ADANCOR® 10 mg comprimé sécable, ADANCOR® 20 mg

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ADANCOR® 10 mg comprimé sécable, ADANCOR® 20 mg comprimé. FORMES ET
PRESENTATIONS : Comprimé sécable à 10 mg (blanc cassé) : boîte de 30, sous film
thermosoudé. Comprimé à 20 mg (blanc cassé) : boîte de 30, sous film thermosoudé.
COMPOSITION : Nicorandil (DCI) : 10 mg ou 20 mg par comprimé. Excipients (communs) :
amidon de maïs, carmellose sodique, acide stéarique, mannitol. INDICATIONS : Traitement
prophylactique de la crise d'angor d'effort en monothérapie ou en association à d'autres
antiangineux. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION : Voie orale. Pendant 2 à
7 jours, une posologie initiale de 5 mg, 2 fois par jour, avant de passer à la posologie usuelle
de 10 mg, 2 fois par jour et, si nécessaire, à 20 mg, 2 fois par jour. Enfants : le nicorandil
n'est pas recommandé chez l'enfant compte tenu de l’absence de données concernant
l’efficacité et la sécurité d’emploi. Sujets âgés, insuffisants hépatiques et insuffisants
rénaux : il n’existe pas de posologie spécifique pour ces populations à risque
(cf. Pharmacocinétique). Mais comme pour tout médicament, il est recommandé d’utiliser la
dose efficace la plus faible possible. CONTRE-INDICATIONS :  Hypersensibilité connue au
nicorandil ou à l’un des excipients.  Choc cardiogénique.  Hypotension et insuffisance
ventriculaire gauche avec faibles pressions de remplissage.  En association aux inhibiteurs
de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil), en raison du risque
d’hypotension importante (cf. Mises en garde, Interactions) : - chez tout patient traité par le
nicorandil, on ne doit pas prescrire d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 tant que
le patient est sous l’action du nicorandil ; - en cas de traitement par inhibiteurs de la
phosphodiestérase de type 5, le nicorandil est contre-indiqué. Chez le patient sans
antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l’activité
sexuelle, il convient de rechercher par l’interrogatoire la prise éventuelle d’inhibiteurs de la
phosphodiestérase de type 5 (le plus souvent, dans l’heure précédant l’activité sexuelle) et,
si tel est le cas, de s’abstenir de tout traitement par le nicorandil. D’une façon générale,
d’après les données disponibles, le délai à respecter avant d’administrer du nicorandil à un
patient exposé aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 n’est pas précisément
connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures. MISES EN GARDE ET
PRECAUTIONS D'EMPLOI : Des ulcérations gastro-intestinales, des ulcérations muqueuses
et cutanées ont été rapportées avec le nicorandil (cf. Effets indésirables). La survenue de
ces ulcérations doit conduire à l'arrêt définitif du nicorandil. Ces ulcérations surviennent
parfois tardivement et plus fréquemment aux doses thérapeutiques élevées. Elles peuvent
être de localisation multiple chez un même patient. Elles ne répondent à aucun traitement et
pour la plupart d’entre elles, seul un arrêt du nicorandil entraînera une guérison intervenant
en quelques semaines à quelques mois. Des perforations gastro-intestinales ont été
rapportées avec le nicorandil, parfois en association avec des glucocorticoïdes. Dans le
contexte d’une ulcération sous nicorandil, la prescription de glucocorticoïdes pourrait
représenter un facteur favorisant ces perforations. Le nicorandil doit être administré avec
prudence chez les patients hypovolémiques ou chez ceux qui présentent une pression
artérielle systolique basse (par exemple, inférieure à 100 mm Hg). Le nicorandil, utilisé en
association avec d'autres vasodilatateurs, des antidépresseurs tricycliques ou de l'alcool,
peut potentialiser l'effet hypotenseur de ces produits (cf. Interactions). Les comprimés étant
sensibles à l’humidité, il faut conseiller aux patients de les conserver dans la plaquette
jusqu’à leur prise. En plus des comprimés de nicorandil, chaque plaquette contient, dans une
zone séparée clairement identifiée, un comprimé de déshydratant à base de silice et sans
principe actif. Il est nécessaire de préciser aux patients qu’il ne faut pas ingérer ces
comprimés de déshydratant. Leur ingestion accidentelle est en général sans conséquence,
mais peut perturber le programme de prise des comprimés de nicorandil. INTERACTIONS :
Association contre-indiquée : Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil,
tadalafil, vardénafil) : risque d’hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver
l’état d’ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.
Association à prendre en compte : Médicaments abaissant la pression artérielle
(notamment les autres vasodilatateurs et les antidépresseurs tricycliques, en particulier s’ils
sont associés à l’alcool) : majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.
GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Bien que les études chez l’animal n'aient
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montré aucun effet nocif du nicorandil sur le fœtus, et en l'absence de données cliniques
humaines, il est préférable de n'utiliser ce produit chez la femme enceinte que si les
bénéfices thérapeutiques attendus sont supérieurs aux risques éventuels. Allaitement : Les
études chez l’animal ont montré que le nicorandil est éliminé en petites quantités dans le lait.
On ne sait pas si le nicorandil est éliminé dans le lait chez la femme. Par conséquent, il n’est
pas recommandé d’utiliser le nicorandil au cours de l’allaitement. CONDUITE ET
UTILISATION DE MACHINES : Comme pour tous les vasodilatateurs, les effets du
nicorandil sur la diminution de la pression artérielle peuvent réduire l’aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines. EFFETS INDESIRABLES : Les termes de fréquence
utilisés ci-après répondent aux définitions suivantes : très fréquent ( 1/10), fréquent
( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1000), très rare
(< 1/10 000).  Affections du système nerveux : très fréquent : céphalées, particulièrement
pendant les premiers jours du traitement. Une augmentation progressive des doses peut
réduire la fréquence de ces céphalées. fréquent : vertiges.  Affections cardiaques :
fréquent : augmentation de la fréquence cardiaque après administration de fortes doses.
 Affections vasculaires : fréquent : vasodilatation cutanée avec flush ; peu fréquent : baisse
de la pression artérielle, en particulier après administration de fortes doses.  Affections
gastro-intestinales : fréquent : nausées, vomissements ; rare : des cas d’ulcérations du tube
digestif, telles que aphtes, ulcérations buccales, ulcérations de la langue, ulcérations
intestinales et anales, ont été rapportés. Ces ulcérations digestives, si elles progressent,
peuvent évoluer vers des abcès, des perforations ou des fistules (cf. Mises en garde).
 Affections hépatobiliaires : très rare : atteintes hépatiques telles que hépatite, cholestase
ou jaunisse.  Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rare : éruptions cutanées,
prurits ; très rare : angiœdème, ulcérations de la peau et des muqueuses (principalement
des ulcérations périanales, génitales et péristomiales) (cf. Mises en garde).  Affections
oculaires : des cas exceptionnels d’ulcération de la cornée ont été rapportés (cf. Mises en
garde).  Affections musculoquelettiques et systémiques : rare : myalgie.  Troubles
généraux : fréquent : sensation de faiblesse. Information supplémentaire : De plus, les
effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence différente dans l’étude IONA
(Impact of Nicorandil in angina), conduite uniquement chez des patients à risque
cardiovasculaire élevé.  Affections de la peau et du tissu sous-cutané : peu fréquent :
angiœdème.  Affections gastro-intestinales : fréquent : rectorragie ; peu fréquent :
ulcérations buccales ; très rare : douleur abdominale.  Affections musculoquelettiques et
systémiques : peu fréquent : myalgie. SURDOSAGE : Symptômes : En cas de surdosage
important, la symptomatologie attendue est une vasodilatation périphérique avec chute de la
pression artérielle et tachycardie réflexe. Prise en charge : Une surveillance de la fonction
cardiaque et la mise en œuvre d’un traitement symptomatique des fonctions vitales sont
recommandées. Si cela ne suffit pas, il est recommandé d’avoir recours à un remplissage
vasculaire. En cas de mise en jeu du pronostic vital, on aura éventuellement recours à des
produits vasopresseurs. PHARMACODYNAMIE : Autres vasodilatateurs en cardiologie,
code ATC : C01DX16. Le nicorandil, un ester du nicotinamide, est un nouvel agent
vasodilatateur possédant un double mécanisme d'action : - Il active l'ouverture des canaux
potassiques. Cette activation des canaux potassiques provoque une hyperpolarisation des
membranes cellulaires vasculaires entraînant un relâchement des muscles de la paroi
artérielle et donc une vasodilatation artérielle. Cette vasodilatation est à l'origine d'une
réduction de la post-charge ventriculaire. - Il augmente le taux de GMP cyclique
intracellulaire. Cette action entraîne un relâchement des cellules musculaires lisses, en
particulier dans le territoire veineux. Cet effet pourrait être dû à la présence d'un radical nitré
dans la structure du nicorandil. Cette action entraîne une vasodilatation des territoires
veineux induisant une diminution de la précharge ventriculaire. Le nicorandil exerce un effet
vasodilatateur direct sur les artères coronaires saines et pathologiques sans entraîner de
phénomène de vol coronaire. De plus, la réduction de la pression télédiastolique et de la
tension pariétale induit une baisse de la composante extra-vasculaire des résistances
coronaires. De ces actions hémodynamiques résultent une amélioration de l'oxygénation du
myocarde et une augmentation du débit sanguin dans les zones myocardiques post-
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sténotiques. Le nicorandil possède une puissante activité spasmolytique démontrée à la fois
in vitro et in vivo ; il lève le spasme coronaire induit par la métacholine ou la noradrénaline.
Le nicorandil n'a pas d'effet direct sur la contractilité myocardique. Patients ayant un angor
d’effort stable et un risque cardiovasculaire élevé : une étude (IONA), multicentrique
randomisée en double aveugle, a comparé, chez des patients ayant un angor d’effort stable
avec un risque cardiovasculaire élevé, les effets du nicorandil à ceux d’un placebo,
administré en plus du traitement basal de l’angor. Les patients inclus (hommes de plus de
45 ans ou femmes de plus de 55 ans) devaient avoir un angor stable confirmé, nécessiter au
moins un traitement anti-angineux (bêtabloquants, dérivés nitrés ou antagonistes calciques),
et avoir au moins un des critères suivants : antécédents d’infarctus du myocarde ou de
pontage aorto-coronarien ou insuffisance coronaire prouvée (par angiographie ou
documentée lors d’une épreuve d’effort) associée à au moins l’un des facteurs de risque
suivants : hypertrophie ventriculaire gauche à l’ECG, dysfonction ventriculaire gauche, âge
> 65 ans, diabète, hypertension artérielle, ou autre maladie vasculaire documentée (accident
vasculaire cérébral constitué ou hospitalisation pour accident vasculaire cérébral transitoire
ou artérite oblitérante des membres inférieurs). Le critère principal était un critère combiné
associant les décès coronariens, les infarctus du myocarde non fatals et les hospitalisations
non planifiées pour douleur thoracique. 5126 patients ont été randomisés : 2565 patients
sous nicorandil à la dose de 10 mg 2 fois par jour, augmentée à 20 mg 2 fois par jour après
deux semaines de traitement, et 2561 patients dans le groupe placebo. Après un suivi
moyen de 1,6 ans, le traitement par nicorandil à la dose de 20 mg 2 fois par jour a permis de
réduire significativement le critère combiné comportant décès coronariens, infarctus du
myocarde non fatals et/ou hospitalisations pour douleurs thoraciques : 13,1 % événements
versus 15,5 % (p = 0,014), soit 24 événements évités pour 1000 patients traités pendant
1,6 an (médiane). PHARMACOCINETIQUE : Après administration orale, le nicorandil est
rapidement et complètement absorbé au niveau du tube digestif. La biodisponibilité absolue
est d'environ 75 %. Il n'y a pas d'effet de premier passage hépatique significatif. Les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion. La
concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe sont en relation linéaire avec la
dose ingérée. Les paramètres de distribution (volume de distribution, temps de résidence
moyen) et d'élimination du produit (clairance corporelle totale et demi-vie d'élimination
apparente) restent constants, quelle que soit la dose utilisée dans la zone d'efficacité
thérapeutique. Le nicorandil est faiblement lié aux protéines plasmatiques (environ 25 %). La
décroissance de la concentration plasmatique du nicorandil inchangé est biphasique avec :
- une phase d'élimination rapide avec une demi-vie d'une heure qui concerne environ 95 %
de la quantité de nicorandil circulant dans le sang ; - une phase d'élimination lente qui est
observée entre la 8ème et la 48ème heure après une prise orale. Le nicorandil est
principalement métabolisé au niveau hépatique en une série de composés dénués d'activité
cardiovasculaire : - une partie de ces composés (correspondant à 21 % de la dose
administrée) est éliminée par voie urinaire, avec 1 % de produit inchangé, le reste étant
essentiellement le 2-nicotinamidoéthanol pharmacologiquement inactif (environ 7 %) et les
métabolites suivants, formés après biotransformation de ce dernier (par exemple acide
nicotinurique, nicotinamide, N-méthylnicotinamide et acide nicotinique) ; - l'autre partie ayant
également suivi la voie de biotransformation du nicotinamide et de ses métabolites, rejoint le
pool endogène des coenzymes NAD/NADP. L'état d'équilibre est rapidement atteint après
administration orale répétée (2 prises par jour). Le profil pharmacocinétique du nicorandil est
peu modifié dans les populations à risques, telles que les personnes âgées, les patients
insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux. De plus, les inhibiteurs et inducteurs des
systèmes microsomiaux enzymatiques hépatiques, tels que la cimétidine et la rifampicine, ne
modifient pas le métabolisme du nicorandil. MODALITES DE CONSERVATION : Durée de
conservation : 2 ans. A conserver à une température inférieure à 25°C, à l’abri de l’humidité.
MODALITES DE MANIPULATION ET D’ELIMINATION : Pas d’exigences particulières.
RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS : Titulaire AMM : Merck Santé s.a.s., Lyon, France.
LISTE I. AMM/CIP N° 3400933548339 (1992, rév. 23.05.2012) 30 x 10 mg ; Prix : 6,86 € ;
CTJ : 0,46 €. AMM/CIP N° 3400933548568 (1992, rév. 23.05.2012) 30 x 20 mg ; Prix :
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Direction Qualité et Affaires Pharmaceutiques – Mentions Légales Longues, gamme – TEXTE DEFINITIF – Chrono 2012/35
12,57 € ; CTJ : 0,84 €. Remboursement Séc. Soc. à 65 %. Collect. Merck Serono : 37 rue
Saint-Romain
F-69379
Lyon
cedex
08.
Tél :
04 72 78 25 25.
Information
médicale/Pharmacovigilance : Tél (N° vert) : 0 800 888 024. Site web : www.merckserono.fr.
E-mail : [email protected]. MLL 2012-06-06.
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