É D I T O R I A L
La Lettre du Cardiologue - n° 312 - mai 1999
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ÉDITORIAL
LE CONTEXTE : L’INSUFFISANCE CARDIAQUE SÉVÈRE
Le vieillissement de la population explique que l’insuffisance car-
diaque soit devenue un problème de santé publique. Cette patho-
logie génère un nombre croissant d’hospitalisations. De ce fait,
il est important d’optimiser le traitement symptomatique et de
développer le traitement préventif des poussées congestives,
parallèlement au traitement étiologique. Jusqu’à présent, très peu
de travaux ont concerné le traitement de l’insuffisance cardiaque
sévère. L’étude CONSENSUS, en 1987, a montré pour la pre-
mière fois qu’un traitement
inhibiteur de l’enzyme de
conversion pouvait réduire la
mortalité dans l’insuffisance
cardiaque classe IV de la
NYHA. Il faut remarquer que,
dans cette étude randomisée
contre placebo, dans laquelle la
dose moyenne d’énalapril était
de 18 mg/j, plus de 40 % des
patients prenaient de la spiro-
nolactone à une dose moyenne
de 80 mg/j, en association à du
furosémide prescrit chez 80 %
d’entre eux, à une dose
moyenne de 200 mg/j. Néan-
moins, pendant des années, il a
été formellement déconseillé
de prescrire de la spironolac-
tone à un insuffisant cardiaque
traité par diurétiques de l’anse
et inhibiteurs de l’enzyme de
conversion. Cette association
entraînait en effet un risque
d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie, mais il faut noter que
seules des doses standard de spironolactone étaient jusque-là uti-
lisées.
L’objectif du programme RALES (Randomized ALdactone Eva-
luation Study) était d’évaluer le bénéfice et la sécurité d’emploi de
la spironolactone chez des patients ayant une insuffisance cardiaque
sévère avec dysfonction systolique traitée par diurétiques et inhi-
biteurs de l’enzyme de conversion. La première partie du pro-
gramme était conçue pour trouver la dose optimale de ce médica-
ment, c’est-à-dire une dose efficace mais n’entraînant pas de risque
important d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Ainsi, une dose
de 25 mg/j a été retenue pour l’étude de mortalité.
SCHÉMA DE L’ÉTUDE
Pour cette seconde étude, n’étaient inclus que des patients en classe
III ou IV de la NYHA, avec un antécédent de classe IV dans les
six mois précédents. Ils étaient donc dans un état moins grave que
ceux de l’étude CONSENSUS, mais plus grave que dans la plu-
part des autres essais concernant l’insuffisance cardiaque. Par
ailleurs, la fraction d’éjection ventriculaire gauche devait être infé-
rieure ou égale à 35 %. Enfin, les patients devaient recevoir un
traitement diurétique de l’anse et un inhibiteur de l’enzyme de
conversion, sauf en cas d’intolé-
rance démontrée. Ces patients
recevaient de façon randomisée
et en double aveugle soit 25 mg
de spironolactone par jour, soit
un placebo. Cette dose pouvait
être augmentée à 50 mg/j au
bout de huit semaines, ou réduite
à 25 mg/j tous les deux jours.
L’objectif primaire était la mor-
talité totale. Les objectifs secon-
daires étaient la mortalité car-
diaque, les hospitalisations pour
cause cardiaque, l’ensemble
mortalité et hospitalisations
pour cause cardiaque et enfin le
changement de classe NYHA.
Cette étude multicentrique a été
menée en Europe, aux États-
Unis et au Brésil entre 1995 et
1998. Plus de 1 600 patients ont
été inclus (dont 387 en France) :
822 dans le groupe spironolac-
tone, 841 dans le groupe placebo. L’étude a été interrompue plus
tôt que prévu, en août 1998, du fait d’une réduction de mortalité
totale de 27 % pour une durée moyenne de suivi de 24 mois (inter-
valle de confiance à 95 % : 14-37 %, p < 0,0001). Ces résultats
très favorables et quasiment inattendus ont été annoncés au cours
de l’AHA 1998 à Dallas, mais ne sont pas encore publiés.
La majorité des patients était en classe III à l’inclusion (72 %),
avec une origine ischémique dans environ la moitié des cas. La
population était majoritairement masculine (73 %), et l’âge
moyen de 65 ans. La fraction d’éjection ventriculaire gauche
moyenne était de 25 %. Presque tous les patients recevaient un
diurétique (96 %) et un inhibiteur de l’enzyme de conversion
(89 %). La dose moyenne était de 63 mg/j pour le captopril et de
15 mg/j pour l’énalapril ou le lisinopril. La dose moyenne de spi-
ronolactone était faible, comme prévu : 27 mg/j.
Les leçons de l’étude RALES
●Pr M.C. Aumont*
*Service cardiologie A, hôpital Bichat, Paris.
Œdème interstitiel sur cardiopathie ischémique.
.../...
La Lettre du Cardiologue - n° 312 - mai 1999
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RÉSULTATS
Il y a eu une diminution de la mortalité cardiaque et, à un moindre
degré, de la mortalité non cardiaque. La réduction de la morta-
lité portait de façon équivalente sur la défaillance de la pompe et
sur la mort subite. Il y a eu, parallèlement, une diminution du
nombre des hospitalisations, et notamment de celles pour aggra-
vation de l’insuffisance cardiaque (d’environ un tiers).
Il n’y a pas eu plus d’hypotensions ou d’insuffisances rénales
dans le groupe spironolactone. L’hyperkaliémie supérieure à
6mmol/l n’a pas été plus fréquente dans ce groupe, où elle a
concerné moins de 2 % des patients (il faut noter que ce para-
mètre était suivi très régulièrement). L’effet secondaire le plus
important a été la gynécomastie, qui a touché 8,5 % des patients
traités (versus 1,5 % de ceux recevant le placebo).
LES LEÇONS
Les leçons à tirer de cette étude sont les suivantes :
1. Il est possible de réaliser des études randomisées dans l’insuf-
fisance cardiaque sévère. À ce stade, une diminution du nombre
d’hospitalisations est un point très favorable, peut-être plus encore
que la réduction de mortalité.
2. Trouver la dose optimale d’un médicament peut prendre des
années. Plusieurs exemples existent dans le domaine cardiovas-
culaire, où un médicament donné à des doses plus faibles qu’ha-
bituellement permet d’obtenir une action favorable en évitant (ou
en diminuant) les effets secondaires indésirables. Cela a été mon-
tré notamment pour les thiazidiques dans l’hypertension arté-
rielle, pour les diurétiques de l’anse dans l’insuffisance cardiaque
et avec certains bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque
stable.
3. Le blocage d’un système neurohormonal en plusieurs points
peut se montrer bénéfique. De là découle l’idée d’associer un
inhibiteur de l’enzyme de conversion et la spironolactone, ou un
inhibiteur de l’enzyme de conversion et un antagoniste des récep-
teurs à l’angiotensine II.
CONCLUSION
Cette étude montre une fois de plus que la stratégie de la dose
maximale tolérée n’est pas toujours la plus efficace, et que l’as-
sociation de deux médicaments complémentaires peut se mon-
trer bénéfique. ■
ÉDITORIAL
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