elle est allongée et mise au repos musculaire ; 15 à 20 minutes plus tard, on met en place une perfusion intraveineuse de 0,5 litre de sérum physiologique par laquelle on injecte du Spasfon ®, en l’absence de réaction secondaire connue de la patiente à ce produit, afin de diminuer le tonus de la fibre musculaire lisse intestinale. On injecte ensuite le [18F]-FDG. La patiente reste allongée sans lire ni parler, toujours afin d’éviter l’incorporation du FDG dans les muscles. Une heure après, la fixation du [18F]-FDG a atteint son plateau, et on réalise l’examen : la patiente est invitée à vider sa vessie et elle est positionnée pour son examen dans la machine TEP ou TEDC. Elle peut ensuite repartir par ses propres moyens, et même conduire : le [18F]-FDG ne donne ni malaise, nausée ou somnolence, ni aucun autre effet secondaire (3). Les images sont reconstruites grâce à une station de travail informatique, imprimées, interprétées par le médecin nucléaire, et l’examen est adressé au prescripteur. Les images issues de la caméra TEP dédiée sont reconstruites et analysées avec et sans la correction de l’atténuation, qui est inhomogène au sein des tissus traversés par les photons. PERFORMANCES CLINIQUES DE L’EXAMEN AU FDG Caractérisation d’une masse tumorale annexielle et bilan d’extension La caractérisation d’une masse tumorale annexielle comme étant maligne et son bilan d’extension sont possibles lors du même examen TEP au FDG, comme l’a montré Hubner (4) dès 1993. Son étude démontre également les meilleures sensibilité et spécificité de l’examen par rapport à la TDM et aussi sa capacité à déceler d’autres tumeurs malignes à localisation gynécologique : métastases d’un cancer de l’œsophage, cancer de la vulve, du vagin et, plus souvent, de l’utérus. Des études sont venues confirmer celle de Hubner (5-8). Parmi les causes de faux positifs, on retrouve la salpingite, comme toute 22 R infection aiguë, certains cystadénomes et kystes du corps jaune et certaines lésions d’endométriose ; parmi celles de faux négatifs, les cancers de faible malignité et l’adénocarcinome mucineux (6). La sensibilité de la TEP apparaît comme particulièrement faible dans l’étude de Grab (7/12 = 58 %) (7), ce qui s’explique par l’inclusion de carcinomes de stade I, dont deux sur trois ont été décelés, et surtout de tumeurs limites (borderline), que l’auteur considère comme malignes, et dont une sur cinq a été décelée. La modalité concurrente paraît être l’IRM, qui obtient une exactitude légèrement supérieure dans l’étude de Grab (77 % en TEP contre 84 % en TDM) (7) comme dans les résultats préliminaires de KubikHuch sur sept patientes (8). En regroupant les résultats de ces quatre études, on constate une intéressante valeur prédictive négative de 96 sur 106 (91 %), qui peut permettre, dans certains cas particuliers, une simple surveillance en cas d’examen négatif. Même si la valeur prédictive positive au niveau de la tumeur elle-même est moins bonne (42/70 = 60 %), il ressort de notre expérience qu’un examen positif, surtout s’il montre une dissémination des foyers de fixation du FDG, est un élément important pour le choix de la stratégie chirurgicale. Recherche et localisation des récidives, évaluation de leur traitement La TEP au FDG est utile dans le bilan tumoral résiduel postthérapeutique, étant donné la faible sensibilité de l’imagerie traditionnelle (TDM, IRM et échographie), du fait, en particulier, des remaniements postchirurgicaux au niveau du pelvis et de l’abdomen. L’examen clinique est souvent peu contributif et l’élévation de la concentration sanguine de CA 125 inconstante. La TEP au FDG, par sa valeur prédictive positive élevée, devrait s’avérer utile avant la laparotomie exploratrice post-thérapeutique, soit en évitant les gestes opératoires inutiles chez les patientes se présentant à un stade avancé (figure 3), soit en guidant le chirurgien dans les autres cas. La figure 4 illustre l’intérêt de l’examen pour contrôler de façon non invasive l’efficacité de la chimiothérapie d’une récidive multifocale. Elle est également utile dans le suivi, lors de toute suspicion de récidive. Le rôle favorable sur la survie de la chirurgie de cytoréduction est désormais mis en avant, ce qui implique une méthode sensible et fiable d’imagerie pour en diminuer les risques (9). La TEP au FDG permet de détecter une récidive alors que l’imagerie conventionnelle reste négative (maladie occulte [figures 1-4]) et même avant l’élévation de la concentration circulante des marqueurs tumoraux (15). Notre équipe et celle de Lieberman ont rapporté, chez 37 patientes au total, une sensibilité de 100 % pour la détection de la récidive pelvienne grâce à une caméra hybride TEDC (18, 19) (figure 2). La détection des récidives métastatiques à distance est également très efficace : 30 patientes sur les 57 de Smith (14) et, dans la courte série de 10 patientes en suspicion de récidive de Kubik-Huch (8), une métastase isolée du côlon transverse visible uniquement en TEP. Un cas similaire de détection d’une métastase thoracique est illustré par la figure 5. La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001 La maladie microscopique reste toutefois une source de faux négatifs (5 cas négatifs sur 6 examens au FDG dans l’étude de Karlan [11]), quelle que soit la modalité d’imagerie utilisée (TEP, IRM ou TDM). La carcinose péritonéale (figure 1), fréquemment constituée de granulations très infracentimétriques, n’est détectée par TEP au FDG que dans 7 cas sur 16 (sensibilité de 44 %) dans l’expérience de Turlakow (20) ; elle a donné lieu à 2 faux négatifs sur les 5 patientes en récidive de l’étude de Romer (5). Bohdiewicz, en 1995, constate que le seul avantage, par rapport à la TEP, de l’immunoscintigraphie à l’aide d’un anticorps anti-ACE marqué à l’indium-111, l’Oncoscint®, concerne la visualisation de la carcinose dans deux cas contre zéro (21). L’étude de Baum confirme cependant que les performances de la TEP au FDG sont globalement supérieures à celles de l’immunoscintigraphie (12) et surtout que, si la détection de la carcinose péritonéale est possible en immunoscintigraphie, elle donne lieu à de nombreux faux positifs responsables d’une mauvaise spécificité. De plus, cet examen n’est pas utilisable pour déceler les métastases hépatiques (21). Chez les 14 patientes en récidive étudiées par Baum, la TEP mettait en évidence 61 lésions contre 19 seulement pour l’immunoscintigraphie et 11 pour la TDM. En regroupant les résultats publiés par les équipes utilisant des machines TEP dédiées (10-17), on aboutit à une sensibilité de 100 sur 115 (87 %) et à une spécificité de 52 sur 57 (91 %). Notre expérience porte actuellement sur 49 examens TEDC évaluables, avec comme référence l’histologie ou un suivi de plus d’un an. La TEDC a une sensibilité de 36 sur 39 (92 %) et une spécificité de 10 sur 10 (100 %), contre respectivement 19 sur 39 (49 %) et 4 sur 10 (40 %) pour l’imagerie conventionnelle. Dans le cas particulier des récidives occultes, où la sensibilité de l’imagerie conventionnelle est de zéro par définition, la sensibilité de la TEDC a été de 17 sur 19 (89 %). Enfin, une étude américaine a montré que la TEP au FDG permettait, en évitant des laparotomies itératives, de réaliser une économie moyenne de 8 500 $ par patiente (14). Impact sur la prise en charge de la patiente L’impact de l’examen TEP au FDG sur la prise en charge des patientes suivies pour un cancer de l’ovaire n’avait à notre connaissance été rapporté que par Nakamoto et al. sous la forme d’un résumé (22). L’examen avait entraîné une modification de l’attitude thérapeutique chez 4 patientes sur 16 adressées pour suspicion de récidive et 1 patiente sur 14 chez qui l’examen était réalisé à titre systématique. Nous avons effectué l’étude de l’impact de l’examen en adressant un questionnaire au clinicien demandeur. L’étude a porté sur les examens effectués à l’hôpital Tenon durant l’année 2000, soit grâce à la machine TEP dédiée (dans le cadre d’un protocole loi Huriet sur le cancer de l’ovaire), soit grâce à la machine “hybride” TEDC. La fréquence de modification de l’attitude thérapeutique (tableau) est élevée dans le cancer de l’ovaire comme dans les autres cancers gynécologiques (sein et utérus), plus de 60 % contre environ 50 % en général, ce qui reflète un impact thérapeutique très fort pour un examen diagnostique unique. La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001 Tableau. Impact de l’examen au FDG sur l’attitude thérapeutique. Expérience de l’hôpital Tenon durant l’année 2000. Ovaire Total gynécologie Global TEP Non 9 23 (37 %) 123 (51 %) 84 (48 %) Chirurgie remplacée 4 8 (13 %) 45 (19 %) 23 (13 %) Chirurgie indiquée ou modifiée 5 8 (13 %) 29 (12 %) 26 (15 %) Radiothérapie indiquée ou modifiée ou arrêtée 1 4 (7 %) 9 (4 %) 10 (6 %) Arrêt chimiothérapie 1 3 (5 %) 7 (3 %) 6 (3 %) Chimiothérapie indiquée 3 7 (11 %) 17 (7 %) 10 (6 %) Chimiothérapie modifiée 2 10 (16 %) 13 (5 %) 16 (9 %) 25 63 243 175 Total Taux de modification 64 % 63 % 49 % Global TEDC 52 % CONCLUSION Les données de la littérature montrent que les performances diagnostiques de l’examen au FDG sont comparables dans le cancer de l’ovaire à celles observées dans les indications déjà reconnues : cancer du poumon, du côlon, ORL, mélanome et lymphome. Elles sont très supérieures à celles de l’imagerie conventionnelle pour le suivi de la maladie. L’exemple des “récidives occultes”, où l’imagerie conventionnelle est prise en défaut alors que la sensibilité de l’examen au FDG est de 89 % dans notre expérience, l’illustre. L’expérience de quelques équipes, la nôtre en particulier, précise que la détection TEDC conserve son utilité clinique à l’examen au FDG. L’impact de l’examen en termes de modification de l’attitude thérapeutique est considérable (plus de 60 % pour les trois cancers étudiés), parmi les plus élevés dans les indications cancérologiques de la TEP. Tout cela doit logiquement conduire à une extension de l’AMM du FDG qui englobe le cancer de l’ovaire. ■ Remerciements Nous remercions l’équipe des manipulateurs et manipulatrices du service de médecine nucléaire de l’hôpital Tenon, et tout particulièrement leurs surveillantes Mmes Marie-Louise et Machacek, pour leur aide quotidienne et leur intérêt pour la TEP au FDG. Nous remercions tous nos correspondants cliniciens qui nous ont adressé leurs patientes et ont participé à l’évaluation de l’impact thérapeutique de l’examen, en particulier les Prs S. Uzan, V. Izraël, E. Touboul et J.P. Lotz de l’hôpital Tenon, le Pr A. de Gramont de l’hôpital Saint-Antoine et le Pr F. Lécuru de l’hôpital Georges-Pompidou, ainsi que toutes leurs équipes médicales. 23 D R O É F É R E N C E S S S I E B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Kerrou K, Gausachs L, Montravers F et al. La gamma-caméra à détection de coïncidence. I Principe, compromis, utilisation pour la scintigraphie conventionnelle. RBM 1998 ; 20 : 123-31. 2. Hicks R, Binns D, Stabin M. Pattern of uptake and excretion of 18F-FDG in the lactating breast. J Nucl Med 2001 ; 42 (8) : 1238-42. 3. Silberstein EB. Prevalence of adverse reaction to positron emitting radiopharmaceuticals in nuclear medicine. J Nucl Med 1998 ; 39 : 2190-2. 4. Hubner KF, McDonald TW, Niethammer JG et al. 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La Lettre du Gynécologue a été nominée pour le prix du meilleur éditorial de réflexion pour Qualité, éthique, information, précaution, accréditation et moi et moi et moi, du Pr Yves Dumez (La Lettre du Gynécologue, 2001 ; 259 : 3-4). Un grand bravo à l’auteur pour cette distinction. 24 La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001