R é s u m é s d... R L’arrivée des biothérapies dans l’ostéoporose : un anticorps anti-RANKL (dénosumab)

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Résumés de la littérature
L’arrivée des biothérapies dans l’ostéoporose :
un anticorps anti-RANKL (dénosumab)
RANK (receptor activator of NFkB), RANKL (RANK
ligand) et ostéoprotégérine (OPG) sont des molécules clés
dans la résorption osseuse et dans la différenciation ostéoclastique. RANKL appartient à la famille des ligands du TNF. On le
trouve exprimé par les cellules du tissu osseux (ostéoblastes, cellules stromales) et par les lymphocytes T. C’est une protéine transmembranaire, bien qu’une forme soluble existe. RANKL interagit avec RANK qui est présent à la surface des précurseurs
ostéoclastiques et permet leur différenciation en ostéoclastes
matures ; RANK est également exprimé par les ostéoclastes
matures, l’interaction RANK/RANKL permet leur multiplication, augmente leur activité de résorption et leur survie. L’OPG
appartient à la famille des récepteurs solubles du TNF ; elle est
secrétée par les cellules mésenchymateuses, les cellules stromales de la moelle osseuse et les ostéoblastes. En se liant à
RANKL, elle empêche son interaction avec RANK et inhibe la
résorption osseuse. Nous avions déjà signalé des résultats biologiques préliminaires qui suggéraient une grande efficacité de
l’AMG 162, anticorps monoclonal anti-RANKL, pour freiner la
résorption osseuse chez des femmes ménopausées, avec une
action très rapide et un effet rémanent au moins comparable à
celui des agents antirésorbeurs connus sur les marqueurs de remodelage osseux (1).
Une nouvelle étude de la même équipe rapporte cette fois-ci des
résultats sur l’évolution de la densité minérale osseuse (DMO)
sous ce traitement maintenant dénommé “dénosumab”.
Quatre cent douze femmes ménopausées recrutées dans 29 centres
aux États-Unis ont été incluses sur les critères suivants : âge maximal 80 ans, DMO lombaire T-score entre – 1,8 et – 4 au rachis
lombaire ou entre –1,8 et –3,5 à la hanche totale ou au col fémoral, de manière à inclure à la fois des femmes ostéopéniques et
ostéoporotiques. Elles ont été randomisées pour recevoir une
injection sous-cutanée de dénosumab (tous les 3 mois à la dose
de 6 mg [n = 40], 14 mg [n = 43] ou 30 mg [n = 40] ou tous les 6 mois
à la dose de 14 mg [n = 53], 60 mg [n = 46], 100 mg [n = 41] ou
210 mg [n = 46]), de l’alendronate à la dose de 70 mg par semaine
(n = 46) (en ouvert) ou un placebo (n = 46). Toutes les femmes
recevaient 1 g de calcium et 400 UI de vitamine D quotidiennement. Le critère principal de jugement était la variation de DMO
lombaire à 12 mois. Les critères secondaires étaient la variation
de DMO aux autres sites (notamment à la hanche et au tiers distal du radius) et des marqueurs de remodelage osseux. L’essai
s’est déroulé de mai 2002 à avril 2004 et 369 femmes (90 %) l’ont
poursuivi jusqu’à son terme (12 mois). Les variations de la
DMO lombaire à 12 mois étaient de + 3 à 6,7 % sous dénosumab, – 0,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001) et + 4,6 % dans
le groupe alendronate. Les variations à 12 mois à la hanche totale
étaient de + 1,9 à 3,6 % sous dénosumab, – 0,6 % sous placebo
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(p < 0,001) et + 2,1 % sous alendronate. La différence était significative dès le premier mois dans les groupes dénosumab 14 et
30 mg tous les trois mois et 60 mg tous les 6 mois versus placebo
(p < 0,05). Au tiers distal du radius, il y avait une variation de
+ 0,4 à 1,3 % dans le groupe dénosumab, une perte de – 2 % dans
le groupe placebo (p < 0,001) et de – 0,5 % dans le groupe alendronate. L’effet du dénosumab était significativement supérieur à
l’alendronate pour les schémas 30 mg/3 mois et 60 mg/6 mois à la
hanche totale et pour tous les schémas sauf 14 mg/3 mois au tiers
distal du radius. Le traitement trimestriel à 30 mg paraissait être le
meilleur, celui à 60 mg semblait optimal parmi les traitements
semestriels. Le dénosumab diminuait significativement et rapidement les marqueurs de remodelage osseux : les CTX sériques pour
la résorption dès le troisième jour par rapport au placebo et maximale dès le premier mois (– 84,7 à – 87,8 % versus – 1,9 %), plus
lentement pour la formation avec un décalage d’un mois pour la
diminution de la phosphatase alcaline osseuse. La diminution était
prolongée jusqu’à la fin de la séquence thérapeutique. Pour les plus
faibles doses, l’effet était réversible en fin de séquence. Deux sujets
sous dénosumab à 100 mg/6 mois avaient des anticorps anti-dénosumab, l’un dès le premier mois et l’autre à 12 mois. Cela n’a pas
induit de réponse différente au traitement de ces patients. La tolérance était comparable entre les groupes, hormis les troubles
dyspeptiques un peu plus fréquents sous alendronate.
Conclusion. Ces résultats sont encourageants dans le sens où ils
montrent une action antirésorption puissante du dénosumab, très
rapide (dès le troisième jour), avec une efficacité comparable à
l’alendronate sur la DMO, voire meilleure au niveau des sites corticaux, notamment au tiers distal du radius. La fréquence d’administration, trimestrielle ou semestrielle, pourrait également être un
avantage en termes d’observance. Bien entendu, et comme toujours, il faut attendre les preuves d’un effet antifracturaire avant
de pouvoir juger de l’utilité de ce produit dans le traitement de
l’ostéoporose.
P. Guggenbuhl, Rennes
1. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162,
a fully human monoclonal antibody to RANKL, in
postmenopausal women.
Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS et al. • J Bone
Miner Res 2004;19:1059-66.
■ Denosumab in postmenopausal women with low bone
mineral density.
McClung MR, Michael Lewiecki E, Cohen SB et al. • N Engl
J Med 2006;354:821-31.
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Polyarthrite rhumatoïde ou autre polyarthrite ? Anti-CCP à l’aide !
Les cliniciens savent bien comme il peut être difficile
devant une polyarthrite récente de retenir le diagnostic de
polyarthrite rhumatoïde (PR) plutôt qu’un certain nombre de
diagnostics différentiels. Parmi ces derniers peuvent en particulier se présenter deux situations : celle du patient ayant une
sérologie hépatite C positive, alors fréquemment accompagnée
de la présence de facteurs rhumatoïdes, et celle du patient ayant
un psoriasis. Les implications thérapeutiques du choix d’un de
ces trois diagnostics sont pourtant conséquentes, en particulier
en ce qui concerne les polyarthralgies inflammatoires liées au
virus C. Nous sommes donc toujours avides dans cette situation
d’un outil biologique ou d’imagerie qui permet de clarifier le
diagnostic. Les travaux disponibles jusque-là montrent une
grande spécificité des anti-CCP vis-à-vis de la PR, plaçant ces
anticorps en excellente position vis-à-vis de cet objectif.
Deux équipes ont voulu vérifier, l’une dans l’infection à virus
C, l’autre dans le rhumatisme psoriasique (RP), la faible prévalence des anti-CCP dans ces pathologies et donc leur bonne
valeur discriminante en faveur de la PR. La première étude a
comparé 147 patients infectés par le virus C à 64 patients ayant
une PR (1). La prévalence d’anti-CCP chez les patients infectés par le virus C s’est avérée n’être que de 1,4 %, alors qu’elle
était de 78 % chez les patients contrôles PR. Cela conférait une
spécificité de 93,5 % et une valeur prédictive positive de 96 %
pour la PR des anti-CCP. Les facteurs rhumatoïdes, comme
attendu, sont de peu d’intérêt dans cette situation, puisque 54 %
des patients infectés par le virus C avec douleurs articulaires
avaient des facteurs rhumatoïdes (significativement moins que
dans la PR).
La deuxième étude a comparé 160 patients avec RP à
146 patients avec psoriasis sans manifestation articulaire, à
101 patients avec PR précoce et à 102 contrôles sains (2). La
durée de l’évolution des RP était en moyenne de 16 ans, celle
des PR précoces de moins d’un an. La prévalence des anti-CCP
s’est élevée à 74 % dans la PR précoce, n’étant qu’à 7 % chez les
patients avec RP, 2 % chez les contrôles sains, et 0,7 % chez les
patients avec psoriasis isolé. La prévalence des anti-CCP est donc
très augmentée dans la PR comparativement au RP, et également
significativement augmentée dans le RP comparativement au psoriasis seul. La différence entre le RP et les sujets sains n’était pas
significative ici. Notons que, parmi les 11 patients qui avaient un
RP avec anti-CCP, 8 d’entre eux, après un recul de 4 ans, vérifiaient les critères ACR de PR ; 9 de ces 11 patients avaient à la
fois des anti-CCP et des facteurs rhumatoïdes.
Au final, ces études viennent ajouter à la valeur diagnostique
des anticorps anti-CCP, en particulier dans les situations difficiles représentées par l’association de manifestations articulaires
inflammatoires et, par exemple, la présence du virus C ou d’un
psoriasis.
P. Claudepierre, Créteil
1. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in hepatitis
C virus associated rheumatological manifestations and
Sjögren’s syndrome.
Sène D, Ghillani-Dalbin P, Limal N et al. • Ann Rheum Dis
2006;65:394-7.
2. Antibodies against cyclic citrullinated peptide (CCP) in
psoriatic patients with or without joint inflammation.
Alenius GM, Berglin E, Rantapää Dahlqvist S • Ann
Rheum Dis 2006;65:398-400.
Calcium et vitamine D dans l’ostéoporose postménopausique :
des données surprenantes !
La supplémentation en calcium et en vitamine D est largement recommandée dans la prévention des fractures ostéoporotiques chez les sujets âgés quand leur apport nutritionnel calcique est inférieur à 1 200 mg/j. Chez la femme ménopausée,
l’intérêt d’une supplémentation systématique pour diminuer le
nombre de fractures de la hanche ou vertébrales n’est pas formellement démontré, car les études sont limitées et contradictoires.
À partir de la cohorte Women’s Health Initiative (WHI), conçue
initialement pour évaluer l’effet du traitement hormonal substitutif (THS) sur les maladies coronariennes, les auteurs ont évalué l’impact antifracturaire de la supplémentation vitamino-calcique en menant une étude multicentrique, randomisée, en double
insu, contre placebo chez 36 282 femmes ménopausées et hystérectomisées, âgées de 50 à 79 ans et réparties en deux bras (soit
1 g/j de carbonate de calcium associé à 400 UI/j de vitamine D3
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en deux prises [n = 18 176], soit le placebo [n = 18 106]). La
période de suivi était de 7 ans. Les apports personnels en calcium
et en vitamine D (au maximum 1 g/j et 600 UI/j, respectivement)
étaient autorisés ainsi que la prise de biphosphonate, de calcitonine et de THS.
À 3, 6 et 9 ans, la supplémentation vitamino-calcique augmentait
significativement la densité minérale osseuse (DMO) mesurée à
la hanche de 1 % (p < 0,01) par rapport au placebo (mais pas de
différence de la DMO du rachis ou du corps entier entre les deux
groupes). Cette supplémentation réduisait de façon non significative le risque de fracture de la hanche de 12 % (RR = 0,88) chez
l’ensemble des femmes (analyse en intention de traiter) et de 29 %
(RR = 0,71) si l’analyse était effectuée chez les femmes ayant une
compliance au traitement supérieure à 80 %. Une augmentation du
risque de lithiase rénale était aussi constatée dans le groupe traité
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(RR = 1,17). La supplémentaion vitamino-calcique ne semble donc
pas réduire dans cette étude le risque de fracture chez les femmes
ménopausées, mais l’interprétation de ces résultats doit être nuancée
par certains points :
– la population choisie initialement était non ostéoporotique ;
– la ration journalière en calcium était de 800 mg/j chez 64 % des
femmes incluses et l’apport en vitamine D était de 400 UI/j chez
42 % d’entre elles ;
– la dose de vitamine D était seulement de 400 UI/j (la dose minimale de vitamine D doit être de 700 UI/j pour avoir un effet antifracturaire) ;
– plus de la moitié des femmes avaient un traitement hormonal quel
que soit le bras de l’étude. Tous ces paramètres ne facilitaient pas les
chances de détecter un effet antifracturaire du calcium associé à la
vitamine D malgré des effectifs importants.
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La supplémentation vitamino-calcique augmente donc légèrement
la DMO au niveau de la hanche, mais ne réduit pas le risque fracturaire. Malgré ses limites, cette étude montre que la supplémentation
vitamino-calcique n’est pas en soi un traitement suffisant contre l’ostéoporose mais qu’elle doit être recommandée chez les femmes avec
une DMO basse, âgées de plus de 60 ans et chez toutes les patientes
ayant une ration calcique journalière inférieure à 1 200 mg/j.
T. Lequerré, Rouen
Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of
fractures.
Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M et al. • N Engl J Med
2006;354:669-83.
Un mauvais sommeil prédit une hospitalisation pour un problème rachidien
Des facteurs psychologiques prédisent la survenue des
lombalgies et le passage à la chronicité. Les troubles du
“sommeil” sont souvent considérés comme une manifestation
de perturbations psychologiques. Cependant, peu d’études ont analysé les relations entre troubles du sommeil et lombalgies. Dans la
littérature, quelques études ont mis en évidence l’association fréquente des deux. Les troubles du sommeil sont aussi reconnus pour
être associés aux affections douloureuses chroniques.
Pour affiner ces données, des auteurs finlandais ont évalué au cours
d’une étude épidémiologique la valeur prédictive des troubles du
sommeil sur la survenue de la première hospitalisation pour pathologie rachidienne sur une période de suivi de 28 ans.
La population étudiée a été sélectionnée parmi 4 570 employés de
quatre usines finlandaises. Seuls les patients travaillant depuis plus
de 15 mois dans l’entreprise ont été retenus (n = 2 653). L’échantillonnage a été établi en fonction de quatre tranches d’âge, du sexe
et du type de travail.
À l’inclusion, les caractéristiques démographiques ont été enregistrées. Un questionnaire en 18 points a évalué les symptômes
liés aux troubles psychologiques. Deux questions concernaient
l’évaluation des troubles du sommeil : d’une part, les difficultés à
s’endormir ou les réveils nocturnes et, d’autre part, la survenue de
cauchemars au cours des 12 derniers mois.
Les autres affections chroniques, les autres symptômes en rapport
avec des troubles musculo-squelettiques, le tabagisme, le poids,
la consommation d’alcool, le niveau d’activité, le caractère physique du travail, le temps de travail, le temps de loisirs, le caractère pénible du travail, les possibilités de contrôle du travail, le
soutien de la hiérarchie au travail et le soutien des collègues au
travail ont été enregistrés à l’inclusion.
Les données sur la première hospitalisation pour troubles du
rachis (de 1973 à 2000) ont été obtenues à partir du fichier national finlandais de suivi des patients.
Les données ont été analysées par un modèle de survie. Les données des patients décédés ont été censurées.
Durant le suivi, 75 patients (8 %) ont été hospitalisés pour un
problème rachidien.
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L’analyse multivariée prenant en compte l’ensemble des paramètres d’inclusion montre que les patients qui avaient un trouble
du sommeil (troubles d’endormissement et cauchemars) dans
les 12 mois précédant leur inclusion avaient 2,4 fois plus de
risques d’être hospitalisés pour des problèmes rachidiens que
ceux qui n’avaient pas de troubles du sommeil (IC95 : 1,2-4,6).
Ces résultats se confirment après ajustement sur l’existence de
troubles rachidiens présents à l’inclusion et/ou de troubles rachidiens récurrents.
Cette étude met en évidence que des perturbations du sommeil
sont prédictives d’une hospitalisation pour troubles rachidiens.
Cette étude, débutée en 1973 et avec une telle durée de suivi, ne
peut être exempte de biais. Au demeurant, les auteurs indiquent
que la qualité des données est considérée comme bonne.
Ces résultats vont dans le sens d’autres études qui indiquent
l’association importante et non fortuite entre troubles du sommeil et douleurs chroniques. Cette étude plaide en faveur d’un
rôle délétère des troubles du sommeil sur le rachis. Les auteurs
évoquent plusieurs hypothèses. Le sommeil perturbé n’aurait
plus son activité myorelaxante et pourrait générer un syndrome
douloureux. La privation de sommeil s’accompagne d’une augmentation des taux de cytokines et d’indicateur de l’inflammation (CRP). Le manque de sommeil pourrait agir aussi en diminuant les capacités mentales du patient à gérer sa douleur.
Cette étude confirme l’intérêt de réunir les conditions pour avoir
un bon sommeil qualitativement et quantitativement. Les vertus d’un bon sommeil commencent maintenant à être bien
connues.
M. Marty, Créteil
Sleep disturbances as predictors of hospitalization for back
disorders-A 28-year follow-up of industrial employees.
Kaïla-Kangas L, Kivimäki M, Härmä M et al. • Spine
2006;31:51-6.
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La marche vers des traitements
efficaces dans la gonarthrose recule…
De très nombreuses études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ont montré l’intérêt de la glucosamine
dans le traitement de la gonarthrose. Cependant, les études cliniques n’avaient pas réussi à mettre en évidence son efficacité
antalgique.
Sous l’égide de l’Institut américain de la santé (NIH), l’étude
GAIT avait pour objectif principal de tester l’efficacité et la tolérance de la glucosamine hypochloride à la posologie de 500 mg
x 3/j, seule ou en association avec la chondroïtine sulfate (400 x
3/j) dans la gonarthrose, comparativement à la chondroïtine sulfate seule (400 x 3/j), au célécoxib (200 mg/j) et à un placebo.
Les 1 583 patients ainsi randomisés dans les cinq groupes de traitement, stratifiés en fonction de la sévérité de la douleur, ont été
traités pendant 24 semaines (environ 320 patients par groupe).
Le critère principal de jugement était l’amélioration d’au moins
20 % du WOMAC-douleur à S24. Les critères secondaires étudiés étaient : l’amélioration d’au moins 50 % du WOMAC total,
d’au moins 50 % des trois échelles du WOMAC (douleur, raideur, fonction), le pourcentage de patients répondeurs selon les
critères de l’OMERACT-OARSI, l’amélioration selon le médecin et le malade, et enfin la tolérance générale de ces molécules,
seules ou en combinaison.
La majorité des patients était des femmes (64,1 %) avec un âge
moyen de 58,6 ans et un indice de masse corporelle de
31,7 kg/m2. Sur l’objectif principal, seul le célécoxib montre une
efficacité supérieure à celle du placebo (p = 0,008), avec 60,1 %,
64,0 %, 65,4 %, 66,6 % et 70,1 % des patients atteignant cet
objectif dans les groupes placebo, glucosamine, chondroïtine sulfate, glucosamine + chondroïtine sulfate et célécoxib respecti-
vement. L’analyse en sous-groupes montre que, dans les formes
avec douleur importante à l’inclusion, l’association glucosaminechondroïtine sulfate est supérieure au placebo sur l’objectif principal et certains objectifs secondaires, tout comme le coxib. Seul
le célécoxib montre une supériorité au placebo dans le groupe
des patients avec douleur modérée à l’inclusion. La fréquence
des effets indésirables était similaire dans les cinq groupes.
Cette étude, menée sur un grand nombre de patients avec une
méthodologie sérieuse, montre l'absence d'efficacité sur le critère principal de jugement (réduction de 20 % de la douleur) de
la glucosamine hypochloride en monothérapie, de la chondroïtine sulfate en monothérapie ou de la combinaison des deux dans
l'échantillon complet de patients souffrant de gonarthrose. Seules
les analyses en sous-groupes suggèrent que l’association glucosamine-chondroïtine pourrait être efficace chez les patients à douleur élevée. Ces résultats sont discordants avec ceux des études
européennes, menées par les laboratoires pharmaceutiques. Cela
pourrait s’expliquer par la différence galénique de la glucosamine (hypochloride versus sulfate), par le taux important de
réponse au placebo (60,1 %), ou encore par la différence de commanditaires des études...
T. Pham, Marseille
Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis.
Clegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. • N Engl J Med
2006;354:795-808.
aclasta
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