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arement un essai prospectif randomisé aura été
aussi commenté et critiqué que l’essai de chimio-
prévention du cancer du sein par le tamoxifène
NSABP-P1. Il est vrai que la présentation de ses résultats a été
inhabituelle : d’abord lors d’une conférence de presse com-
mune avec le National Cancer Institute en mars 1998, annon-
çant l’interruption précoce de l’étude, ensuite, oralement, lors
du congrès de l’ASCO en mai 1998 (1), avant sa publication
intégrale en septembre de la même année (2). Depuis cette
date, l’autorisation de mise sur le marché a été accordée au
tamoxifène aux États-Unis dans l’indication de chimiopréven-
tion ; cette autorisation n’a pas été demandée en Europe.
Le débat sur ces résultats se poursuit, dans la presse médicale
(3) mais également dans la presse grand public, rapportant par-
fois les propos d’un orateur lors d’un congrès, accompagnés de
commentaires plus ou moins exacts (4). Ainsi sont critiqués le
fond, c’est-à-dire les résultats de l’essai, et la forme de sa
publication. Il faut rappeler que cette procédure d’arrêt en
fonction des résultats de l’analyse intermédiaire et de divulga-
tion de ceux-ci était prévue par le protocole. Pourtant, la ques-
tion essentielle reste la suivante : quelles sont les implications
aujourd’hui pour la population féminine française ?
La critique de cette étude mêle plusieurs types d’arguments, cer-
tains facilement réfutables, d’autres plus complexes. Les résultats
de l’essai du NSABP sont pourtant difficilement contestables : il
s’agit d’ailleurs de l’essai le plus large, regroupant plus de 13 000
femmes indemnes mais présentant des facteurs de risque. La qua-
lité de cet essai est authentifiée par la participation du NCI. On
sait enfin que les autres travaux du NSABP ont été vérifiés à plu-
sieurs reprises et confirmés par les autorités américaines. De plus,
ces résultats étaient plus ou moins attendus et prévisibles, à partir
des données de la méta-analyse de l’EBCTCG [réduction de
l’incidence du cancer du sein controlatéral de 47 % chez les
femmes recevant du tamoxifène en traitement adjuvant après un
premier cancer du sein (5)]. L’étude NSABP-P1 fait apparaître
une réduction de l’incidence des cancers invasifs de 49 % (44 %
avant 50 ans, 53 % après cet âge) (2). Ces résultats peuvent
d’ailleurs être rapprochés de ceux d’autres études ayant utilisé le
tamoxifène en traitement adjuvant. Dans la même méta-analyse
(l’essai B 24), la réduction du risque relatif varie de 45 à 50 %,
évaluée sur plusieurs milliers de malades. Un bénéfice voisin est
retrouvé – et cela n’est pas une surprise – dans l’essai NSABP-
P01 et dans l’étude MORE (tableau I).
À ces résultats sont opposés ceux des essais anglais et italien,
plus petits. T. Powles, responsable du premier, a pourtant
reconnu la validité de l’étude du NSABP lors du 21esymposium
sur le cancer du sein, à San Antonio, en décembre 1998 (6) : dans
la population étudiée et sélectionnée selon le modèle de GAIL,
une réduction de l’incidence est obtenue. Il a également souligné
la différence d’avec son étude, où les patientes sont sélectionnées
selon des “critères génétiques” par opposition aux “critères endo-
criniens” du NSABP. D’autres différences peuvent expliquer les
discordances retrouvées, notamment l’utilisation possible d’un
traitement hormonal substitutif dans les essais anglais et italien.
Enfin, il n’est pas inutile de rappeler la faible compliance des
femmes incluses dans ce dernier essai : 26 % d’entre elles ont
reçu moins d’un an de traitement. Chez les femmes ayant reçu
plus d’un an de traitement, il existe une tendance au bénéfice
chez les femmes ayant reçu plus d’un an de traitement, avec
apparition de 19 cancers du sein dans le groupe placebo et de 11
seulement dans le groupe tamoxifène (7).
D’autres critiques ont été portées à l’essai du NSABP : tout
d’abord l’absence de bénéfice connu sur la survie a été repro-
Que penser de l’essai américain
de chimioprévention du cancer du sein par le tamoxifène ?
Haro sur l’étude P1 du groupe américain NSABP ?
● P. Kerbrat*
R
Population Réduction du risque relatif
Caractéristique Nombre Type Mesure
EBCTCG
Cancer du sein 29 441 récidive homolatérale 47 %
mortalité 26 %
EBCTCG
Cancer du sein 7 427 cancer controlatéral 47 %
NSABP-B24
Cancer canalaire in situ 1 804 récidive homolatérale 45 %
NSABP-P01
Femmes “à risque” 13 388 incidence cancer 49 %
MORE
Femmes ménopausées > 1 200 incidence cancer invasif 55 %
Tableau I. Bénéfice des traitements antiestrogéniques.
* Département d’oncologie médicale, centre Eugène-Marquis, Rennes.

chée par plusieurs auteurs (3). Lippman a cependant rappelé,
en octobre 1998, que le but initial des essais de chimiopréven-
tion est l’incidence et non la mortalité (8). Dans le même
article, il rappelle les critères stricts des études de chimiopré-
vention, critères qui s’appliquent tout à fait à l’étude du
NSABP : évaluation de l’incidence, comparaison de deux
populations, randomisation contre placebo, population supé-
rieure à 1 000 personnes.
La méconnaissance de l’action même du tamoxifène en chimio-
prévention peut également être relevée : on peut s’interroger sur
le fait que le tamoxifène traiterait des cancers de bon pronostic,
qu’il n’aurait qu’une action temporaire, et qu’il pourrait sélec-
tionner les formes de mauvais pronostic apparaissant secondai-
rement (3). Une réponse ne peut-elle être apportée par les mul-
tiples essais d’hormonothérapie adjuvante déjà réalisés et par la
méta-analyse montrant que le bénéfice obtenu à court terme est
confirmé à long terme avec un recul de 10 ans ? Aucune étude
n’a fait état d’une augmentation de l’incidence après l’arrêt du
traitement, limité actuellement à 5 ans en situation adjuvante,
comme dans l’essai de chimioprévention (5). Les résultats
récents de l’essai MORE ne retrouvent pas d’augmentation de
l’incidence des cancers du sein dépourvus de récepteurs
d’estrogènes (11). Supposons même que le bénéfice obtenu soit
temporaire et que les cancers du sein latents apparaissent plus
tard : n’y a-t-il pas un bénéfice pour les femmes exposées à ce
risque de voir cette tumeur retardée?
Le deuxième type d’arguments opposés à cet essai est repré-
senté évidemment par la survenue d’effets secondaires. La réa-
lité de ceux-ci avait d’ailleurs conduit les sociétés savantes à
déconseiller la participation française à l’essai anglais il y a
quelques années (13). Ces effets secondaires ne peuvent bien
sûr être niés ; ils ont été bien décrits, notamment dans les
essais d’hormonothérapie adjuvante, et concernent le risque
d’induction d’un adénocarcinome de l’endomètre, l’augmenta-
tion de l’incidence des accidents thromboemboliques et la sur-
venue d’une rétinopathie. D’autres risques ont été évoqués et
jamais observés, comme les hépatocarcinomes (14). De plus, il
serait peu honnête de passer sous silence les effets bénéfiques
potentiels, métaboliques et osseux, même si leur impact réel au
long cours est encore inconnu ; quant au bénéfice cardiovascu-
laire, il est encore plus incertain (2). Cependant, les bénéfices
semblent, en termes de survie, être supérieurs aux effets
néfastes, si l’on admet les résultats de Ragaz et Coldman (16),
avec une réduction de mortalité de 3 à 41 pour 1 000 femmes
traitées entre 50 et 80 ans.
Il est effectivement bon de s’interroger sur les risques poten-
tiels d’un traitement préventif dans une population a priori
saine. Cependant, comme l’a souligné Margolese, il ne s’agit
pas là d’un événement récent : les traitements hormonaux sont
déjà administrés soit à titre contraceptif, soit sous forme de
traitement hormonal substitutif à des populations saines ; ces
traitements sont susceptibles d’augmenter le risque d’accidents
thromboemboliques et sont pourtant largement utilisés (9).
Il me semble donc qu’une évidence doit être admise : la chi-
mioprévention du cancer du sein peut être obtenue par un trai-
tement antiestrogène dans certaines catégories de population.
Le problème ne semble plus être de savoir si cette réalité est
avérée : elle a encore été confirmée par l’étude utilisant le
raloxifène, annoncée à San Antonio en 1998 (10). Dans ce tra-
vail prospectif regroupant actuellement plus de 12 000 per-
sonnes, réalisé dans un but de prévention de l’ostéoporose
postménopausique, le raloxifène réduit l’incidence de cancer
du sein de 55 %. Les résultats de cette étude portant sur
7 705 femmes ménopausées de 80 ans ou moins ont été publiés
il y a quelques semaines (11). Ils montrent que le raloxifène
réduit le risque de cancer du sein contenant des récepteurs
d’estrogène de 90 %. Le raloxifène induit également une aug-
mentation du risque d’accident thromboembolique, mais pas
de cancer de l’endomètre.
Il n’est donc probablement plus temps de discuter ces résultats,
en utilisant parfois même des arguments politiques, concernant
la toute puissance de la FDA, ou des arguments financiers
attribuant des pouvoir excessifs aux laboratoires commerciali-
sant ces produits (4).
La chimioprévention du cancer du sein est possible, par
l’usage des antiestrogènes. Reste à savoir à qui et comment
la proposer. Pour l’instant à personne, puisque, en France,
comme dans toute l’Europe, ces médicaments ne possèdent pas
l’autorisation de mise sur le marché. L’attitude prudente des
sociétés savantes – d’une part, la Fédération Nationale des
Centres de Lutte Contre le Cancer, d’autre part, la Société
Française de Sénologie et Pathologie Mammaire – est donc
tout à fait justifiée (13) ; elle ne concerne, contrairement à ce
qui a été annoncé, que la prescription de ce produit hors essai
(4). Ces sociétés étaient favorables à la réalisation d’une étude
en France, incluant seulement les populations à risque (en par-
ticulier génétique). Plusieurs questions concernant le traite-
ment lui-même restent sans réponse : dose optimale et durée
du traitement, extrapolation aux femmes présentant d’autres
risques, mécanisme d’action du tamoxifène, prévention réelle
ou traitement précoce (8) ?
Bien que l’étude du NSABP soit peu discutable, dans sa
méthodologie et dans ses résultats, elle ne constitue pas un
aboutissement mais le point de départ d’autres travaux, comme
cela a été souligné par l’investigateur principal de cette étude,
Bernard Fisher, dans un excellent commentaire (12). Il
rappelle qu’il a fallu plus de 20 ans pour que l’efficacité de
la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du sein soit
reconnue : il serait regrettable que le même délai soit néces-
saire pour la chimioprévention. Cependant, le tamoxifène
ne constitue vraisemblablement pas la drogue idéale, du fait
de ses effets secondaires. Le raloxifène sera prochainement
commercialisé, mais utilisé surtout en traitement préventif de
l’ostéoporose postménopausique. L’espoir réside surtout dans
l’utilisation des nouveaux antiestrogènes, ou plus exactement
des modificateurs sélectifs des récepteurs d’estrogènes
(SERM) quand leurs effets secondaires seront très réduits,
notamment le risque d’induction d’un cancer de l’endomètre.
Conclusion
Il reste encore beaucoup à apprendre avant de diffuser hors
essai cette méthode préventive. Il sera également important
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d’essayer de mettre en évidence les facteurs prédictifs d’un
bénéfice, permettant de mieux définir la population concernée.
Les résultats de cette chimioprévention sont connus et ne peu-
vent être niés ; ils viennent d’être également analysés par
l’ASCO (14) et suivant les principes de l’evidence based medi-
cine, “la loi existe, il reste à l’interpréter et à l’appliquer” (17) :
les antiestrogènes peuvent prévenir dans certaines conditions le
cancer du sein. Il reste aux cliniciens à définir la population
cible et les modalités optimales. Il ne me paraîtrait pas justifié
que les équipes françaises restent à l’écart de cette recherche. ■
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