Création: 30.12.2010 Dernière révision: 07.04.2011 Prochaine révision: 07.04.2012 Thérapie Pharmacovigilance Importance: Niveau III Evaluation: M05B - MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET SUR LA MINERALISATION Dénosumab: anticorps monoclonaux contre l'ostéoporose Le dénosumab, administré par voie sous-cutanée deux fois par année, inhibe la formation et l'activation des ostéoclastes. [3,4,5] Il permet ainsi d'augmenter la densité minérale osseuse. [1,2] Un intérêt clinique de ce médicament par rapport à d'autres traitements de l'ostéoporose, comme les diphosphonates, n'est cependant pas démontré. [2] En outre, il expose à de nombreux effets indésirables. [5] Le dénosumab est enregistré pour le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées pour prévenir les fractures vertébrales et non vertébrales. De même, il est indiqué dans le traitement d’accompagnement, en cas d’augmentation du risque fracturaire, chez les femmes atteintes de cancer du sein sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l’aromatase [3] et chez les hommes atteints de cancer de la prostate sous traitement hormono-ablatif. [1-3] Propriétés Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre une cytokine dénommée RANK*-Ligand (RANKL). [1-5] Le RANKL se lie à son récepteur situé à la surface des ostéoclastes et stimule leur formation, leur activité et leur survie. [2,4,5] En agissant sur le RANKL, le dénosumab ralentit la résorption osseuse. [4] Il faut noter que le RANKL agit également sur le système immunitaire [2,5] en stimulant la différenciation et la maturation des lymphocytes B et T. [5] *RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Efficacité chez les femmes ostéoporotiques Un essai randomisé comparatif en double aveugle (FREEDOM**) a inclus 7'868 femmes âgées de 60 ans à 90 ans ayant une ostéoporose (densité minérale osseuse diminuée: T-score entre -2.5 et- 4.0). Un quart de ces femmes avaient des antécédents de fractures vertébrales. Bien que le traitement de référence des femmes souffrant d'ostéoporose soit un biphosphonate tel que l'acide alendronique, dans cette étude le groupe contrôle recevait "seulement" un placebo. [2,5] Les femmes ont reçu soit le dénosumab (60 mg tous les 6 mois) soit le placebo ainsi que du calcium (1g par jour) et de la vitamine D (400 UI par jour). [1,2] Le critère d'évaluation primaire était l'incidence de nouvelles fractures vertébrales après 3 ans de traitement. [2,6] Résultats: Le dénosumab a diminué de manière statistiquement significative l'incidence des nouvelles fractures vertébrales (2.3% vs 7.3%). L'incidence des nouvelles fractures vertébrales symptomatiques a été de 0.8% versus 2.6% sous placebo. Le dénosumab a, par ailleurs, réduit de manière minime mais significative les fractures non vertébrales (6.5% vs 8%) et les fractures du col du fémur (0.7 vs 1.2%). [1,2,5,6] Deux essais randomisés ont comparés le dénosumab (60mg tous les 6 mois) versus acide alendronique (70mg 1x par semaine) chez 1'189 resp. 504 femmes ménopausées ayant une densité osseuse diminuée. Après 12 mois, la densité osseuse et l'inhibition de la résorption osseuse ont été plus importants sous dénosumab. [1,2,5] Cependant l'incidence des fractures symptomatiques n'a pas été statistiquement différente. [1,2,5] **FREEDOM = Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Month Efficacité - hommes castrés pour cancer de la prostate Un essai versus placebo ne montre pas d'effet préventif du dénosumab vis-à-vis des fractures symptomatiques. [5] Effets indésirables: Le mode d'action du dénosumab fait craindre une immunodépression pouvant conduire à un risque accru d'infections et de cancers. [5] Infections graves: les essais versus placebo ont montré une incidence d'infections graves sous dénosumab de 4.3% vs 3.4% sous placebo. [5,7] En particulier, des infections Evidence for efficacy graves cutanées, auriculaires, urinaires [2,7] ainsi que des endocardites et des arthrites septiques ont été observées. [5,7] L'augmentation a été constatée dans les essais conduits chez les cancéreux mais pas dans les essais concernant l'ostéoporose post-ménopausique. [5,7] Cancers: dans les essais cliniques le dénosumab a augmenté le risque de nouveau cancer et d'aggravation de cancer préexistant. [5,7] Le peu de recul dans les essais (3 ans au maximum) ne permet pas d'évaluer pleinement le risque de cancer. [5] Autres: pancréatites sévères, ostéonécrose de la mâchoire, fractures atypiques, hypocalcémies, cataractes. [2,5,7] Commentaires des experts: Dénosumab: il faut traiter 100 femmes pendant 3 ans pour éviter 1,8 fracture vertébrale symptomatique et 0.5 fracture du col du fémur. [5] Acide alendronique: il faut traiter 100 femmes pendant 3 ans pour éviter 3 fractures vertébrales symptomatiques et 1 fracture du col du fémur [5] En l'absence d'un avantage thérapeutique et comptenu des effets indésirables potentiels et sévères, le dénosumab, un traitement coûteux, ne peut être recommandé. [2] Substances: Denosumab , Alendronic Acid Fiches apparentées: Ostéoporose: alendronate pendant 5 ans Documents apparentés: CQ Anticorps monoclonaux nomenclature.pdf Liens externes: Prolia EMA (European Medicines Agency) Home > Find medicine > Human medicines > European Public Assessment Reports Référence(s): [1] Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten 2010; 33 (10): 370-375 [2] arznei-telegramm 2010; 41 (6): 60-62 [3] Compendium Suisse / Kompendium Schweiz. 32. Auflage. : Documed AG; 2011 [4] pharma-kritik 2010; 32 (11): 41-42 [5] La revue Prescrire 2011; 31 (329): 168-172 [6] New England Journal of Medicine 2010; 36 (8): 756-765 [7] Denosumab safety - FDA analysis, 13.08.2009: FDA pharmaDigest® © pharmaSuisse