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L’ézétimibe : un nouveau concept
dans le traitement de l’hypercholestérolémie
Ezetimibe: a new concept in the treatment of hypercholesterolemia
ès les années 1950, la publication des premiers résultats de la Framingham Heart Study a permis de montrer que l’hypercholestérolémie était un facteur de
risque cardiovasculaire majeur. Sa prise en charge s’est améliorée en plusieurs étapes qui ont été autant de révolutions conceptuelles, suivies d’effets thérapeutiques concrets.
Le premier progrès thérapeutique, dans les années 1960, correspond à l’introduction des fibrates et des résines, qui ont été longtemps les seuls hypolipémiants biologiquement efficaces.
Il faudra attendre cependant les années 1980 pour la révolution
suivante, qui correspond à l’apparition des statines. Ces médicaments puissants, utilisés dans le cadre de grands essais contrôlés,
ont vu leur intérêt clinique démontré : la baisse du cholestérol
permet bien de diminuer la morbidité et la mortalité en prévention primaire et secondaire.
Le besoin de nouveaux hypolipémiants se fait pourtant encore
sentir, en raison des limites des classes thérapeutiques actuelles,
et nous attendons aujourd’hui d’autres progrès, à la fois conceptuels et pratiques.
La découverte d’une nouvelle classe thérapeutique – les inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol, dont l’ézétimibe
est le chef de file – devrait rendre possibles ces progrès décisifs,
d’une part grâce à l’originalité du mécanisme d’action de cette
nouvelle molécule, d’autre part parce qu’elle rend enfin possible
en pratique une bithérapie puissante associant l’ézétimibe et les
statines (1).
D
LES OBJECTIFS ACTUELS DES HYPOLIPÉMIANTS
Les objectifs des hypolipémiants dans la prévention de l’athérosclérose font l’objet de recommandations officielles qui ont
été édictées en Europe en 1998 par trois sociétés savantes, respectivement celles de cardiologie, d’athérosclérose et d’hypertension. Elles doivent s’appliquer fermement, une fois qu’a
été réalisée l’évaluation du risque cardiovasculaire global à partir de variables prédictives simples telles que la pression artérielle systolique, le tabagisme, l’existence d’un diabète et les
taux plasmatiques de cholestérol. Un risque coronaire ou cardiovasculaire élevé doit conduire à la prescription de médicaments hypolipémiants qui, en Europe, doivent amener le cho36
lestérol total au-dessous de 5,0 mmol/l (1,90 g/l) et le LDLcholestérol (LDL-c) au-dessous de 3,0 mmol/l (1,15 g/l), tant
en prévention primaire que secondaire. Les dernières recommandations françaises, pour leur part, fixent comme objectif
au traitement un taux de LDL-c ≤ 1,30 g/l, alors que le National Cholesterol Education Program aux États-Unis le situe audessous de 1,0 g/l (2).
En Europe comme aux États-Unis, la prise en charge des hypercholestérolémies justiciables d’un traitement hypolipémiant
s’avère cependant globalement décevante (3).
D’une part, les hypolipémiants ne sont pas assez prescrits : dans
les suites immédiates d’un événement coronaire sérieux (pontage
aorto-coronaire, angioplastie transluminale percutanée, infarctus
du myocarde ou ischémie myocardique aiguë documentée), une
enquête réalisée dans quinze pays européens démontre que la proportion de malades coronariens traités par un hypocholestérolémiant n’excède pas 43 % (4).
D’autre part, quand des hypolipémiants sont prescrits, les objectifs ne sont pas souvent atteints : 18 % des patients dans une étude
américaine atteignent l’objectif (LDL-c < 97 mg/dl) (5) et 6,2 %
dans une étude allemande, le seuil d’efficacité étant fixé à
115 mg/dl (6).
Il y a donc un fossé entre le monde des essais contrôlés et celui
de la pratique médicale courante, et celui-ci risque encore de se
creuser à l’avenir avec l’évolution des recommandations officielles, notamment en Europe. Ainsi, dans les mois à venir, selon
les recommandations de la Société internationale d’athérosclérose et de la Société européenne de cardiologie, l’objectif en prévention secondaire serait d’atteindre un taux de LDL-c inférieur
à 1,0 g/l. On conçoit que ces nouveaux objectifs ambitieux soient
encore plus difficilement accessibles aux monothérapies, même
avec les statines de nouvelle génération.
Les causes de ce véritable échec de la prise en charge des hypercholestérolémies sont multiples :
1. sensibilisation insuffisante du grand public, des malades et des
médecins face aux dangers des hypercholestérolémies ;
2. efficacité limitée des statines, le plus souvent utilisées à des
doses non optimales, par crainte des effets indésirables qui sont,
de fait, dose-dépendants ;
3. manque de médicaments efficaces et bien tolérés ;
4. défaut d’observance (mais celui-ci n’est pas le propre des hypolipémiants, et concerne à un même degré la plupart des médicaLa Lettre du Cardiologue - n° 372 - février 2004
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ments prescrits au long cours en pathologie cardiovasculaire, comme
les antihypertenseurs, les bêtabloquants ou les diurétiques) ;
5. absence de prise en compte véritable de la complexité pathogénique des hypercholestérolémies.
C’est l’ensemble de ces facteurs d’échec, au demeurant intriqués,
qui doit être pris en compte pour mettre en œuvre de nouveaux
concepts dans la prise en charge des hypercholestérolémies.
LES CLASSES PHARMACOLOGIQUES À NOTRE
DISPOSITION AUJOURD’HUI
Les classes pharmacologiques actuellement utilisables pour traiter les dyslipidémies sont au nombre de trois en Europe et de
quatre aux États-Unis : les statines, les fibrates, les résines et la
niacine, dérivé de l’acide nicotinique, propre aux États-Unis (7).
En première intention, ce sont les statines qui sont en général
prescrites, car c’est parmi elles que l’on trouve les hypocholestérolémiants les plus puissants et les mieux tolérés (5). Leur
efficacité, constante, varie d’un agent à l’autre, la baisse du
LDL-c étant en moyenne de 20 à 25 % avec la fluvastatine et
de 39 à 60 % avec l’atorvastatine par exemple (5), ceci en fonction des posologies utilisées. La courbe dose-réponse est comparable d’une statine à l’autre : le fait de doubler la dose initiale n’amène qu’une réduction supplémentaire de 6 à 7 % du
LDL-c (8), selon la règle dite des 6. Quelle que soit la statine
considérée, la multiplication par 8 (par étapes) de la dose
initiale (10 à 80 mg), correspondant à trois doublements de dose,
ne permet d’abaisser le LDL-c que de 18 % de plus. Il est peu
probable que cette donnée soit modifiée par les statines de dernière génération.
Par ailleurs, toutes les statines exposent potentiellement à des
complications musculaires dose-dépendantes qui freinent le
recours à leur posologie optimale, celle qui est définie dans les
grands essais contrôlés.
Les limites actuelles de cette classe pharmacologique pourraient
être reculées par des bithérapies dans lesquelles les deux composants sont doués d’effets additifs et complémentaires (9), mais
leur choix est très limité, a fortiori en Europe. Les résines sont
potentiellement utilisables dans ce schéma, mais, aux doses efficaces, elles entraînent des effets gastro-intestinaux qui, dans près
de 30 % des cas, sont préoccupants, voire rédhibitoires (5). Les
fibrates majorent la toxicité musculaire des statines. Les stanols,
dérivés saturés des stérols des plantes, n’ont un intérêt que dans
les hypercholestérolémies très modérées.
DE LA NÉCESSITÉ D’UNE APPROCHE
CONCEPTUELLE NOUVELLE
La situation actuelle appelle donc une approche conceptuelle qui
repose sur la prise de conscience des carences de notre prise en
charge, à laquelle doivent répondre des concepts pharmacologiques et thérapeutiques nouveaux.
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Il y a, à l’évidence, une large place pour des médicaments nouveaux, à la fois innovants, puissants et bien tolérés. Il semble également logique d’associer des hypolipémiants qui agissent sur le
métabolisme du cholestérol selon des voies et des mécanismes
différents de ceux des statines (10), car, à l’instar de celle de
l’HTA, pour qui l’on s’oriente de plus en plus vers des multithérapies à faibles doses, la pathogénie des dyslipidémies n’est pas
univoque. Certes, de nouvelles statines plus puissantes sont sur
le point d’être mises à disposition. Il reste à savoir si cette puissance pharmacologique, qui va se traduire par un abaissement
plus marqué des taux de LDL-c, aura, à long terme, une traduction clinique sans conséquence en termes de tolérance, question
à laquelle répondront les essais de phase III actuellement en cours.
Quoi qu’il en soit, la courbe dose-réponse de ces statines reste
sensiblement plate, et il ne sera guère possible d’augmenter leur
posologie pour améliorer le bénéfice thérapeutique.
D’où la nécessité de nouveaux médicaments, dont trois classes
seront à notre disposition dans les mois ou les années à venir :
1. en premier lieu, les inhibiteurs du transport du cholestérol, tel
l’ézétimibe, qui vient d’obtenir son AMM européenne ;
2. les inhibiteurs du transport des acides biliaires, qui en sont
encore au stade préclinique ;
3. les inhibiteurs de l’ACAT (acyl coenzyme A : cholestérol acyltransférase) qui diminuent le stockage du cholestérol au sein des
macrophages (11).
L’ÉZÉTIMIBE EN TANT QUE CONCEPT
PHARMACOLOGIQUE NOUVEAU
Les taux de cholestérol plasmatique sont tributaires de sa biosynthèse hépatique et de son absorption intestinale, deux voies
métaboliques qui se complètent autant en physiologie qu’en
pathologie. Le cholestérol qui va être absorbé dans la lumière
intestinale provient essentiellement des apports alimentaires et
de la sécrétion biliaire. L’absorption intestinale du cholestérol est
en moyenne de l’ordre de 50 %, le cholestérol non absorbé subissant une élimination fécale. Il est donc logique de diminuer cette
composante du métabolisme du cholestérol pour mieux contrôler les hypercholestérolémies.
L’ézétimibe, inhibiteur sélectif de l’absorption intestinale du
cholestérol, est le premier représentant d’une nouvelle classe
pharmacologique qui s’avère prometteuse, en termes d’efficacité et de tolérance. Le passage du cholestérol alimentaire et
biliaire dans le plasma est inhibé de manière sélective par l’ézétimibe, du fait d’un mécanisme d’action qui porte sélectivement
sur son transport intestinal au niveau de la bordure en brosse
des entérocytes de l’intestin grêle (12). Déposé à la surface de
la cellule, il agit par inhibition d’une protéine entrant dans la
structure de la membrane, probablement un transporteur intestinal du cholestérol. Les études précliniques plaident en faveur
d’un mécanisme d’action original qui n’est pas celui des inhibiteurs précédemment évoqués (MTP, ACAT), pas plus que celui
des résines, des stérols naturels, des statines ou encore des
fibrates.
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L’ézétimibe et son dérivé glycuroconjugué subissent un cycle
entéro-hépatique qui favorise leur localisation intestinale et diminue l’exposition systémique. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 22 heures, ce qui autorise une prise unique
quotidienne en thérapeutique.
Contrairement à ce que l’on observe avec les résines, l’absorption des triglycérides, des acides gras ou encore des vitamines
liposolubles n’est pas modifiée par ce médicament. L’action de
l’ézétimibe est puissante, puisque, après deux semaines de monothérapie aux doses thérapeutiques, l’absorption du cholestérol
diminue en moyenne de 54 % chez des malades atteints d’une
hypercholestérolémie légère ou modérée (13).
L’ézétimibe est rapidement absorbé et subit une glycuroconjugaison intensive dans la paroi intestinale elle-même avant d’entrer dans un cycle entéro-hépatique.
À la fois efficace et bien toléré, il peut être en toute logique associé aux statines. Son mécanisme d’action complète en effet celui
de ces hypolipémiants qui inhibent la biosynthèse du cholestérol
endogène. L’association joue ainsi sur les deux voies métaboliques principales qui sont impliquées dans la modulation des
taux plasmatiques de cholestérol. Elle est d’autant plus logique
que l’ézétimibe augmente la synthèse hépatique de celui-ci (13)
selon des mécanismes compensateurs qui démontrent l’intrication des deux voies métaboliques.
Ce concept de la double inhibition pharmacologique rappelle, à
bien des égards, les stratégies thérapeutiques successives utilisées dans le traitement de l’hypertension artérielle. En l’espace
d’une trentaine d’années, s’est en effet opéré un glissement du
dogme de la monothérapie au concept des associations d’antihypertenseurs à doses modérées, celles-ci faisant intervenir des
médicaments différant par leurs mécanismes d’action. Le rapport
efficacité/tolérance du traitement antihypertenseur s’est nettement amélioré, mais il fallu pour cela une triple révolution :
conceptuelle, pharmacologique et thérapeutique.
L’ÉZÉTIMIBE EN TANT QUE CONCEPT
THÉRAPEUTIQUE NOUVEAU
Chez l’homme, l’efficacité et l’acceptabilité de l’ézétimibe en
monothérapie ont été évaluées dans quatre grandes études contrôlées, menées à double insu contre placebo. Les résultats de deux
études de phase II d’une durée de 12 semaines montrent que, chez
432 malades atteints d’une hypercholestérolémie essentielle,
l’ézétimibe, aux doses de 5 et 10 mg/j :
1. diminue les taux de LDL-c de respectivement 15,7 % et 18,5 %
(p < 0,01) ;
2. augmente les taux de HDL-c de 2,9 % et 3,5 % (p < 0,05).
Dans deux études de phase III regroupant 1 719 malades atteints de
la même pathologie, l’ézétimibe (10 mg/j) diminue les taux de LDL-c
de 17,4 % et ceux des triglycérides de 4,2 %, alors que ceux du
HDL-c augmentent de 4,2 % (versus placebo, p < 0,01) (14, 15).
Dans les études de phases I et II, aucune interaction pharmacologique ou pharmacocinétique n’a été mise en évidence entre
l’ézétimibe et les statines. L’association du médicament à ces dernières a, en outre, permis d’obtenir une baisse supplémentaire du
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LDL-c de l’ordre de -18 %, alors que, pour obtenir un tel effet
avec les statines, il faudrait tripler leur dose, au risque de favoriser certains effets indésirables.
Plusieurs études de phase III ont confirmé l’efficacité de l’association ézétimibe + statines : par rapport au placebo, la baisse
supplémentaire du LDL-c est en moyenne de l’ordre de 20 %,
l’élévation du HDL-c de 3 % et la baisse des triglycérides de 10 %
(1, 14). L’association de 10 mg d’ézétimibe permet d’obtenir un
effet comparable à celui qui serait obtenu en multipliant par trois
la dose des statines.
L’association aux fibrates serait également intéressante, notamment en cas de diabète de type 2 ou d’hyperlipidémie mixte. Des
études sont actuellement en cours afin de vérifier cette hypothèse.
Pour ce qui est de la tolérance, les événements indésirables sont
rares, bénins et d’une fréquence voisine dans les groupes traités
et les groupes placebo. La surveillance des enzymes hépatiques
est cependant nécessaire, notamment en cas d’association ézétimibe + statines.
CONCLUSION
Les statines sont indéniablement des hypocholestérolémiants
puissants, mais elles ont leurs limites, face à la complexité pathogénique et à la sévérité de certaines dyslipidémies. D’ailleurs, en
monothérapie, elles ne permettent pas toujours, loin s’en faut,
d’atteindre les objectifs thérapeutiques définis dans les recommandations officielles, et ceux-ci sont appelés à évoluer dans le
sens d’un durcissement, le LDL-c devant atteindre à moyen terme
le seuil de 1 g/l, en Europe.
Cette situation appelle une révision conceptuelle pharmacologique et pratique thérapeutique. C’est dans ce cadre qu’interviennent les hypolipémiants nouveaux, tels l’ézétimibe. En effet,
ce médicament a fait la preuve de son efficacité et de sa tolérance,
notamment en association avec les statines, au point qu’il dispose
d’un agrément par la FDA et d’une AMM européenne. Son mécanisme d’action original est complémentaire et additif de celui des
statines : celles-ci inhibent la biosynthèse hépatique du cholestérol, alors que l’ézétimibe inhibe sélectivement l’absorption
intestinale de ce dernier. À ce nouveau concept pharmacologique
répond un concept thérapeutique tout aussi nouveau : l’association. Celle-ci permet de diminuer les doses de statines et, ainsi,
de réduire la fréquence de leurs effets indésirables dose-dépendants ; la tolérance s’en trouve ainsi accrue, ce qui augmente
l’observance.
Cette troisième avancée thérapeutique est en cours, puisque ce
médicament, d’ores et déjà disponible aux États-Unis, en Allemagne, en Suisse et au Canada, sera mis à la disposition des praticiens français dans les mois à venir.
L’ézétimibe devrait avoir deux indications privilégiées dans le
traitement des hypercholestérolémies modérées ou sévères :
– en association avec les statines chez les patients qui ne sont pas
contrôlés d’une manière appropriée par une statine seule ;
– en monothérapie quand le traitement par statine est inapproprié
ou mal toléré.
Ph. Tellier, Arras
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