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N F O R M A T I O N S
Journées nationales
de la Société française
de cardiologie
● M.C. Aumont*, P. Henry**
L
es Journées nationales de la SFC ont eu lieu à Montpellier les 7 et 8 juin 2002, dans un cadre toujours
aussi convivial, grâce au travail de J.M. Davy,
F. Leclercq et P. Messner Pellenc. Cette réunion regroupait des
conférences, des sessions thématiques, des symposiums et des
ateliers pratiques.
Sessions thématiques
FIBRILLATION AURICULAIRE
La fibrillation auriculaire (FA) expose aux accidents thromboemboliques artériels, surtout si le sujet est âgé, hypertendu ou
diabétique. Le bénéfice du traitement anticoagulant, et à moindre
degré de l’aspirine, n’est plus à démontrer. Est-il possible de prévenir la FA par d’autres moyens que les médicaments, et notamment par la stimulation auriculaire ? C’est ce que F. Anselme
(Rouen) a analysé pour nous.
L’étude de la prévention de la FA pose des problèmes méthodologiques concernant :
– la sélection des patients (bradyarythmie ou tachyarythmie, FA
isolée ou non, FA symptomatique ou non) ;
– les caractéristiques des études (randomisée, en cross-over, traitement médical associé) ;
– les critères d’évaluation primaires :
● récidives de FA paroxystique : nombre d’épisodes, durée
totale en FA,
● évolution vers la FA permanente,
● les outils d’évaluation : symptômes (palpitations), ECG, holter ECG, transmission téléphonique de l’ECG, interrogation
des mémoires de stimulateur.
Si l’on sélectionne les études contrôlées, faut-il préférer une stimulation atriale ou une stimulation DDD conventionnelle ?
L’étude danoise (Andersen, Lancet 1997) a exploré la stimulation VVI versus la stimulation AAI. Dans cette population, il y
* Service de cardiologie, hôpital Bichat, 75018 Paris.
** Service de cardiologie, hôpital Lariboisière, 75010 Paris.
La Lettre du Cardiologue - n° 358 - octobre 2002
avait 42 % de maladies rythmiques auriculaires et, dans ce cas,
la stimulation auriculaire est préférable.
La stimulation auriculaire diminue l’incidence de FA avec des
courbes qui commencent à diverger à deux ans dans l’étude de
Connolly et al. (N Engl J Med 2000 ; 342 : 1385). L’effet est plus
marqué si la fréquence cardiaque est inférieure à 60 battements/mn. Au contraire, dans l’étude de Gillis et al. (Circulation
1999), il n’y a pas de bénéfice à stimuler l’oreillette (pas de différence significative).
Plusieurs travaux se sont intéressés aux algorithmes de prévention. L’étude ADOPT a évalué la charge en FA, ou plus exactement le pourcentage de jours où la FA était symptomatique. Les
patients soumis à un algorithme d’over driving sont significativement plus stimulés. La charge en FA diminue au fil du temps
et elle est moindre lorsque l’over driving est en route.
Dans l’étude AF THERAPY phase III, l’objectif primaire était le
nombre de jours en FA documentée obtenus par mémoire du stimulateur. Il y a eu une diminution significative de la charge en
FA et une augmentation de la durée moyenne en rythme sinusal.
Au contraire, l’étude PIPAF n’a pas trouvé d’effet significatif
(Mabo, 2002).
Différents sites de stimulation dans l’oreillette ont été étudiés,
notamment la stimulation du septum interauriculaire et celle de
sites multiples. Avec la stimulation du faisceau de Bachman, le
délai avant l’apparition de la FA est plus long, de même qu’avec
la stimulation interauriculaire. Avec la stimulation multisite
(Synbiapace), le délai sans arythmie est plus long lorsqu’on stimule les deux oreillettes. L’étude DAPPAF (Saksena, 2001)
montre également un bénéfice avec une diminution des épisodes
de FA symptomatique.
Conclusion
✔ S’il existe une dysfonction sinusale ou une maladie rythmique
auriculaire, il est conseillé de stimuler l’oreillette gauche (selon
l’étude danoise).
✔ Si la probabilité de stimuler est élevée, il faut préférer le mode
qui préserve la synchronie auriculo-ventriculaire (selon l’étude
CTOPP).
✔ S’il y a une indication de stimulation et des antécédents de FA,
il est préférable d’implanter une sonde atriale bipolaire au niveau
du septum. Faut-il envisager d’implanter une prothèse douée
d’algorithmes spécifiques de prévention (et éventuellement de
réduction) ? La question reste ouverte.
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STIMULATION MULTISITE DANS L’INSUFFISANCE CARDIAQUE
C. Leclercq (Rennes) a passé en revue les essais de stimulation
multisite dans l’insuffisance cardiaque sévère. Les indications
validées à l’heure actuelle sont l’insuffisance
cardiaque réfractaire en classe III ou IV de
la NYHA malgré un traitement médical optimal, avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 35 %, et une durée
de QRS supérieure à 130 ms, tout en sachant
que l’ECG de surface n’est pas le meilleur
outil pour apprécier la dysynchronie ventriculaire. Les critères obtenus avec l’IRM, les
isotopes et surtout l’échographie doppler
(DTI notamment) sont en cours de validation. Pour que cette technique apporte un
bénéfice, il faut qu’il y ait un réel asynchronisme ventriculaire gauche, que l’implantation soit faite au site optimal, que les délais
auriculo-ventriculaires et intraventriculaires
soient optimisés. Les patients insuffisants
cardiaques, notamment ischémiques, sont
exposés au risque de mort subite et, chez eux,
l’association resynchronisation et défibrillation se discute de plus en plus. Les perspectives sont d’arriver à une définition consensuelle des patients répondeurs à cette
thérapeutique.
CARDIOPATHIES ET GROSSESSE
Les groupes “échocardiographie” et “valvulopathies” de la SFC ont organisé une séance
très intéressante sur ce thème.
Cardiopathies valvulaires
B. Iung (Paris) a traité le problème des cardiopathies valvulaires. Il a rappelé les principales modifications physiologiques constatées au cours de la grossesse : le volume
sanguin augmente d’environ 50 %, les pressions artérielles systolique et diastolique
diminuent par abaissement des résistances
artérielles (rôle des hormones ovariennes et
de la circulation fœto-placentaire) et le débit
cardiaque augmente de 30 à 50 %. Il est au
maximum entre le 5e et le 8e mois. Durant le
travail, la consommation d’oxygène (VO2)
augmente, de même que le débit cardiaque de
base. Le débit cardiaque et la pression artérielle augmentent lors des contractions utérines. En post-partum, il y a augmentation du retour veineux, des
pressions de remplissage et du débit cardiaque.
Valvulopathies régurgitantes. Elles entraînent une surcharge
volumétrique, mais aussi une baisse des résistances vasculaires ;
en outre, la tachycardie diminue la régurgitation aortique. En cas
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d’insuffisance mitrale, il y a un risque de majoration des troubles
du rythme, s’il existe un prolapsus valvulaire mitral par exemple.
En cas d’insuffisance aortique, il faut analyser avec soin l’aorte,
à la recherche d’un syndrome de Marfan. Le traitement fait appel
aux diurétiques, éventuellement aux digitaliques. Quant aux vasodilatateurs, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine sont contre-indiqués.
De manière générale, il ne faut pas opérer ces valvulopathies
fuyantes pendant la grossesse.
Rétrécissement mitral. Il y a augmentation de la volémie, du
débit cardiaque et de la fréquence cardiaque, entraînant une mauvaise tolérance et un risque d’OAP mettant en jeu le pronostic
maternal et fœtal. Le risque est maximal lors du 3e trimestre et
durant le post-partum. Parfois, l’intervention devient nécessaire.
Le traitement médical fait appel aux bêtabloquants surtout, et aux
diurétiques. La chirurgie peut être une commissurotomie à cœur
fermé éventuellement (la létalité fœtale est de 2 à 10 %). En cas
de commissurotomie à cœur ouvert ou de remplacement valvulaire mitral, le risque fœtal est lié à la circulation extracorporelle
(la létalité est de 20 à 30 % et il y a une souffrance aiguë du fœtus).
La commissurotomie mitrale percutanée est la dernière éventualité et pose le problème de la tolérance maternelle et fœtale. Grâce
à des mesures particulières, notamment diminution de la durée
de la procédure (intérêt du ballon d’Inoue), suppression de la graphie, du cathétérisme droit et de l’injection iodée, utilisation d’un
tablier de plomb abdominal, irradiation la plus faible possible, ce
geste peut être proposé en cours de grossesse. Sur un groupe d’une
trentaine de patientes, l’irradiation a été inférieure à 0,2 millisivert alors que la dose maximale tolérée chez la femme enceinte
est de 5 millisiverts aux États-Unis. Cette valvuloplastie comporte toutefois un risque d’accident ischémique transitoire ou
d’accident vasculaire cérébral. Si elle entraîne une fuite mitrale,
celle-ci est mal tolérée et nécessite un remplacement valvulaire
mitral avec ses risques. Cela justifie de réserver les indications
de valvuloplastie percutanée aux femmes qui demeurent symptomatiques sous traitement médical durant la grossesse.
Rétrécissement aortique. La cause est en général une bicuspidie ou un RA congénital. La grossesse est bien tolérée si la surface est supérieure à 1 cm2. Une surface inférieure à 1 cm2 ou un
gradient moyen supérieur à 50 mmHg font courir un risque surtout à l’accouchement, la décompensation en fin de grossesse
étant rare. Certains discutent une dilatation percutanée. Mais le
traitement est avant tout préventif.
Les recommandations en cas de maladie de Marfan sont d’évaluer le diamètre aortique avant la grossesse. S’il est inférieur à
40 mm au niveau du sinus de Valsalva et qu’il n’y a pas d’insuffisance aortique, le risque est faible. S’il est supérieur à 40 mm
ou s’il existe une insuffisance aortique, la grossesse est déconseillée. Il faut répéter les échocardiogrammes à 3, 6, 7, 8 et 9 mois
et un mois après l’accouchement. Les bêtabloquants sont systématiques. L’accouchement se fera par voie basse, seulement si le
diamètre est inférieur à 40 mm. Dans les autres cas, la césarienne
se fera à 38 semaines.
Cardiopathies opérées. Elles ont un bon pronostic hémodynamique. Le principal problème est la prothèse mécanique sous antiLa Lettre du Cardiologue - n° 358 - octobre 2002
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vitamines K car il y a un risque d’embryopathie (d’environ 5 %)
et d’avortement au premier trimestre (surtout de 6 à 12 semaines).
L’héparine augmente le risque thromboembolique par rapport aux
antivitamines K. Actuellement, il n’y a pas de consensus pour le
traitement anticoagulant du premier trimestre, car il n’y a pas de
solution idéale. Chez la femme jeune, les meilleurs substituts sont
donc la bioprothèse et l’homogreffe.
Dans tous les cas, il faut programmer l’accouchement, si possible
par voie basse, en limitant la durée du travail et en faisant une
antibioprophylaxie en cas de prothèse.
En conclusion, il faut évaluer toute valvulopathie chez la femme
jeune, discuter un traitement préventif s’il existe un rétrécissement mitral inférieur à 1,5 cm2, un rétrécissement aortique inférieur à 1 cm2, et éviter une prothèse mécanique. Lorsque la valvulopathie n’a pas été corrigée, il faut surveiller avec soin à partir
du 2e trimestre une valvulopathie sténosante et rester conservateur sur les valvulopathies fuyantes. Enfin, une collaboration multidisciplinaire s’impose à tous les stades.
Cardiopathies congénitales
Y. Bernard (Besançon) a évoqué le problème des cardiopathies
congénitales opérées et non opérées. Il est des situations faciles
où la grossesse est autorisée. Ce sont les cardiopathies bénignes
ou opérées sans séquelle, telles que communication interventriculaire, communication interauriculaire opérée ou non. Pour le
canal atrio-ventriculaire complet ou partiel, il faut exclure une
hypertension artérielle pulmonaire et d’éventuelles malformations associées. En cas de sténose pulmonaire serrée, une dilatation percutanée ou une chirurgie infundibulaire peuvent s’envisager. En cas de tétralogie de Fallot opérée, il y a un risque de
troubles du rythme tardifs. Après chirurgie “moderne” des cardiopathies complexes, telle que la correction anatomique de la
transposition des gros vaisseaux (switch) ou l’intervention de
Ross, la grossesse est autorisée. Il y a d’autres situations faciles
où elle ne l’est pas. Ce sont le syndrome d’Eisenmenger avec
hypertension artérielle pulmonaire fixée sur shunt non opéré, ou
l’hypertension artérielle pulmonaire primitive ou secondaire. Le
risque est maximal dans le mois suivant l’accouchement.
Il est des situations plus difficiles, comme le syndrome de
Marfan, où le risque de dissection aortique existe surtout dans le
post-partum. Dans les autres cardiopathies, complexes ou non,
on manque d’expérience.
En conclusion, la décision doit être personnalisée et fondée sur
l’état fonctionnel, la fonction du ventricule systémique, l’existence de fuite et/ou d’obstacle valvulaire, de troubles du rythme,
des traitements indispensables, de la patiente et du contexte.
Myocardiopathies hypertrophiques et dilatées
P. Messner Pellenc (Montpellier) a abordé la question des myocardiopathies hypertrophiques et dilatées.
En cas de cardiomyopathie hypertrophique, les facteurs prédictifs échographiques de complications cardiaques sont un gradient
intraventriculaire gauche supérieur à 30 mmHg et un aspect restrictif du flux mitral. Pour les cardiomyopathies dilatées, les facteurs prédictifs échographiques sont une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 %. Un score a été proposé (Siu,
La Lettre du Cardiologue - n° 358 - octobre 2002
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Circulation 1997) : s’il y a 0 point, le risque de complication
maternel est de 5 % ; s’il y a 2 points, il passe à 75 %.
Les cardiomyopathies du péri-partum surviennent durant le dernier mois de la grossesse ou les cinq premiers mois après l’accouchement et se définissent par une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 %. Le pronostic est grave, et il
s’agit d’une forme sévère si le diamètre télédiastolique ventriculaire gauche est supérieur ou égal à 60 mm et la fraction de raccourcissement inférieure à 21 %. Mais il peut y avoir une amélioration échographique dans les six mois, et 10 à 20 % des
patientes récupèrent complètement. Il est difficile de prédire si
une nouvelle grossesse entraînera les mêmes troubles. Peut-être
est-ce là l’indication d’une échographie de stress.
Pour terminer, nous mentionnerons que C. Almange (Rennes) a
fait une conférence tout à fait intéressante sur le thème de “La
découverte fœtale des malformations cardiaques. Incidences
éthiques et pratiques”.
M.C. Aumont
Symposiums
SYMPOSIUM SANOFI-SYNTHELABO
Nouveautés dans la prise en charge de la maladie
thromboembolique veineuse (MTEV)
J.F. Schved (Montpellier) a insisté sur les nouveaux facteurs de
risque et sur leur prévalence respective (tableau I). La thrombophilie est un état prédisposant aux thromboses. Les causes peuvent être congénitales (déficits ou anomalies des systèmes inhibiteurs de la coagulation) ou acquises (anticorps antiphospholipides
ou anticardiolipides). Le dosage de l’homocystéine est encore
assez délicat. L’augmentation d’homocystéine peut être liée à une
carence en acide folique ou en vitamine B6, et plus rarement,
à une mutation sur le gène de l’homocystéine (MTH FR).
Il faut s’interroger sur le coût/bénéfice du bilan étiologique en cas
de thrombose veineuse. Bien qu’il n’y ait pas de consensus, on peut
proposer un bilan plus ou moins approfondi (tableau II) et une
exploration plus systématique de certains patients (tableau III),
tout en ne perdant pas de vue l’exploitation du résultat.
Tableau I. Prévalence de la thrombose veineuse profonde (TVP) et des
nouveaux facteurs de risque (déficits en facteurs de coagulation, mutation sur un gène).
RR
Prévalence (%)
TVP (%)
PC, PS, AT
6-10
<1
5
R 506 Q
3-8
5
20
G 20210 A
2,8
6-7
?
PC : protéine C, PS : protéine S, AT : antithrombine III.
R 506 Q : mutation sur le gène du facteur V (facteur Leyden).
G 20210 A : mutation sur le gène du facteur II (prothrombine).
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Tableau II. Quel bilan en cas de maladie thromboembolique veineuse ?
Première intention
✔ AT, PC, PS, F VIII, TP, TCA
✔ biologie moléculaire : mutation R 506 Q
mutation G 20210 A
✔ syndrome des antiphospholipides : lupus anticoagulant
AC anticardiolipides
Deuxième intention
✔ homocystéine - mutation C 677 T (MTH FR)
✔ contrôle F VIII à 3 mois si > 150 %
✔ contrôle lupus anticoagulant
AC anticardiolipides
✔ autres facteurs : F IX, F X, fibrinogène
AT, PC, PS : mêmes légendes que tableau I ; AC : anticorps.
Tableau III. Quels patients explorer ?
Indication reconnue
✔ thromboses veineuses : ≥ 2
✔ 1 TVP + antécédent familial
✔ sujet < 45 ans et TV spontanée ou siège atypique
Indication discutée
✔ TVP et sujet < 45 ans
✔ TV spontanée ou siège atypique, quel que soit l’âge
✔ sujet asymptomatique, mais antécédent familial et situation
à risque
TVP : thrombose veineuse profonde.
S. Kownator (Thionville) a montré la place de plus en plus grande
de l’écho-doppler veineux, examen éminemment opérateurdépendant. Globalement, cet examen a une sensibilité de 95 % et
une spécificité de 98 %. Deux stratégies se discutent en termes
de rapport coût/efficacité, celle portant sur une compression étagée : veine fémorale commune, veine poplitée haute, veine poplitée basse (américaine), et celle explorant tout l’axe veineux (européenne). Le signe cardinal est l’incompressibilité veineuse sous
la sonde. Dans certains cas particuliers, l’examen peut montrer
un caillot flottant, l’extension d’une thrombose superficielle, une
thrombose cave. En cas de diagnostic positif, il est recommandé
de ne faire un écho de contrôle que 4 à 6 semaines après l’épisode aigu.
En conclusion, l’écho-doppler veineux est une méthode de choix.
Il doit être rapide, la suspicion d’une thrombose veineuse devant
faire doser les D-dimères, et mettre en route un traitement par
HBPM, maintenu ou non selon la confirmation du diagnostic.
F. Parent (Clamart) a évoqué la stratégie actuelle du diagnostic de l’embolie pulmonaire (EP), en insistant d’emblée sur la
faible rentabilité diagnostique de la scintigraphie pulmonaire (de
30 à 50 % selon les séries) et sur les limites de l’angiographie
pulmonaire (examen invasif, moindre disponibilité). L’examen
clinique reste essentiel pour définir la probabilité clinique, même
si aucun signe clinique n’est spécifique. En cas de forte probabi20
lité (un facteur de risque, tableau évocateur, absence d’autre diagnostic), 65 à 70 % des patients auront une EP confirmée. En cas
de faible probabilité (signes cliniques et examen compatible, mais
pas de facteur de risque), seuls 10 à 15 % des patients auront une
EP, chiffre bien sûr trop élevé, mais dont le rendement peut être
amélioré grâce aux tests diagnostiques actuels.
✔ Un taux de D-dimères inférieur à 500 µg/l a une valeur prédictive négative de 99 %, mais un taux supérieur n’a aucune valeur
(taux élevé au-delà de 80 ans et en cas de comorbidité).
✔ L’échographie veineuse des membres inférieurs, examen
simple et d’accès facile, a une place importante dans le diagnostic d’EP. Il a une bonne spécificité, mais est peu sensible (en cas
d’EP avérée, l’échographie ne trouve une thrombose veineuse
[TV] que dans 30 à 50 % des cas). L’angioscanner hélicoïdal se
développe depuis une dizaine d’années. Il a une bonne spécificité jusqu’au niveau segmentaire, mais une sensibilité très variable
selon les séries (environ 85 %). Il ne permet pas à lui seul d’exclure le diagnostic d’EP.
✔ Une scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion normale permet d’éliminer une EP (risque d’événement thromboembolique inférieur à 1 % dans les trois mois). Une scintigraphie
de haute probabilité (au moins deux défects segmentaires de perfusion avec une ventilation normale) a une valeur prédictive positive de 90 %. La scintigraphie reste non diagnostique dans 50 à
70 % des cas selon les séries. Ainsi, aucun des tests diagnostiques
ne doit être utilisé seul. Il semble logique de choisir les examens
en fonction de la probabilité clinique (tableau IV).
Tableau IV. Choix des examens pour le diagnostic de maladie thromboembolique veineuse.
Faible probabilité clinique
✔ D-dimères
✔ scintigraphie pulmonaire
Forte probabilité clinique
✔ échographie veineuse
✔ angioscanner hélicoïdal
MTEV : maladie thromboembolique veineuse.
L’étude française multicentrique ESSEP, faite chez 1 041 patients
suspects d’EP, montre que l’association échographie veineuse
normale-angioscanner normal chez des patients non hospitalisés
ayant une probabilité clinique moyenne d’EP permet d’éliminer
ce diagnostic.
En cas de suspicion d’EP grave, le diagnostic est souvent plus
simple. L’écho-doppler cardiaque et l’angioscanner sont les
meilleurs examens.
I. Quéré (Montpellier) a rappelé les certitudes actuelles et les
interrogations sur le niveau et la durée du traitement anticoagulant. Le niveau d’anticoagulation optimale est validé : TCA
entre 1,5 et 2,5 fois le témoin, INR entre 2 et 3, sauf en cas de
cancer évolutif ou de syndrome des antiphospholipides (où un
niveau plus élevé est justifié). La durée optimale d’anticoagulaLa Lettre du Cardiologue - n° 358 - octobre 2002
I
tion varie de 6 semaines à 6 mois. Elle dépend de l’existence d’un
facteur de risque réversible ou non, de la localisation de la maladie thromboembolique (thrombose veineuse proximale ou embolie pulmonaire versus thrombose veineuse distale) et du risque
hémorragique (3 à 4 % d’hémorragies majeures par an, 0,5 à 1 %
de décès par hémorragie, avec des taux plus élevés chez les personnes âgées). Elle pose la question de savoir si le traitement anticoagulant est “suspensif” et non curatif. Les principaux facteurs
de risque hémorragique restent l’antécédent d’hémorragie digestive et l’âge. Un patient pourra bénéficier d’un traitement anticoagulant prolongé au-delà de 6 mois, si le risque thrombotique
est supérieur à 10 % par an ou le risque hémorragique inférieur
à 3 %. Le tableau V résume les recommandations actuelles.
Tableau V. Recommandations pour la durée du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse.
✔ Facteur déclenchant réversible : – 6 semaines si TVD
– 3 mois si TVP ou EP
✔ Pas de facteur déclenchant : 6 mois à 1 an
✔ Facteur V Leyden seul : pas de modification du traitement
✔ Histoire familiale et/ou personnelle de MTEV :
durée à discuter au cas par cas
MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; TVD : thrombose veineuse distale ;
TVP : thrombose veineuse proximale ; EO : embolie pulmonaire.
Les HBPM ont pris une place majeure, en permettant le traitement ambulatoire de la maladie thromboembolique veineuse. De
nouveaux antithrombotiques à mécanisme d’action ciblée arrivent, intéressant aussi bien la pathologie thrombotique veineuse
que la thrombose coronaire. Peut-être une nouvelle révolution
thérapeutique nous attend-elle demain. En cas de contre-indication aux antivitamines K, l’emploi prolongé d’HBPM (versus
l’interruption temporaire ou définitive de la veine cave inférieure)
peut se discuter.
P. Mismetti (Saint-Étienne) a mis en exergue l’importance des
études de relation dose/effet (phase II b) afin de choisir la dose
“optimale”. Si la plage de dose retenue est trop étroite, cela peut
rendre difficile le choix de la dose pour la phase III. La seconde
difficulté concerne le choix du critère d’évaluation. Si la mise
en évidence de TVP par phlébographie a été un bon critère de
substitution, les critères utilisés actuellement (ceux apportés par
l’écho-doppler veineux ou la scintigraphie pulmonaire) sont
moins bien validés.
Le pentasaccharide (fondaparinux, Arixtra®) a été étudié versus
l’énoxaparine en prévention de la thrombose veineuse postopératoire et donne des résultats intéressants. Il a une demi-vie longue
et autorise une injection sous-cutanée tous les deux jours. Ce produit est en cours de développement aussi bien dans la pathologie
veineuse que coronaire (étude PENTUA). Ainsi la classe des antithrombotiques est-elle en plein renouvellement, et il faut se mettre
dans les meilleures conditions pour accroître les chances de succès en phase III.
La Lettre du Cardiologue - n° 358 - octobre 2002
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SYMPOSIUM ASTRAZENECA
✔ Le traitement bêtabloquant dans l’insuffisance cardiaque :
de l’évidence à la pratique en 2002
✔ Faut-il traiter par statines tous les patients à risque vasculaire ?
A. Hjalmarson (Göteborg) a rappelé les trois grandes études
montrant le bienfait des bêtabloquants dans l’insuffisance
cardiaque : CIBIS II avec le bisoprolol, MERIT HF avec le métoprolol CR/XL, COPERNICUS avec le carvédilol, et notamment
l’effet sur la mortalité totale et la mortalité subite. Dans l’étude
MERIT HF par exemple, ayant recruté 3 991 patients avec insuffisance cardiaque en classe fonctionnelle II à IV de la NYHA et
une fraction d’éjection inférieure ou égale à 40 %, il y a eu au
total 362 décès (145 sous métoprolol, 217 sous placebo dont 211
décès subits avec une réduction de la mortalité subite de 41 %).
Les patients âgés sont plus sensibles au traitement bêtabloquant.
Dans ce travail où les patients inclus étaient âgés de 40 à 80 ans,
il a suffi d’une dose moyenne de métoprolol de 76 mg par jour
chez les patients les plus âgés pour diminuer la fréquence cardiaque à 67/mn, alors que cette même fréquence était obtenue
chez les plus jeunes pour une dose moyenne de 192 mg par jour.
Ainsi, des doses plus faibles de bêtabloquant chez les personnes
âgées sont aussi efficaces, et la fréquence cardiaque est un excellent paramètre de suivi.
Les deux points essentiels à observer sont de commencer le bêtabloquant à faible dose et de l’augmenter très progressivement.
Par exemple, avec le bisoprolol, il faut commencer à 1,25 mg par
jour pendant une semaine, passer à 2,5 puis 3,75 mg par jour à la
deuxième et troisième semaine et rester aux paliers supérieurs
(5 mg et 7,5 mg pendant trois semaines chacun avant d’atteindre
le palier final de 10 mg par jour). L’essai COPERNICUS concernait l’insuffisance cardiaque sévère mais stable et montrait aussi
l’effet très favorable du carvédilol.
Le point commun de ces trois produits est l’effet bêta1-bloquant,
avec la baisse de la fréquence cardiaque responsable de l’effet
extrêmement bénéfique.
La seconde partie de la réunion était consacrée aux statines.
Un cardiologue et un lipidologue ont exposé leur point de vue
face à la question : “Faut-il traiter par statine tous les patients à
risque vasculaire ?”.
J. Puel (Toulouse) a rappelé que la dysfonction endothéliale
était responsable de la réponse paradoxale de l’acétylcholine sur
l’artère (vasoconstriction au lieu de la vasodilatation habituelle)
et qu’elle témoignait de l’infiltration athéroscléreuse. Elle est bien
entendu favorisée par le diabète, l’hypercholestérolémie, le tabagisme, l’hypertension artérielle, et elle précède l’apparition de
sténoses coronaires. La vasoconstriction paradoxale est caractéristique de l’angor instable, car elle n’est pas observée dans l’angor stable. Dysfonction endothéliale et inflammation (se traduisant par une élévation de la protéine C réactive) vont de pair. Il a
été montré en 1995 que la lovastatine améliorait la fonction endothéliale. De façon générale, les statines stabilisent la plaque, diminuent la lésion endothéliale et l’inflammation.
M. Farnier (Dijon) a rappelé que l’étude CARE (pravastatine)
n’avait montré un effet bénéfique que pour un cholestérol LDL
supérieur à 1,25 g/l, alors que l’étude HPS (simvastatine) a mon21
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N F O R M A T I O N S
tré une réduction du risque quel que soit le taux de base. Ainsi,
il persiste encore une petite discordance. Le cholestérol LDL est
bien sûr un élément à prendre en considération, mais ce n’est pas
le seul. L’augmentation des remnants n’est pas un bon marqueur.
En revanche, la diminution du cholestérol HDL est un bon prédicteur. La triade métabolique comprenant augmentation des triglycérides, augmentation du cholestérol LDL et des remnants et
diminution du cholestérol HDL est hautement athérogène.
Lorsque le cholestérol LDL est élevé (supérieur à 1,30 g/l), il
existe peu d’informations sur le risque absolu apporté par le cholestérol HDL et les triglycérides. En revanche, lorsque le cholestérol LDL est bas, le cholestérol HDL et les triglycérides ont
une forte valeur prédictive. Un cholestérol HDL supérieur à
0,60 g/l doit faire enlever un facteur de risque dans le compte tel
qu’il est proposé par l’ANAES en France.
Pour répondre à la question initiale “Faut-il traiter par statine tous
les patients à risque vasculaire ?”, M. Farnier propose que presque
tous les patients à risque élevé (prévention secondaire, diabète)
reçoivent une statine. La seule contre-indication est une élévation franche des triglycérides (supérieure à 4 g/l).
En cas de syndrome coronarien aigu et en l’absence de bilan lipidique initial, il préconise une statine avec une réévaluation quatre
à six semaines plus tard. Si le cholestérol LDL reste supérieur à
1,30 g/l, il convient soit d’augmenter la dose, soit de changer de
statine. Si le cholestérol LDL est inférieur à 1 g/l et que le cholestérol HDL bas et/ou les triglycérides sont augmentés, il faut
discuter une association statine/fibrate. Quand le cholestérol LDL
est bas, les effets sur les autres lipoprotéines athérogènes et les
remnants sont variables d’une statine à l’autre.
Pour conclure, lower is better (pour le cholestérol LDL, effet
obtenu avec une statine en monothérapie), broader is best (lorsque
le cholestérol HDL est bas et les triglycérides augmentés). Dans
ce cas, il faut associer un autre hypolipémiant à la statine : soit
un PPAR alpha (fibrate), soit un PPAR gamma, soit un PPAR
alpha/gamma, et peut-être un inhibiteur de la CETP ou de l’ACAT
(enzymes intervenant dans le métabolisme lipidique).
L’étude IONA
Les molécules anti-ischémiques ont toutes montré qu’elles pouvaient diminuer la fréquence et le seuil des crises angineuses.
Cependant, il n’a jamais été prouvé qu’aucune de ces molécules
pouvait avoir une action sur la morbi-mortalité des patients coronariens. L’étude IONA avait pour but de démontrer que le nicorandil, un activateur des canaux potassiques ATP-dépendants, pouvait diminuer la morbi-mortalité des patients coronariens stables.
M.C. Aumont
La prise de sulfamides hypoglycémiants était un critère d’exclusion, puisque ces traitements antidiabétiques (hormis le glicazide) bloquent les canaux potassiques ATP-dépendants qui constituent le site d’action principal du nicorandil.
L’étude a permis de suivre 2 561 patients dans le groupe placebo
et 2 565 dans le groupe nicorandil pendant 1,6 an en moyenne
(1 à 3 ans). Le nicorandil était ajouté au traitement antiangineux
habituel qui comportait des bêtabloquants chez 56 %, un inhibiteur calcique chez 55 % et un dérivé nitré chez 86 % des patients.
SYMPOSIUM LIPHA SANTÉ
Nouvelles perspectives dans la prise en charge
du patient coronarien
La prise en charge du patient coronarien stable reposait auparavant sur deux concepts principaux :
✔ la prévention de l’évolution par la prise en charge des facteurs
de risque et le contrôle des phénomènes thrombotiques ;
✔ la diminution de l’ischémie myocardique.
La possibilité de pouvoir protéger le muscle cardiaque contre l’ischémie est un concept bien connu des chercheurs, mais ce concept
n’avait jamais vraiment été appliqué chez l’homme. L’étude
IONA vient de montrer qu’il est sans doute possible de diminuer
les répercussions de l’ischémie myocardique sur le muscle cardiaque.
22
Profil de l’étude
Cette étude a inclus plus de 5 000 patients. Randomisée et menée
en double aveugle contre placebo, l’étude IONA a comparé l’adjonction au traitement habituel des patients du nicorandil à la
posologie de 10 mg x 2/j, augmenté à 20 mg x 2/j après
2 semaines, comparé au placebo chez des patients en angor stable
(tableau VI). Les patients ont été recrutés au Royaume-Uni, dans
les établissements hospitaliers et les services d’urgences.
Tableau VI. Critères d’inclusion de l’étude IONA.
✔ Hommes > 45 ans ou femmes > 55 ans
✔ Angor stable
✔ Traitement antiangineux oral au long cours
✔ Pas de revascularisation coronaire prévue à court terme
Et l’un des critères suivants :
✔ Antécédent d’IDM
✔ Antécédent de pontage coronaire
✔ Coronaropathie prouvée par coronarographie
✔ Épreuve d’effort positive avec un des facteurs de gravité suivants :
✔ HVG à l’ECG
✔ dysfonction du VG : FEVG < 45 % ou DTD VG > 55 mm
✔ âge > 65 ans
✔ diabète
✔ HTA (traitée ou PAS > 160 ou PAD > 90 mmHg)
Résultats
Le critère principal était un critère composite associant les décès
d’origine coronaire, les infarctus et les admissions non planifiées
pour douleur thoracique. Ce critère a été diminué de 17 % chez
les patients recevant du nicorandil (p = 0,014).
Les critères secondaires étaient :
● la combinaison des décès cardiovasculaires et des IDM qui a
été réduite de 21 % (NS, mais faible nombre d’événements) ;
● la survenue de tous les événements cardiovasculaires, qui a été
significativement réduite dans le groupe nicorandil (p = 0,027) ;
.../...
La Lettre du Cardiologue - n° 358 - octobre 2002
I
N F O R M A T I O N S
.../...
● l’apparition de syndromes coronariens aigus : diminuée de façon
significative de 21 % dans le groupe nicorandil (p = 0,028).
Cette étude démontre une amélioration du pronostic des patients
angineux recevant du nicorandil, amélioration qui dépasse le
simple cadre du contrôle des symptômes (tableau VII). Il faut
noter que le nicorandil, qui possède également une action de type
nitré, a pu être ajouté sans problème aux dérivés nitrés “classiques”. L’absence de baisse significative des décès coronariens
et des infarctus, même si une tendance existe, peut être liée au
faible nombre d’événements, la puissance statistique de l’étude
ayant été calculée sur le critère principal.
Tableau VII. Principaux résultats de l’étude IONA.
Placebo Nicorandil RR
(n = 2 561) (n = 2 565)
p
Critère principal
15,5 %
13,1 %
0,83
0,014
Décès et infarctus
Mortalité globale
Syndromes coronariens aigus
Événements cardiovasculaires
5,2 %
5,0 %
7,6 %
17,0 %
4,2 %
4,3 %
6,1 %
14,7 %
0,79
0,87
0,79
0,85
0,068
0,27
0,028
0,027
Comment le nicorandil peut-il protéger un coronarien ?
Depuis plusieurs années, les chercheurs se sont intéressés à un
canal ionique potassique particulier : le canal potassique ATPdépendant (KATP). Ce canal possède la particularité d’être très sensible à la concentration intracellulaire en ATP, le “carburant” principal des cellules. Lorsque la concentration en ATP est normale
dans la cellule, c’est-à-dire lorsque la cellule fonctionne normalement, ce canal est inactivé. Lorsque la concentration en ATP
diminue dans la cellule, c’est-à-dire en pratique lors d’une ischémie, ce canal s’active (figure 1). La constatation de ce phénomène a permis de conclure que ce canal devait donc servir à protéger la cellule contre une ischémie.
La preuve a pu en être faite en étudiant le phénomène de préconditionnement ischémique (tableau VIII). Le préconditionnement est un mécanisme naturel et remarquablement efficace de
protection des cellules contre l’ischémie. Il peut être mis en évidence de la façon suivante : lorsqu’une occlusion coronaire prolongée est précédée par un épisode ischémique de courte durée
(5 à 15 minutes selon les espèces : l’épisode préconditionnant),
la taille de l’infarctus est considérablement diminuée et devient
minime par rapport à ce qui est observé lorsque l’occlusion prolongée est réalisée seule, sans épisode préconditionnant préalable
(figure 2).
Tableau VII. Caractéristiques du préconditionnement.
✔ retrouvé dans toutes les espèces
✔ d’installation rapide
✔ nécessitant la succession ischémie-reperfusion
✔ d’une durée d’environ 90 minutes
✔ retarde l’évolution vers la nécrose
✔ diminue les arythmies
2A
2B
Figures 2A et 2B. Modèle expérimental du préconditionnement ischémique et son efficacité chez l’animal pour diminuer la taille de l’infarctus.
Figure 1. Le canal potassique ATP-dépendant (KATP) est inhibé lorsque
la cellule est normale et s’active en cas de déficit énergétique, c’est-à-dire
lorsque la concentration en ATP diminue dans la cellule. Dans ce cas,
l’ATP se détache du canal et ce dernier s’active.
24
Le préconditionnement a également des effets favorables sur les
troubles du rythme ventriculaire lors de l’ischémie et la sidération myocardique. Il a été montré que ce phénomène de préconditionnement ischémique existait bien chez l’homme. Tout
d’abord, des évidences cliniques permettent de le penser :
– la première crise d’angor matinale qui n’est pas suivie d’autres
crises tout au long de la journée ;
– lorsqu’une deuxième épreuve d’effort est réalisée quelques
dizaines de minutes après une première épreuve d’effort, la posiLa Lettre du Cardiologue - n° 358 - octobre 2002
I
tivité est moindre ;
– la présence d’un angor avant un infarctus diminue les conséquences de celui-ci.
Des travaux fondamentaux ont également largement confirmé
l’existence de ce phénomène chez l’homme.
L’explication principale de l’efficacité du préconditionnement est
l’activation des canaux potassiques ATP-dépendants au cours de
l’épisode ischémique initial qui provoquerait la protection de la
cellule contre l’ischémie prolongée. Il a été bien démontré que
l’activation des canaux potassiques ATP-dépendants présents sur
N F O R M A T I O N S
la mitochondrie constituait le mécanisme central permettant
d’expliquer la protection engendrée par le préconditionnement
ischémique (figure 3). Les mécanismes exacts impliqués pour
expliquer les effets protecteurs de l’activation de ce canal sur la
cellule font encore l’objet de recherches.
Le nicorandil est un activateur reconnu du canal potassique ATPdépendant présent sur les mitochondries. Cette molécule pourrait améliorer la sensibilité du canal potassique ATP-dépendant
aux épisodes ischémiques, lui permettant ainsi de mieux protéger la cellule en cas d’ischémie. Ce mécanisme pourrait expliquer en grande partie les résultats de l’étude IONA.
P. Henry
Pour en savoir davantage
❏ Lesnefsky EJ. The IONA study : preparing the myocardium for ischaemia ?
Lancet 2002 ; 359 : 1262-3.
❏ Reimer KA, Murry CE, Jennings RB. Cardiac adaptation to ischemia. Ischemic
preconditioning increases myocardial tolerance to subsequent ischemic episodes.
Circulation 1990 ; 82 : 23266-8.
❏ Brian O’Rourke. Myocardial KATP channels in preconditioning. Circ Res 2000 ;
87: 845-55.
Figure 3. L’activation des canaux potassiques ATP-dépendants mitochondriaux explique la protection du préconditionnement ischémique.
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