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La Lettre du Cardiologue - n° 370 - décembre 2003
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L
e métabolisme de certains médicaments peut varier
considérablement d’un patient à l’autre, avec pour consé-
quence des différences de concentration sanguine. La
plupart des médicaments sont oxydés par le cytochrome P450
dans le foie. Le réticulum endoplasmique hépatique contient un
groupe d’isoenzymes du cytochrome P450 spécifiques des dif-
férents substrats. Plusieurs médicaments sont oxydés par plu-
sieurs isoenzymes, et la concentration plasmatique de ces médi-
caments à l’état d’équilibre est la somme de l’activité des
différentes enzymes du métabolisme. Quand un médicament est
métabolisé par plusieurs voies, l’activité des enzymes catalytiques
est sous la dépendance de plusieurs gènes, et les concentrations
à l’état d’équilibre dans la population générale se font selon une
courbe de Gauss harmonieuse, de façon unimodale. Au contraire,
une répartition bimodale fait supposer un contrôle monogénique.
La diminution, ou même la suppression, due au polymorphisme
génétique, de l’activité métabolique des enzymes au niveau des
médicaments peut entraîner une toxicité médicamenteuse dose-
dépendante. Au contraire, si la toxicité du médicament est due à
son métabolite, les patients présentant une activité génétique
métabolique faible subiront un effet délétère faible, tandis que
ceux qui présentent une activité métabolique élevée seront plus
soumis à des effets secondaires délétères. Comme exemples
d’isoenzymes d’oxydation du cytochrome P450 présentant une
distribution polymorphique, citons le CYP2D6, le CYP2C9 et le
CYP2C19.
L’exemple de la S-warfarine illustre les conséquences possibles
d’un mauvais métabolisme sur la concentration médicamen-
teuse. Le métabolisme de la S-warfarine est assuré par le cyto-
chrome P450 se présentant sous une forme basique, qui est le
type CYP2C9*1, et deux variétés alléliques qui diffèrent par
une substitution d’acide aminé pour chacun des deux types
CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Ces deux variétés alléliques s’ac-
compagnent d’une diminution de l’hydroxylation de la S-war-
farine. L’effet du polymorphisme de cette isoenzyme du cyto-
chrome P450 a été étudié par Aithal et al. sur les doses
thérapeutiques nécessaires de warfarine et le risque hémorra-
gique (1). Trois groupes ont été étudiés : 36 patients nécessitant
une dose inférieure à 1,5 mg par jour (groupe 1), 52 patients
nécessitant une dose supérieure (groupe 2), et 100 sujets bien
portants non traités (groupe 3). La possibilité (odds-ratio) pour
le premier groupe d’avoir un génotype comportant un type 2 ou
3 ou les deux types ensemble était de 6,21 plus élevée par rap-
port au groupe de sujets sains, alors que la distribution géno-
mique des patients du groupe 2 était identique à celle des sujets
sains. Par rapport au groupe 2, les patients du groupe 1 présen-
taient de plus grandes difficultés pour l’obtention de l’effet thé-
rapeutique (odds-ratio 5,97) et un risque hémorragique plus
élevé (odds-ratio 3,68). Tous ces résultats étaient statistique-
ment significatifs.
L’administration de plusieurs médicaments peut retentir sur la
disponibilité de chacun d’entre eux. La pharmacocinétique peut
être modifiée du fait de changements de la biodisponibilité, des
liaisons protéiques, du métabolisme et du taux d’excrétion. La
pharmacodynamique peut être altérée par un autre médicament
qui entrerait en compétition pour un site commun de récepteurs,
empêchant l’autre médicament d’atteindre son site d’action et
réduisant ainsi son effet pharmacologique. Ce phénomène peut
en particulier survenir lorsque deux médicaments sont liés au
MISE AU POINT
Actualités cardiologiques du cytochrome P450
Cardiac metabolism by cytochrome P450
l G. Drobinski*
* Institut de cardiologie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris.
nLe cytochrome P450 joue un rôle important dans le
métabolisme médicamenteux.
nSelon sa présentation, basique ou allélique, il peut avoir
un effet sur l’efficacité de la warfarine.
nSon rôle apparaît important chez le greffé cardiaque du
fait de l’interaction avec le traitement par la ciclosporine.
n Son effet sur l’interaction statine-clopidogrel existe bio-
logiquement, mais n’est pas démontré en pratique clinique.
Mots-clés : Cytochrome P450 - Interactions médicamen-
teuses - Métabolisme médicamenteux - Warfarine - Sta-
tine - Clopidogrel - Ciclosporine.
Keywords: Cytochrome P450 - Drug interaction - Drug
metabolism - Warfarin - Statin - Clopidogrel - Cyclosporine.
Points forts
.../...

même cytochrome. Citons comme exemple la diminution du
métabolisme de la terfénadine, qui est un antihistaminique, par
l’inhibition du CYP32A due à des inhibiteurs tels que l’érythro-
mycine ou des antimycotiques systémiques. Une telle inhibition
a pu entraîner des torsades de pointes ou des arythmies fatales.
Ce type d’interaction médicamenteuse a récemment été l’objet
d’une grande attention du fait que les statines sont devenues un
médicament majeur du traitement des hypercholestérolémies.
Elles peuvent avoir une toxicité propre, au niveau du foie (élé-
vation des transaminases) ou au niveau des muscles (élévation
des CPK, puis myalgies pouvant évoluer vers une rhabdomyo-
lyse avec myoglobinurie et insuffisance rénale aiguë par nécrose
tubulaire). Cette toxicité rare peut être favorisée par une interac-
tion avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A4 hépa-
tique et intestinal et entrant en compétition avec le métabolisme
également lié au CYP3A4 de la majorité des statines. On peut
schématiquement classer les statines autorisées en trois groupes
face aux interactions médicamenteuses en fonction de leur méta-
bolisme hépatique et intestinal (2).
– Le premier groupe est constitué par la pravastatine, en raison
de l’absence de métabolisme hépatique et intestinal, et par la
fluvastatine, métabolisée par un autre cytochrome (CYP2C9)
dont les inhibiteurs sont rarement utilisés (phénylbutazone et sul-
phaphénazole). Pour ces deux statines, le risque d’interaction
CYP3A-dépendante est nul.
– Le second est constitué par la cérivastastine et par l’atorvasta-
tine, dont le métabolisme n’est pas uniquement assuré par le cyto-
chrome P4503A4, mais peut l’être également par d’autres voies
métaboliques lorsque le CYP3A4 est inhibé. Le métabolisme de
la statine est ralenti mais pas complètement aboli.
– Le troisième groupe est composé par la simvastatine et par la
lovastatine (non commercialisée en France), métabolisées de
façon presque exclusive par le cytochrome P4503A4, et dont l’éli-
mination est quasiment bloquée lorsque l’effet du cytochrome
P4503A4 est réduit à zéro par un de ses inhibiteurs.
Exemples de risque d’interaction
Ce risque d’interaction délétère a été tout particulièrement d’ac-
tualité pour le traitement de la maladie coronaire du greffé car-
diaque par la ciclosporine, mais aussi pour le traitement par le
clopidogrel des patients athéromateux, et notamment de ceux
ayant eu une dilatation coronaire avec mise en place d’une endo-
prothèse.
Statines et ciclosporine chez le greffé cardiaque
La maladie coronaire du greffé cardiaque résulte des interactions
de l’agression immunologique et de facteurs non immunolo-
giques, tels les troubles lipidiques favorisés par les corticoïdes,
le traitement par la ciclosporine, et l’immunodépression. Elle est
responsable du plus grand nombre des décès au-delà de la pre-
mière année après l’opération, et intéresserait 50 % des patients
cinq ans après la greffe. Les statines peuvent limiter le dévelop-
pement de cette maladie et diminuer la mortalité par dysfonction
du greffon, grâce à la conjonction d’effets hypolipémiants et
immunologiques. Les statines modifient peu ou pas les taux san-
guins de ciclosporine. En revanche, la ciclosporine augmente les
concentrations plasmatiques de pravastatine et de simvastatine.
Cette interaction est très importante dans la prise en charge de la
maladie coronaire du greffé cardiaque Chez le transplanté car-
diaque, la ciclosporine, connue pour être inhibiteur du cytochrome
P4503A4, a pu entraîner une augmentation des concentrations
plasmatiques d’une statine non utilisée en France, la lovastatine :
cette augmentation a été associée à des rhabdomyolyses aiguës
avec insuffisance rénale. La prudence est d’autant plus justifiée
que la conjonction d’un traitement par ciclosporine et statine peut
comporter un risque élevé de complications iatrogènes, en parti-
culier de rhabdomyolyse : dans l’expérience de Ballantyne, l’uti-
lisation de la lovastatine à la dose de 40 à 80 mg/j chez des patients
ayant un taux de cholestérol total de plus de 3 g/l s’était compli-
quée dans 4 cas sur 5 de rhabdomyolyse, dont 2 avec insuffisance
rénale (3). L’utilisation chez 15 autres malades d’une posologie
de 20 mg/j n’avait entraîné aucune complication. Dans une réca-
pitulation de 11 séries de transplantés également réalisée par Bal-
lantyne, la fréquence des rhabdomyolyses est de 1 %. Tous les
cas rapportés concernaient des patients qui avaient reçu des doses
élevées de statine, par exemple 80 mg par jour de lovastastine,
ou une autre statine favorisant la nécrose musculaire.
Deux essais thérapeutiques de prévention primaire de la maladie
coronaire du greffé cardiaque avec une statine ont été publiés et
ont montré des résultats très significatifs d’efficacité. Dans le tra-
vail de Kobashigawa, la pravastatine administrée au cours des
deux premières semaines post-transplantation (47 patients) a été
essayée versus un groupe contrôle non traité (50 patients) : à un
an, le groupe pravastatine avait une meilleure survie (94 versus
78 %), moins d’atteintes coronaires (3 versus 10 patients) et
moins d’épaississement intimal à l’échographie endocoronaire
(0,11 versus 0,23 mm) (4). Dans l’étude de Wenke, la simvasta-
tine administrée dès le 4ejour post-transplantation (36 patients)
a été essayée versus régime (37 patients). À quatre ans, les résul-
tats sont très significatifs en faveur de la simvastatine : le groupe
traité avait une meilleure survie (88,6 versus 70,3 %), moins d’at-
teintes coronaires (16,6 versus 42,3 %) et un épaississement inti-
mal moindre à l’échographie endocoronaire (0,17 versus
0,37 mm) (5). Dans les deux études, le taux des rejets modérés
n’était pas abaissé, mais dans l’étude de Wenke, la fréquence des
rejets sévères tendait à être plus faible dans le groupe simvasta-
tine (p = 0,1). Dans ces deux essais, les statines ont été prescrites
en post-opératoire précoce, avant toute démonstration de l’ins-
tallation d’une hypercholestérolémie ou tentative de traitement
diététique. Nous sommes donc loin des pratiques habituelles, en
particulier des prescriptions selon AMM. La dose de 40 mg de
pravastatine utilisée dans l’étude de Kobashigawa n’a pas entraîné
de complication significative hépatique ou musculaire. Dans
l’étude de Wenke, les patients recevaient la dose de simvastatine
qui permettait d’obtenir un taux de LDL-cholestérol de 1,10 à
1,20 g/l, sans dépasser 20 mg/j de simvastatine : là non plus il
n’y a pas eu de complication musculaire. L’atorvastatine a éga-
lement été utilisée sans complication (6). Il doit donc être pos-
sible de prescrire des statines avec un risque peu important d’ef-
fets indésirables, et non différent du risque dû aux autres agents
hypolipémiants (fibrates) ou antioxydants (probucol), qui inter-
agissent également avec la ciclosporine : ces interactions com-
plexes de la ciclosporine, en particulier avec les médicaments
inhibant le cytochrome P450 (diltiazem, kétoconazole), doivent
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MISE AU POINT
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être bien connues pour une mise en œuvre sans danger de ces trai-
tements, car elles nécessitent une surveillance attentive des
concentrations résiduelles de ciclosporine.
Statines et clopidogrel chez les coronariens
L’effet sur le cytochrome P4503A4 a également été étudié pour
l’interaction médicamenteuse potentielle entre statine et clopido-
grel, l’utilisation de statine pouvant diminuer l’effet antiplaquet-
taire du clopidogrel. Le clopidogrel est un antiagrégant plaquet-
taire qui inhibe de façon irréversible le récepteur plaquettaire à
l’ADP, empêchant l’activation du complexe GPIIb/IIIa. Le clopi-
dogrel agit par l’intermédiaire d’un métabolite actif qui ne repré-
sente que 15 % des métabolites de la molécule mère, et est obtenu
grâce au cytochrome P4503A4 dont l’effet sur le clopidogrel a été
identifié par Clarke et Waskell (7). L’atorvastatine, en inhibant de
façon significative le cytochrome P4503A4, inhiberait la synthèse
du métabolite actif de la molécule mère du clopidogrel. Cette don-
née a été confirmée chez un patient, puis sur une série de patients
recevant des endoprothèses coronaires, et chez lesquels l’effet
antiagrégant était mesuré ex vivo par le pourcentage de plaquettes
agrégées en présence d’ADP (8). Cet effet, dose-dépendant, était
total pour une posologie de l’atorvastatine de 40 mg/j et persistait
après une semaine de traitement. Un autre inhibiteur du cyto-
chrome P4503A4 tel l’érythromicine 250 mg quatre fois par jour
diminuait également l’efficacité du clopidogrel, alors qu’un induc-
teur de l’activité du cytochrome P4503A4 tel la rifampicine l’aug-
mentait. L’inhibition plaquettaire induite par le clopidogrel n’était
pas modifiée par la prise de pravastatine.
Ces résultats biologiques ne sont pas contestables, mais leur
signification clinique n’apparaît pas clairement dans les grandes
études, dans lesquelles il existe une importante diversité en ce
qui concerne les statines prescrites. Quoi qu’il en soit, ni dans
l’étude CURE, ni dans l’étude CREDO, la prescription conco-
mitante de clopidogrel et de statine n’a compromis l’effet béné-
fique clinique du clopidogrel. Dans l’étude PRONTO, l’effet
biologique était identique chez 25 patients recevant clopidogrel
et statine comparés à 75 patients traités par clopidogrel sans sta-
tine, mais, là encore, seuls 9 patients sur 25 recevaient de l’ator-
vastatine et 2 sur 25 de la lovastatine, les 14 autres recevant de
la pravastatine, de la fluvastatine, de la simvastatine ou de la
cérivastatine (9). La même réserve peut être faite pour l’analyse
de l’étude GRACE de quatre groupes traités par aspirine seule,
aspirine + clopidogrel, aspirine + statine et aspirine + statine +
clopidogrel pour syndrome coronaire aigu : l’effet bénéfique de
l’apport d’une statine est évident (mortalité à 6 mois aspirine
seule 7,2 %, aspirine + clopidogrel 4,8 %, aspirine + statine 4,2 %
et aspirine + statine + clopidogrel 3 %), mais les statines utili-
sées sont diverses, y compris la pravastatine et la prise d’aspi-
rine constante conservant un effet antiplaquettaire (10). Seule
l’étude INTERACTION de Serebruany va à l’encontre des tra-
vaux de Clarke et Waskell, en comparant les tests d’agrégation
plaquettaire, de fonction plaquettaire et de cytométrie de flux
chez des patients adressés pour angioplastie avec mise en place
d’une endoprothèse coronaire et recevant de l’aspirine, de l’hé-
parine ou de la bilavirudine et une dose de charge de 300 mg de
clopidogrel, pour 25 d’entre eux, de l’atorvastatine, pour 25 autres
une autre statine (dont malheureusement pour 5 d’entre eux de
la lovastatine) et pour 25 pas de statine (11). Aucune différence
n’a été observée entre les trois groupes, et il y avait même une
tendance à une meilleure inhibition de l’agrégation plaquettaire
dans les groupes traités par statine.
Conclusion
Le choix d’une statine doit tenir compte de l’objectif thérapeu-
tique, qui est essentiellement la réduction du LDL-cholestérol,
des fonctions rénales et des interactions médicamenteuses et ali-
mentaires (le jus de pamplemousse peut interagir avec certaines
statines en en augmentant le risque d’effet délétère). L’utilisation
de statines métabolisées par le cytochrome P4503A4 doit être
pondérée et probablement réservée aux cas où une statine très
puissante comme l’atorvastatine est nécessaire, en cas d’effet
insuffisant d’une statine non métabolisée par le cytochrome
P4503A4, comme la pravastatine, ou par la fluvastatine, dont le
métabolisme est assuré par un autre cytochrome (CYP2C9). Le
problème des interactions médicamenteuses, illustrées en car-
diologie par l’interaction des statines avec la ciclosporine chez
le greffé cardiaque et plus largement avec le clopidogrel, utilisé
de plus en plus chez les coronariens, reste d’actualité et justifie
la réalisation d’études cliniques spécifiques qui seront certaine-
ment difficiles à mettre en œuvre. n
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