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Les leçons de l’étude RALES
● Pr M.C. Aumont*
LE CONTEXTE : L’INSUFFISANCE CARDIAQUE SÉVÈRE
SCHÉMA DE L’ÉTUDE
Le vieillissement de la population explique que l’insuffisance carPour cette seconde étude, n’étaient inclus que des patients en classe
diaque soit devenue un problème de santé publique. Cette pathoIII ou IV de la NYHA, avec un antécédent de classe IV dans les
logie génère un nombre croissant d’hospitalisations. De ce fait,
six mois précédents. Ils étaient donc dans un état moins grave que
il est important d’optimiser le traitement symptomatique et de
ceux de l’étude CONSENSUS, mais plus grave que dans la pludévelopper le traitement préventif des poussées congestives,
part des autres essais concernant l’insuffisance cardiaque. Par
parallèlement au traitement étiologique. Jusqu’à présent, très peu
ailleurs, la fraction d’éjection ventriculaire gauche devait être inféde travaux ont concerné le traitement de l’insuffisance cardiaque
rieure ou égale à 35 %. Enfin, les patients devaient recevoir un
sévère. L’étude CONSENSUS, en 1987, a montré pour la pretraitement diurétique de l’anse et un inhibiteur de l’enzyme de
mière fois qu’un traitement
conversion, sauf en cas d’intoléinhibiteur de l’enzyme de
rance démontrée. Ces patients
conversion pouvait réduire la
recevaient de façon randomisée
mortalité dans l’insuffisance
et en double aveugle soit 25 mg
cardiaque classe IV de la
de spironolactone par jour, soit
NYHA. Il faut remarquer que,
un placebo. Cette dose pouvait
dans cette étude randomisée
être augmentée à 50 mg/j au
contre placebo, dans laquelle la
bout de huit semaines, ou réduite
dose moyenne d’énalapril était
à 25 mg/j tous les deux jours.
de 18 mg/j, plus de 40 % des
L’objectif primaire était la morpatients prenaient de la spirotalité totale. Les objectifs seconnolactone à une dose moyenne
daires étaient la mortalité carde 80 mg/j, en association à du
diaque, les hospitalisations pour
furosémide prescrit chez 80 %
cause cardiaque, l’ensemble
d’entre eux, à une dose
mortalité et hospitalisations
moyenne de 200 mg/j. Néanpour cause cardiaque et enfin le
moins, pendant des années, il a
changement de classe NYHA.
été formellement déconseillé
Cette étude multicentrique a été
de prescrire de la spironolacmenée en Europe, aux Étatstone à un insuffisant cardiaque
Unis et au Brésil entre 1995 et
traité par diurétiques de l’anse
1998. Plus de 1 600 patients ont
et inhibiteurs de l’enzyme de
été inclus (dont 387 en France) :
conversion. Cette association
Œdème interstitiel sur cardiopathie ischémique.
822 dans le groupe spironolacentraînait en effet un risque
tone, 841 dans le groupe placebo. L’étude a été interrompue plus
d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie, mais il faut noter que
tôt que prévu, en août 1998, du fait d’une réduction de mortalité
seules des doses standard de spironolactone étaient jusque-là utitotale de 27 % pour une durée moyenne de suivi de 24 mois (interlisées.
valle de confiance à 95 % : 14-37 %, p < 0,0001). Ces résultats
L’objectif du programme RALES (Randomized ALdactone Evatrès favorables et quasiment inattendus ont été annoncés au cours
luation Study) était d’évaluer le bénéfice et la sécurité d’emploi de
de l’AHA 1998 à Dallas, mais ne sont pas encore publiés.
la spironolactone chez des patients ayant une insuffisance cardiaque
La majorité des patients était en classe III à l’inclusion (72 %),
sévère avec dysfonction systolique traitée par diurétiques et inhiavec une origine ischémique dans environ la moitié des cas. La
biteurs de l’enzyme de conversion. La première partie du propopulation était majoritairement masculine (73 %), et l’âge
gramme était conçue pour trouver la dose optimale de ce médicamoyen de 65 ans. La fraction d’éjection ventriculaire gauche
ment, c’est-à-dire une dose efficace mais n’entraînant pas de risque
moyenne était de 25 %. Presque tous les patients recevaient un
important d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Ainsi, une dose
diurétique (96 %) et un inhibiteur de l’enzyme de conversion
de 25 mg/j a été retenue pour l’étude de mortalité.
(89 %). La dose moyenne était de 63 mg/j pour le captopril et de
15 mg/j pour l’énalapril ou le lisinopril. La dose moyenne de spi* Service cardiologie A, hôpital Bichat, Paris.
ronolactone était faible, comme prévu : 27 mg/j.
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La Lettre du Cardiologue - n° 312 - mai 1999
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RÉSULTATS
Il y a eu une diminution de la mortalité cardiaque et, à un moindre
degré, de la mortalité non cardiaque. La réduction de la mortalité portait de façon équivalente sur la défaillance de la pompe et
sur la mort subite. Il y a eu, parallèlement, une diminution du
nombre des hospitalisations, et notamment de celles pour aggravation de l’insuffisance cardiaque (d’environ un tiers).
Il n’y a pas eu plus d’hypotensions ou d’insuffisances rénales
dans le groupe spironolactone. L’hyperkaliémie supérieure à
6 mmol/l n’a pas été plus fréquente dans ce groupe, où elle a
concerné moins de 2 % des patients (il faut noter que ce paramètre était suivi très régulièrement). L’effet secondaire le plus
important a été la gynécomastie, qui a touché 8,5 % des patients
traités (versus 1,5 % de ceux recevant le placebo).
2. Trouver la dose optimale d’un médicament peut prendre des
années. Plusieurs exemples existent dans le domaine cardiovasculaire, où un médicament donné à des doses plus faibles qu’habituellement permet d’obtenir une action favorable en évitant (ou
en diminuant) les effets secondaires indésirables. Cela a été montré notamment pour les thiazidiques dans l’hypertension artérielle, pour les diurétiques de l’anse dans l’insuffisance cardiaque
et avec certains bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque
stable.
3. Le blocage d’un système neurohormonal en plusieurs points
peut se montrer bénéfique. De là découle l’idée d’associer un
inhibiteur de l’enzyme de conversion et la spironolactone, ou un
inhibiteur de l’enzyme de conversion et un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II.
LES LEÇONS
Les leçons à tirer de cette étude sont les suivantes :
1. Il est possible de réaliser des études randomisées dans l’insuffisance cardiaque sévère. À ce stade, une diminution du nombre
d’hospitalisations est un point très favorable, peut-être plus encore
que la réduction de mortalité.
A
B
O
N
N
E
CONCLUSION
Cette étude montre une fois de plus que la stratégie de la dose
maximale tolérée n’est pas toujours la plus efficace, et que l’association de deux médicaments complémentaires peut se montrer bénéfique.
■
Z
-
V
O
U
S
!
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