Anatomie pathologique des lésions colo-rectales précancéreuses et cancéreuses débutantes

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Points forts
Points forts
Le Courrier de colo-proctologie (II) - n° 3 - septembre 2001
● P. Validire*
Anatomie pathologique des lésions colo-rectales
précancéreuses et cancéreuses débutantes
e cancer colo-rectal constitue la
deuxième cause de mortalité par cancer
dans les pays industrialisés. Sa prévention,
compte tenu de la filiation bien établie entre
adénome et carcinome, repose sur la détection
et l’exérèse des lésions précancéreuses ou can-
céreuses débutantes avant leur stade d’inva-
sion. Le dépistage des polypes ne permet pas
de prévenir la totalité des cancers colo-rectaux,
certains d’entre eux survenant “de novo” sans
passer par le stade de polype. Mais les études
comparatives récentes entre les données mor-
phologiques et de biologie moléculaire et la
meilleure connaissance des prédispositions
héréditaires ont permis de cerner de nouvelles
entités, comme les adénomes plans, qui confir-
ment le bien-fondé du dépistage précoce de
toutes ces lésions – polypeuses ou planes – et
laissent espérer que beaucoup des cancers
colo-rectaux pourront bénéficier d’une telle
prévention (1).
Seules seront étudiées ici les lésions pré-
curseurs des tumeurs épithéliales, les
adénocarcinomes représentant la très
grande majorité de l’ensemble des
tumeurs malignes du côlon ; les tumeurs
sous-muqueuses conjonctives ou d’autre
nature pouvant se présenter comme des
polypes étant beaucoup plus rares et ne
posant pas les mêmes problèmes.
ÉLÉMENTS DE CARCINO-
GENÈSE COLO-RECTALE
La séquence adénome-carcinome est à présent
bien établie :
–la prévalence des adénomes et des carcinomes
colo-rectaux est élevée dans les mêmes popula-
tions ;
–la distribution des adénomes le long du côlon
et du rectum est comparable à celle des cancers ;
–le pic d’incidence des polypes adénomateux
précède de quelques années celui des cancers ;
– le risque de cancer est fonction du nombre des
adénomes, ce qui explique le caractère inéluc-
table de transformation des polyposes familiales ;
– on observe fréquemment sur les pièces de
colectomie des lésions adénomateuses au
contact du foyer carcinomateux infiltrant ;
–l’incidence du cancer colo-rectal est
diminuée chez les populations où le dépistage
et la résection des polypes adénomateux sont
entrepris.
L’étude des altérations génétiques dans les
cancers colo-rectaux a mis en évidence des
foyers cryptiques aberrants (ACF), sous
forme de glandes au calibre élargi et à l’épi-
thélium épaissi, à muco-sécrétion dimi-
nuée, subdivisés en deux types princi-
paux :
– les ACF, avec aspect de polypes hyperpla-
siques et haute fréquence de mutation du proto-
oncogène “ras” ;
–les ACF dysplasiques (micro-adénomes),
associés à une mutation du gène de la
polypose adénomateuse colique familiale
(APC) (2).
Ces lésions précurseurs résultent de l’inacti-
vation de la protéine synthétisée par le gène
APC par la ß-caténine lorsqu’elle n’est pas liée
à l’E-cadhérine, inactivation observée dans la
polypose adénomateuse colique familiale et le
syndrome de Gardner. Les mutations du gène
APC, que l’on peut rencontrer dans
85 % des cancers colo-rectaux, sont des évé-
nements précoces dans l’évolution des formes
sporadiques de cancer colique.
Dans les cancers coliques héréditaires sans
polypose (HNPCC) (3),on observe des muta-
tions de quatre gènes impliqués dans la répa-
ration des appariements défectueux de l’ADN
entraînant des taux de mutation supérieurs à
1000 fois la normale, avec instabilité des
micro-satellites.
Enfin, les anomalies interviennent au niveau
du gène K-ras, oncogène le plus souvent activé
dans l’adénome et le cancer coliques, dont la
mutation apparaît après les modifications de
la protéine APC. Les mutations additionnelles
interviennent au niveau du gène DCC
(deleted in colon cancer), situé sur le chro-
mosome 18, et inactivent le gène p53 sup-
presseur de tumeur (figure 1),situé sur le
chromosome 17.
Les anomalies cumulatives du génome abou-
tissent ainsi, à partir des mutations APC les
0*Département d’anatomie pathologique,
Institut mutualiste Montsouris, Paris.
Points forts
Points forts
Points forts
◆Les adénomes forment des lésions en
saillie, ou polypes, les plus fréquentes, ou
des lésions non saillantes, les adénomes
plans et les adénomes déprimés.
◆Sur le simple aspect macroscopique, il
n’est pas possible de préjuger du caractère
dysplasique ou carcinomateux d’un polype.
◆C’est le franchissement de la lame basale
qui définit le passage de la dysplasie
sévère au carcinome intramuqueux, et sur-
tout le franchissement de la musculaire
muqueuse qui définit les cancers invasifs.
◆Le compte rendu histologique fondé sur
une étude d’une pièce de résection, au
mieux unique, va colliger les principaux
critères guidant la stratégie ultérieure.
L
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Terme
✔
✔ADÉNOCARCINOME
IN SITU
✔
✔ADÉNOCARCINOME
INFILTRANT
✔
✔ADÉNOCARCINOME
INTRAMUQUEUX
✔
✔ADÉNOME
✔
✔CANCER PRÉCOCE
(early colorectal cancer)
✔
✔CARCINOME
MICRO-INVASIF
✔
✔DYSPLASIE
✔
✔DYSPLASIE
SÉVÈRE
✔
✔DYSPLASIE
DE HAUT GRADE
✔
✔LAMINA PROPRIA
✔
✔POLYPE
✔
✔T1
✔
✔Tis
Définition
Terme synonyme de dysplasie de haut grade, caractérisé par des
atypies cytonucléaires marquées et strictement cantonnées à la
lumière des glandes, sans envahissement du chorion adjacent.
Lésion envahissant au moins la sous-muqueuse à travers la mus-
culaire muqueuse.
Lésion associant à des aspects d’adénocarcinome in situ une
infiltration du chorion entourant les glandes, limitée à la
muqueuse colique.
Prolifération épithéliale glandulaire de nature dysplasique par
définition.
Cancer dont l’infiltration est limitée à la muqueuse ou à la sous-
muqueuse, indépendamment des stades N et M.
Adénocarcinome infiltrant, n’envahissant que la partie toute
superficielle de la sous-muqueuse et respectant un intervalle
libre dans la partie profonde avec la muscularis propria (muscu-
leuse), réalisant une destruction localisée de la musculaire
muqueuse.
De deux types distincts, selon le degré d’atypies cytonucléaires
et architecturales observé.
Voir adénocarcinome in situ.
Voir adénocarcinome in situ.
Chorion.
Terme macroscopique désignant toute masse sessile ou pédicu-
lée faisant protrusion dans la lumière colique, quelle qu’en soit
sa nature histologique.
Adénocarcinome envahissant la sous-muqueuse (classification
TNM) sans atteindre ou franchir la musculeuse.
Carcinome in situ dans la classification TNM.
Remarques
Terme équivalent de celui de carcinome intra-épithélial.
Dans les épithéliums glandulaires, il existe une réelle
difficulté à distinguer les adénocarcinomes in situ des
intra-muqueux ; la lame basale, dont le franchissement
détermine le passage à la forme intra-muqueuse, est
difficile à suivre, notamment après résection endos-
copique.
Ce terme regroupe donc les cancers intra-muqueux,
certains infiltrants, dont les micro-invasifs. Ce groupe est
assez hétérogène ; il est justifié par les découvertes his-
tologiques après résections endoscopiques. Mais il est
ambigu, pouvant laisser croire qu’il s’agit constamment
du premier stade évolutif de la maladie cancéreuse. Ce
qui est probablement faux.
Il autorise en théorie une résection endoscopique.
Les polypes malins sont donc au plus des T1.
Il regroupe, au niveau du côlon, les carcinomes in situ
(dysplasie de haut grade ou carcinome intra-épithélial)
et les carcinomes intra-muqueux (cf. commentaire
Adénocarcinome intra-muqueux )
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plus précoces, en passant par les pertes d’hé-
térozygotie sur les chromosomes 17 et 18, à
l’augmentation de la taille et du degré de dys-
plasie des adénomes coliques pour aboutir aux
lésions infiltrantes.
DÉFINITION
DES DIFFÉRENTES LÉSIONS
ADÉNOMATEUSES
Données macroscopiques
Les adénomes colorectaux peuvent être clas-
sés en deux groupes : polypoïdes et plans.
◆Le polype est une lésion macroscopique-
ment décelable, faisant saillie dans la lumière
colique. Les adénomes polypoïdes se présen-
tent, notamment au début, comme une lésion
sessile, directement implantée dans la
muqueuse colique, ou pédiculée, l’implanta-
tion, du fait de la traction, se faisant par
l’intermédiaire d’un pédicule de longueur
variable.
◆Les adénomes plans (4), ou non saillants,
se reconnaissent à l’aspect rougeâtre de leur
revêtement et à de discrètes modifications de
consistance parfois confirmées par des tech-
niques de coloration. On distingue les adé-
nomes non déprimés, dont la surface est au-
dessus en tout point de la muqueuse colique,
et les lésions déprimées, “en creux” ou
dépourvues de relief. Les adénomes déprimés
sont souvent sous-évalués et plus petits que
les autres. Les formes non déprimées ont une
hauteur ne dépassant pas deux fois celle de la
muqueuse normale et un diamètre propor-
tionnellement important. (Il peut être difficile
de distinguer, en cas de petites lésions, un adé-
nome sessile d’un adénome plan non
déprimé.)
Données histologiques
Les adénomes sont des lésions précancéreuses
(5),définies par l’existence d’une anomalie
histologique appelée “dysplasie”, ou “néo-
plasie intra-épithéliale”, dont seules des dif-
férences de degré et non de nature permettent
de séparer :
– la dysplasie de bas grade, où les cellules,
basophiles, ont un noyau hyperchromatique,
avec pseudo-stratification de l’épithélium,
diminution de la sécrétion muqueuse facile-
ment mise en évidence par les colorations des
mucines, sans anomalies architecturales mar-
quées ;
– la dysplasie de haut grade (ou carcinome in
situ), où les lésions sont les mêmes que dans
la dysplasie de bas grade mais plus accentuées
et plus étendues. Il existe alors une nette aug-
mentation du rapport nucléo-cytoplasmique,
de plus importantes atypies nucléaires avec de
plus nombreuses mitoses, une muco-sécrétion
souvent absente et surtout une désorganisation
architecturale marquée, avec désorganisation
des cryptes bourgeonnantes et ramifiées, mais
sans rupture de la membrane basale entourant
les glandes ni envahissement du chorion adja-
cent.
Ainsi définis, les adénomes, dont le précur-
seur morphologique le plus précoce est la for-
mation de foyers cryptiques aberrants (ACF),
peuvent être divisés en :
– adénomes tubuleux, dont les plus petits
sont sessiles, voire plans, et les plus volumi-
neux, pédiculés, dont la taille dépasse rare-
ment 2,5 cm de diamètre, et où les zones de
dysplasie sévère peuvent voisiner avec des
zones de carcinome intra-muqueux, quand
les cellules tumorales ont franchi la mem-
brane basale des glandes adénomateuses pour
infiltrer le chorion adjacent ;
– adénomes villeux, typiquement sessiles,
avec une surface chevelue constituée de
franges papillaires recouvertes d’un épithé-
lium dysplasique. L’axe des expansions papil-
laires est centré par des prolongements de la
musculaire muqueuse, l’absence de pédicule
intermédiaire expliquant que l’invasion de la
sous-muqueuse se fasse directement dans la
paroi colique ;
–adénomes tubulo-villeux, en raison de la dis-
tinction parfois difficile entre des structures
villeuses et des structures tubuleuses sous-
jacentes, l’architecture villeuse étant arbitrai-
rement définie par une longueur des glandes
excédant deux fois l’épaisseur de la muqueuse
colo-rectale normale. Les adénomes tubulo-
villeux sont un mélange des deux types de
structures avec un ratio de 20 à 80 % de cha-
cun d’eux.
Cas particuliers
Adénomes dentelés
Les adénomes dentelés (serrated adenomas)
ont été mis en évidence dans l’étude rétros-
pective de carcinomes survenus dans l’évolu-
tion de polypes considérés comme hyper-
plasiques, donc non adénomateux, sans
potentiel de malignité. Ils sont caractérisés par
une configuration en dents de scie de polype
hyperplasique, à faible grossissement, mais
l’épithélium bordant la partie supérieure des
cryptes est dysplasique. Les adénomes dente-
lés seraient plus fréquents au niveau du côlon
droit.
Polypes hyperplasiques
Les polypes hyperplasiques, définis
comme une surélévation de la muqueuse
colique sous forme de cryptes allongées et
dentelées, sont classiquement considérés
comme de nature non néoplasique, mais la
mutation “ras” est souvent présente à leur
niveau, et une clonalité a été mise en évi-
dence, associée à des anomalies biochi-
miques et à des caractères épidémiolo-
giques retrouvés dans la séquence
adénome-carcinome colo-rectal. Ces ano-
malies suggèrent que les polypes hyper-
plasiques puissent être de nature néopla-
sique, mais avec des particularités
moléculaires qui les distinguent de la
séquence adénome-adénocarcinome en rai-
son de l’absence d’inactivation de la voie
APC-ß-caténine.
Polypes juvéniles
Considérés habituellement comme hamar-
tomateux, les polypes juvéniles peuvent
également être le siège de lésions néopla-
siques intra-épithéliales.
Polypes de Peutz-Jeghers
Trois faits laissent supposer que les
polypes du syndrome de Peutz-Jeghers
puissent être d’authentiques lésions pré-
cancéreuses :
Figure 1. Immunoexpression de la protéine
du gène p53. Immunoperoxydase x 200.
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–on a observé de rares lésions dysplasiques
au sein de polypes de Peutz-Jeghers ;
–des carcinomes peuvent se développer à
proximité de tels polypes ;
–un gène situé sur le chromosome 19 a été
retrouvé dans la majorité des polypes de
Peutz-Jeghers et des cancers colo-rectaux
associés.
Polypes inflammatoires
Les polypes inflammatoires présentent des
analogies morphologiques avec les polypes
juvéniles et avec un certain nombre de
polypes rencontrés dans la maladie de
Crohn, la rectocolite hémorragique et les
diverticulites.
CRITÈRES D’ÉTUDE ANATOMO-
PATHOLOGIQUE
DES ADÉNOMES RÉSÉQUÉS
Les adénomes sont des précurseurs des adéno-
carcinomes colo-rectaux infiltrants. Le risque
d’infiltration carcinomateuse est d’autant plus
élevé que la lésion est volumineuse. En effet,
l’apparition d’un cancer infiltrant est rare dans
l’adénome tubuleux, dont la taille est infé-
rieure à 1 cm. Elle est en revanche de l’ordre
de 40 % dans les adénomes villeux de plus de
4 cm. Mais en pratique, il est impossible, sur
les seules données macroscopiques, de préju-
ger, dans les lésions débutantes, du degré d’in-
filtration d’un adénome, puisque, quel que soit
son type, on peut y observer des foyers de dys-
plasie sévère, voire une infiltration intramu-
queuse ou sous-muqueuse.
Étude anatomopathologique
standard
◆L’étude anatomopathologique d’un adé-
nome doit mesurer précisément la lésion et son
pédicule, puis l’inclure et l’étudier en totalité
selon des prélèvements répertoriés et correc-
tement orientés. On peut ainsi définir le type
de lésion observée, son degré d’infiltration,
l’existence ou non d’emboles vasculaires lym-
phatiques ou veineux, et la qualité de l’exé-
rèse latéralement et en profondeur.
◆Cas particulier de la mucosectomie
Son principe est de transformer une lésion
plane en une lésion surélevée pour en facili-
ter la résection, dans le cas de lésions de petite
taille sans extension en profondeur (7). La
pièce doit être précisément orientée par l’en-
doscopiste, repérée et fixée. Sa face muqueuse
est orientée vers le haut, sa face profonde pou-
vant être encrée pour faciliter le repérage de
la limite de résection profonde. Les berges
latérales sont prélevées et incluses séparé-
ment, puis on inclut en totalité sur la tranche,
selon des plans de coupe parallèles entre eux,
le reste de la pièce (8).
Résultats
Ils sont consignés dans la conclusion du
compte-rendu qui doit mentionner :
–la taille de l’adénome ;
–son caractère sessile ou pédiculé (avec la
taille du pédicule) ;
–le degré de la dysplasie, de bas ou de haut
grade ;
–l’existence d’un adénocarcinome intramu-
queux (figure 2) ;
–l’existence d’une infiltration de la sous-
muqueuse après franchissement de la muscu-
laire muqueuse, permettant de porter le dia-
gnostic d’adénocarcinome sous-muqueux ;
l’existence d’emboles endovasculaires lym-
phatiques (figure 3) ou veineux, éventuel-
lement à l’aide de méthodes immunohisto-
chimiques permettant la mise en évidence
des parois veineuses, et la multiplication des
plans de coupe qui permet de visualiser le
maximum de cavités lymphatiques ;
–le caractère sain ou non de la limite de
résection, en précisant sa distance par rapport
à l’infiltration tumorale maximale.
Pièges diagnostiques
Ils sont de plusieurs ordres, principalement
liés à une fixation trop tardive, à une absence
d’orientation de la pièce réséquée, à une étude
macroscopique imprécise conduisant à des
prélèvements mal orientés, enfin à une mécon-
naissance des images trompeuses :
–un envahissement par quelques cellules
tumorales d’un espace optiquement vide doit
faire éliminer un faux embole lié à un artéfact
de coupe ou à une fente de rétraction autour
d’amas néoplasiques ;
–les altérations liées à l’électrocoagulation
peuvent être gênantes pour apprécier la qua-
lité de l’exérèse ;
–les aspects de pseudo-invasion du pédicule
(figure 4) dus à des phénomènes de torsion
partielle pouvant entraîner une rupture de
Figure 2. Foyer carcinomateux intramuqueux développé sur
adénome tubulovilleux. HES x 40. Figure 3. Emboles néoplasiques endolymphatiques. HES x 400.
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glandes dysplasiques alors situées dans des
plages de mucus ne doivent pas être considé-
rés à tort comme un signe d’authentique infil-
tration. L’existence d’un pigment ferrique,
témoin de phénomènes hémorragiques secon-
daires à la torsion, peut être utile pour ne pas
se laisser abuser.
CONCLUSION
Une meilleure approche morphologique,
liée à la mise en commun des données endo-
scopiques et anatomopathologiques, et une
connaissance plus précise des mutations
géniques permettent actuellement une
détection et un traitement plus précoces de
l’ensemble des lésions colo-rectales pré-
cancéreuses, quel que soit leur mode de pré-
sentation macroscopique. ■
Mots clés. Anatomie pathologique – Polype –
Dysplasie sévère – Adénocarcinome – Côlon.
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Dossier thématique
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