La place des inhibiteurs des tyrosine kinases de l’EGFR

MISE AU POINT
La place des inhibiteurs
des tyrosine kinases de l’EGFR
dans les cancers bronchiques
non à petites cellules avancés
The role of EGFR tyrosine kinase inhibitors
in non-small-cell lung cancer
I. Elghissassi*, H. Inrhaoun*, H. M’rabti*, H. Errihani*
L
* Service d’oncologie médicale,
Institut national d’oncologie, Rabat,
Maroc.
e cancer du poumon est un problème de santé
publique dans le monde. Il se situe au quatrième
rang des cancers les plus fréquents en France
avec une estimation d’environ 35 000 nouveaux
cas par an. C’est la première cause de mortalité par
cancer chez l’homme dans le monde et en France :
18,3 % de l’ensemble des décès par cancer (1).
Le type histologique non à petites cellules représente
85 % des cas de cancer pulmonaire, et approximativement 65 % des patients se présentent d’emblée
à un stade avancé (2-4). Le traitement habituellement proposé à ces patients dont l’état général
est préservé est un doublet de chimiothérapie à
base de cisplatine. Cependant, au fil des années,
ces cytotoxiques conventionnels ont atteint un
plafond thérapeutique avec une médiane de survie
ne dépassant pas 9 mois (5, 6).
Récemment, la recherche sur le plan moléculaire
sur les stades les plus avancés du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) a ouvert de
nouvelles perspectives thérapeutiques avec l’arrivée
de nouvelles stratégies et de nouvelles molécules.
Le récepteur du facteur de croissance épidermique
(Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]) est un
récepteur transmembranaire de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase. Cette glycoprotéine
de 170 kDa comporte un domaine extracellulaire
riche en cystéine où se fixe le ligand, un domaine
transmembranaire et un domaine intracellulaire
à activité tyrosine kinase. La suractivation de ce
récepteur est impliquée dans la stimulation et le
maintien de la croissance cellulaire, l’angiogenèse
et l’accroissement du pouvoir métastatique (7).
Les inhibiteurs des tyrosine kinases (ITK) de l’EGFR
sont de petites molécules qui entrent en compétition avec l’adénosine triphosphate (ATP) pour la
liaison au niveau du récepteur kinase, bloquant ainsi
l’activation du récepteur (8). Une surexpression de
l’EGFR est observée chez plus de 60 % des patients
atteints d’un CBNPC métastatique et est corrélée
à un mauvais pronostic (9).
Deux inhibiteurs sélectifs et réversibles de l’activité
tyrosine kinase de l’EGFR ont été largement testés
et développés dans le CBNPC avancé : le géfitinib
et l’erlotinib. D’autres molécules, comme l’icotinib
ou l’afatinib, sont actuellement en cours d’étude, et
les résultats préliminaires sont très encourageants.
Nous allons détailler, à travers une revue de la littérature, les différents essais qui ont testé les ITK de
l’EGFR dans le CBNPC avancé ainsi que les perspectives qu’offrent ces molécules ciblées.
Inhibiteurs des tyrosine kinases
de l’EGFR
au-delà de la première ligne
Initialement, les monothérapies par ITK de l’EGFR
ont été développées dans le CBNPC avancé après
échec d’une chimiothérapie standard à base de
platine.
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Résumé
Mots-clés
Le pronostic du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) s’est considérablement amélioré ces
dernières années, notamment grâce à la découverte à l’échelle moléculaire de certaines mutations qui
engendrent une sensibilité particulière aux inhibiteurs des tyrosine kinases (ITK) de l’EGFR. L’utilisation
de ces derniers, selon des critères biocliniques bien définis, a affiné la prise en charge thérapeutique
des CBNPC, qui, désormais, ne repose plus seulement sur le type histologique et le stade de la tumeur.
Les ITK de l’EGFR ont également dessiné leur place dans la stratégie de maintenance et dans le traitement
des sujets fragiles ne supportant pas une chimiothérapie classique. Nous présentons ici les résultats des
principaux essais ayant évalué ces molécules, leurs indications ainsi que les perspectives d’avenir.
L’essai IDEAL 1 (10), mené au Japon, et l’essai
IDEAL 2 (11), mené en Europe et aux États-Unis,
sont des études de phase II randomisées comparant
250 et 500 mg/j de géfitinib, en monothérapie en
deuxième, troisième ou quatrième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie à base de
platine et/ou de docétaxel. Cinquante pour cent
des patients ont tiré un bénéfice clinique du traitement (réponse partielle ou stabilisation). Un tiers
des patients étaient en vie 1 an après le début du
traitement par géfitinib. En revanche, dans l’essai de
phase III randomisé ISEL (12) comparant le géfitinib
au placebo chez 1 692 patients atteints de CBNPC en
échec après 1 ou 2 lignes de chimiothérapie, le taux
de réponse était de 8 % pour le géfitinib versus 1 %
pour le placebo, mais ni la survie médiane (5,6 versus
5,1 mois ; p = 0,089) ni la survie à 1 an (27 versus
21 mois) n’étaient significativement améliorées. Les
résultats de cet essai n’ont pas fait retenir le géfitinib,
initialement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en mai 2003, dans cette indication.
Dans l’essai canadien BR.21 (13) portant sur
730 patients atteints de CBNPC de stade avancé,
l’erlotinib à la dose de 150 mg/j a été comparé au
placebo. Les patients avaient reçu une première,
une deuxième ou une troisième ligne de chimiothérapie (avec du cisplatine dans plus de 90 % des
cas). L’objectif principal était la survie globale (SG).
Le taux de réponse était de 9 % avec l’erlotinib (1 %
de réponse complète et 8 % de réponse partielle).
La survie médiane était de 6,7 versus 4,7 mois et
la survie à 1 an, de 31 versus 22 %. Ces différences
étaient statistiquement significatives (p = 0,0001) et
à l’origine de l’approbation de l’erlotinib aux ÉtatsUnis et en Europe dans le CBNPC après échec d’une
première ligne de chimiothérapie.
Par ailleurs, les études précédentes ont montré une
efficacité des ITK de l’EGFR plus importante chez les
patients d’origine asiatique, de sexe féminin ou non
fumeurs et lorsque la tumeur était de types histologiques adénocarcinome et bronchiolo-alvéolaire. La
survenue d’un rash cutané chez les patients au cours
du traitement par les ITK, qui sont généralement bien
tolérés, la survenue d’une diarrhée et ou d’une toxicité
cutanée (principalement) ainsi que la présence d’un
grand nombre de copies de l’EGFR étaient des facteurs
prédictifs de la réponse et de la survie (13, 14).
Association d’inhibiteurs
des tyrosine kinases de l’EGFR
et de chimiothérapie
en première ligne
Après que les ITK de l’EGFR eurent prouvé une
certaine efficacité en deuxième ligne thérapeutique dans le CBNPC avancé, il était logique de
conduire des études évaluant la combinaison de
ces molécules à une chimiothérapie standard en
première ligne de traitement. Cependant, aucun
des 4 essais de phase III réalisés n’a pu montrer
un bénéfice en termes de survie à associer un
ITK à la chimio thérapie de première ligne ; au
contraire, cette association augmente la toxicité
(tableau I) [15-18]. L’essai de phase II, présenté par
P.A. Janne et al. à l’ASCO® 2010 (American Society
of Clinical Oncology), a randomisé 181 patients
peu ou non fumeurs entre un traitement combinant erlotinib et chimiothérapie par paclitaxelcarboplatine, d’une part, et une monothérapie par
erlotinib, d’autre part. Il n’y avait aucun bénéfice
du triplet par rapport à l’erlotinib seul en termes
de survie sans progression (SSP) : 6,6 et 6,7 mois
respectivement [19].
Actuellement, l’association des ITK et de la chimiothérapie est contre-indiquée dans le traitement des
CBNPC avancés ou métastatiques.
Récepteur du facteur
de croissance
épidermique
Inhibiteurs
des tyrosine kinases
Cancer bronchique
non à petites cellules
Summary The prognosis of non-smallcell lung cancer (NSCLC) has
improved considerably in the
past years, particularly through
the discovery at the molecular
level of some mutations that
cause a particular sensitivity
to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI). The use of these,
according to bioclinical criteria,
refined the management of
NSCLC, which is now no longer
based solely on the histological
type and stage of the tumor.
The EGFR TKI have also their
place in the maintenance
strategy and in treatment of
patients that do not support
conventional chemotherapy.
We will develop in this work
the results of major trials that
evaluated these molecules,
their indications and future
prospects.
Keywords
Epidermal growth factor
receptor
Tyrosine kinase inhibitor
Non-small-cell lung cancer
Tableau I. Essais de phase III évaluant l’ajout des inhibiteurs des tyrosine kinases de l’EGFR à la
chimiothérapie en première ligne thérapeutique dans le CBNPC.
Étude
Molécule
Médiane de survie
(mois)
Survie à 1 an
(%)
p
INTACT1 (15)
Géfitinib 250-500 mg
Placebo
9,9
11,7
41-43
45
NS
INTACT2 (16)
Géfitinib 250-500 mg
Placebo
8,7-9,8
9,9
37-41
42
NS
TALENT (17)
Erlotinib 150 mg
Placebo
9,9
10,1
41
42,1
NS
TRIBUTE (18)
Erlotinib 150 mg
Placebo
10,6
10,5
45,9
43,9
NS
NS : non significatif.
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MISE AU POINT
La place des inhibiteurs des tyrosine kinases de l’EGFR
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
Inhibiteurs des tyrosine
kinases de l’EGFR et mutations
de l’EGFR :
une ère nouvelle s’installe
Les critères de sélection étaient cliniques ; la population était constituée de patients exclusivement
asiatiques, majoritairement des femmes, anciens
fumeurs légers (moins de 10 paquets-années) ou
non fumeurs et porteurs d’un adénocarcinome. Cet
essai a montré la non-infériorité du géfitinib par
rapport à la bithérapie (médiane de SSP : 5,7 versus
5,8 mois). Cependant, l’analyse des courbes montre
qu’elles se croisent, ce qui signifie que l’étude avait
enrôlé 2 populations, ce que les auteurs avaient
anticipé en prévoyant une analyse pré-spécifiée
de la population avec mutations d’EGFR. L’analyse a montré que, chez les patients EGFR positifs
(EGFR+), les taux de réponse et de SSP étaient
largement meilleurs pour les patients traités par
géfitinib que ceux des patients EGFR négatifs
(EGFR−).
La deuxième étude fondée sur des critères de sélection cliniques est FIRST SIGNAL (27). Cet essai,
dont l’effectif est moins important, a également
démontré la supériorité du géfitinib sur une chimiothérapie à base de gemcitabine + cisplatine chez la
population EGFR+, en termes de réponse objective
et de SSP.
Les études OPTIMAL, NEJ002 et WJTOG3405 (28-30)
ont pris comme critère de sélection la mutation de
l’EGFR. La comparaison entre ITK de l’EGFR (erlotinib
et géfitinib) et chimiothérapie, chez ces patients
tous porteurs de mutations d’EGFR, est largement
en faveur du groupe recevant un ITK.
L’essai européen de phase III EURTAC a comparé,
en première ligne de traitement, l’erlotinib à une
chimiothérapie standard chez des patients exclu-
Le séquençage du gène EGFR dans le tissu tumoral
a montré que la majorité des tumeurs répondant
aux ITK de l’EGFR portaient des mutations dans le
domaine tyrosine kinase de l’EGFR, spécifiquement
dans les exons 18 à 21 (20, 21). Deux mutations,
les délétions 747-752 de l’exon 19 et la mutation
ponctuelle L858R de l’exon 21, représentent à elles
seules 85 % des mutations de l’EGFR. La distribution de ces 2 mutations activatrices serait similaire
dans les études, qu’elles soient d’origine asiatique
ou non (22).
Plusieurs méta-analyses et études prospectives de
cohorte ont confirmé que les patients qui présentaient une mutation activatrice de l’EGFR avaient
un meilleur taux de réponse objective, de SSP et de
SG que ceux dont l’EGFR n’était pas muté (22-25).
D’autres essais de phase III ont évalué l’intérêt d’un
traitement par géfitinib ou erlotinib par rapport à
une chimiothérapie standard en première ligne chez
des patients présentant un CBNPC avancé ou métastatique en se fondant soit sur les critères cliniques
d’efficacité des ITK, soit sur la présence de mutations
de l’EGFR (tableau II).
L’essai IPASS est la plus grande étude de phase III
ayant comparé en première ligne de traitement un
ITK de l’EGFR, le géfitinib (n = 609), à une chimiothérapie par paclitaxel-carboplatine (n = 608) [26].
Tableau II. Essais de phase III comparant un inhibiteur de tyrosine kinase à une chimiothérapie standard en première ligne thérapeutique dans le CBNPC EGFR muté.
Étude
Critère de sélection
IPASS
(26)
OPTIMAL
(28)
NEJ002
(29)
WJTOG3405
(30)
FIRST SIGNAL
(27)
EURTAC
(31)
Cliniques
Mutation
EGFR
Mutation
EGFR
Mutation
EGFR
Cliniques
Mutation
EGFR
Molécule
Nombre
G
132
PC
129
E
83
GCa
82
G
114
PC
110
G
86
DC
86
G
26
GC
16
E
77
CBP
76
Taux de réponse
objective (%)
71,2
47,3
p = 0,0001
83
36
p < 0,0001
74
29
p < 0,001
62,1
32,2
84,6
37,5
p = 0,002
54,5
10,5
p < 0,0001
Survie sans
progression (mois)
9,5
6,3
p < 0,001
13,1
4,6
p < 0,0001
10,4
5,5
p < 0,001
9,2
6,3
p < 0,0001
8,4
6,7
p = 0,084
9,4
5,2
p < 0,0001
Survie globale
(mois)
18,8
17,4
p = 0,109
NR
NR
28
23,6
p = 0,354
NR
NR
30,6
26,5
p = 0,648
22,9
18,8
p = 0,42
CBP : chimiothérapie à base de platine ; DC : docétaxel + cisplatine ; E : erlotinib ; G : géfitinib ; GCa : gemcitabine + carboplatine ; GC : gemcitabine + cisplatine ; NR : non rapporté ; PC : paclitaxel +
carboplatine.
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MISE AU POINT
sivement caucasiens présentant un CBNPC EGFR
muté. Les résultats, présentés cette année à l’ASCO®
et au WCLC (World Conference on Lung Cancer),
montraient une amélioration significative en termes
de SSP (objectif principal) en faveur du bras erlotinib (9,4 versus 5,2 mois ; p < 0,0001). Cet avantage était retrouvé dans tous les sous-groupes de
stratification en dehors de celui des fumeurs actifs
et des ex-fumeurs. La médiane de survie et le taux
de réponse objective (objectifs secondaires) étaient
respectivement de 10,5 % et 18,8 mois sous chimiothérapie, versus 54,5 % et 22,9 mois sous erlotinib
(p < 0,0001 ; p = 0,42). La tolérance sous erlotinib
était acceptable avec comme principales toxicités
des diarrhées (57,3 %), de l’asthénie (53,3 %) et des
rashs (49,3 %) [31].
L’ensemble des résultats de ces études convergent
pour montrer qu’un traitement par ITK en première
ligne apporte un bénéfice significatif en termes de
taux de réponse et de SSP chez les patients présentant un EGFR muté par rapport à une chimiothérapie
classique. L’absence de bénéfice en termes de SG
notée dans ces essais pourrait s’expliquer par l’effet
des lignes ultérieures du traitement (crossover),
sachant que le bénéfi ce des ITK serait identique
qu’ils soient administrés en première ligne de
traitement ou au-delà. En effet, la mutation de
l’EGFR est elle-même facteur de bon pronostic, et
les patients reçoivent en général plusieurs lignes
de traitement, notamment par ITK de l’EGFR
chez les patients initialement traités par chimiothérapie. Dans l’étude observationnelle de R. Rosell
et al. (22), 217 patients présentant un CBNPC
avancé avec mutation de l’EGFR ont reçu de l’erlotinib en première ligne (n = 113) ou en deuxième
ligne (n = 104) de traitement. Il n’y avait pas de
différence statistiquement significative en termes
de médiane de SSP (14 versus 13 mois ; p = 0,62)
ni de SG (28 versus 27 mois ; p = 0,67).
Inhibiteurs
des tyrosine kinases de l’EGFR
en maintenance
L’objectif du traitement de maintenance est de
consolider l’effet d’une chimiothérapie de première
ligne, dès la fin de celle-ci, par l’introduction d’une
nouvelle thérapeutique chez les patients répondeurs
ou stables. Ces dernières années, les résultats de
plusieurs essais évaluant cette approche, en particulier avec des molécules comme le pémétrexed (31)
et les ITK, ont été publiés.
Quatre essais rapportés à ce jour ont évalué l’apport
des ITK dans le CBNPC en situation de maintenance,
dont 3 avec l’erlotinib (SATURN, ATLAS et IFCTGFPC 0502) et 1 avec le géfitinib (EORTC 08021)
[tableau III].
L’essai de phase III SATURN (32) a randomisé
889 patients n’ayant pas progressé après 4 cycles
d’une première ligne de chimiothérapie à base de
platine entre maintenance par erlotinib et placebo
jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. La SSP
(objectif principal) était meilleure dans le bras erlotinib (12,3 versus 11,1 mois ; p < 0,0001). La SG était
également significativement améliorée, avec un
hazard-ratio (HR) de 0,79. Actuellement, l’erlotinib est approuvé en traitement de maintenance
en Europe, y compris en l’absence de mutation activatrice de l’EGFR, chez les patients stables après une
chimiothérapie d’induction.
Tableau III. Études de phase III évaluant les inhibiteurs des tyrosine kinases de l’EGFR en maintenance.
Étude
SATURN
(32)
ATLAS
(33)
IFCT-GFPC 0502
(34)
EORTC 08021
(35)
Première ligne
Comparaison
Survie sans progression
Survie globale
HR (IC95)
p
HR (IC95)
p
Platine + 3G
Erlotinib versus placebo
0,71
(0,62-0,82)
S
0,81
(0,70-0,95)
S
Platine + 3G + bévacizumab
Bévacizumab + erlotinib
versus
bévacizumab + placebo
0,72
(0,59-0,88)
S
0,92
(0,70-1,21)
NS
Gemcitabine + cisplatine
Erlotinib versus observation
0,82
(0,73-0,93)
S
0,91
(0,80-1,04)
NS
Platine + 3G
Géfitinib versus placebo
0,61
(0,45-0,83)
S
0,83
(0,60-1,15)
NS
3G : cytotoxiques de 3e génération ; NS : non significatif ; S : significatif.
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MISE AU POINT
La place des inhibiteurs des tyrosine kinases de l’EGFR
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
Dans l’essai de phase III ATLAS (33), randomisé
en double aveugle, la maintenance par l’association bévacizumab et erlotinib a été comparée à
l’association de bévacizumab et d’un placebo chez
743 patients. Les médianes de SSP étaient respectivement de 4,76 et 3,75 mois (p = 0,0012), toutefois
sans impact significatif sur la SG.
L’étude IFCT-GFPC 0502 (Intergroupe francophone de cancérologie thoracique – Groupe français de pneumo-cancérologie) [34], conduite par
M. Pérol et al., a comparé sur 464 patients atteints
de CBNPC de stades IIIB et IV, après 4 cycles de
gemcitabine + cisplatine, 3 bras : observation, maintenance continue par gemcitabine et maintenance
par erlotinib. La médiane de SSP pour ce dernier
bras était significativement meilleure que celle du
bras observation (p = 0,002). Il y avait également
une tendance à l’amélioration de la SG, mais qui
n’atteignait pas la significativité.
L’étude EORTC 08021 (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) [35], comparant un traitement de maintenance par géfitinib
et un placebo, a été arrêtée prématurément pour
recrutement insuffisant. Alors que 589 patients
étaient initialement prévus, seuls 173 ont été
inclus. La médiane de SSP était significativement
meilleure dans le bras géfitinib (4,1 versus 2,9 mois ;
p = 0,0015). Il n’y avait pas de différence en termes
de SG, objectif principal de l’essai.
Grâce aux résultats positifs de ces essais, il est clair
que la maintenance avec les ITK est une nouvelle
option chez les patients présentant un CBNPC avancé
ou métastatique n’ayant pas progressé après une
chimiothérapie première. Elle permet aux patients
de recevoir directement un traitement de deuxième
ligne (presque la moitié des patients ne l’auraient
pas reçu en cas d’attente jusqu’à la progression),
de bénéficier d’une période sans chimiothérapie
Tableau IV. Inhibiteurs des tyrosine kinases chez les patients de performance status supérieur
ou égal à 3.
Auteur
Molécule
n
Sélection
PS
3/4
Réponse
objective
(%)
Survie
médiane
(mois)
G.C. Chang et al. (36)
Géfitinib
52
Aucune
43/9
25
2,5
Y.J. Lee et al. (37)
Géfitinib
74
Aucune
48/26
27
2
A. Inoue et al. (38)
Géfitinib
21
EGFR muté
17/4
68
17,8
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor.
(et donc de se rendre moins souvent à l’hôpital) et
de prendre des molécules par voie orale généralement bien tolérées.
Inhibiteurs des tyrosine kinases
chez les patients
dont l’état général les rend
non éligibles à un traitement
par chimiothérapie
Dans les CBNPC avancés ou métastatiques, les
patients se présentant dans un mauvais état général
(Performance Status [PS] 3 ou 4) ne sont pas considérés éligibles à un traitement par chimiothérapie,
en raison de la toxicité et de l’absence d’efficacité
de cette dernière chez cette catégorie de malades.
Plusieurs auteurs ont tenté d’évaluer le bénéfice
des ITK de l’EGFR dans cette situation (tableau IV).
Les différentes études n’ayant pas utilisé de critères
de sélection pour le géfitinib ont retrouvé des résultats insatisfaisants, avec un taux de réponse objective de l’ordre de 25 % et une survie médiane qui ne
dépassait pas les 2,5 mois (36, 37). En revanche, dans
l’étude de A. Inoue et al. (38), qui évaluait spécifiquement le géfitinib chez des patients porteurs de
mutations d’EGFR, un taux de réponse objective de
68 % et une survie médiane atteignant les 17,8 mois
ont été notés. Cela indique que le géfitinib serait la
meilleure option pour les patients avec état général
altéré et EGFR muté, qui ne peuvent recevoir une
chimiothérapie standard.
Inhibiteurs des tyrosine
kinases : perspectives d’avenir
L’icotinib est un nouveau ITK de l’EGFR qui partage
la même structure chimique que l’erlotinib, à l’exception de leurs chaînes latérales. Ce dernier a été
comparé dans l’essai chinois ICOGENE au géfitinib
dans le CBNPC chez des patients ayant reçu 1 ou
2 lignes de chimiothérapie. Il s’agit d’une étude de
phase III de non-infériorité dans une population
chinoise non sélectionnée (39). Il n’y avait pas
de différence statistiquement significative entre
les 2 bras en termes de SSP (objectif principal) :
137 jours pour l’icotinib versus 102 jours pour le
géfitinib. La SG, le taux de réponse et la qualité
de vie étaient également comparables dans les
2 bras, alors que la tolérance était meilleure sous
icotinib, avec moins de rashs cutanés et de diarrhées.
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MISE AU POINT
La place des inhibiteurs des tyrosine kinases de l’EGFR
dans les cancers bronchiques non à petites cellules avancés
Dans l’analyse de sous-groupes avec mutation de
l’EGFR, on retrouve la même équivalence en termes
de taux de réponse objective, de SSP et de SG entre
les 2 molécules. L’essai évaluant l’icotinib dans le
CBNPC EGFR muté en première ligne est actuellement en cours.
Plusieurs études récentes ont confirmé que la sensibilité des cellules tumorales aux ITK de l’EGFR variait
fortement selon la mutation trouvée. En effet, le
taux de réponse à ces molécules est significativement plus important chez les patients porteurs
de délétions de l’exon 19 (70 à 100 %) que chez
les patients porteurs de la mutation ponctuelle
L858R de l’exon 21 (20 à 67 %), ce qui se traduit
par un bénéfice en médiane de SG (26 à 34 versus
8 à 17 mois) [30, 40, 41]. Par ailleurs, l’étude IPASS a
montré que la délétion de l’exon 19 génère une divergence plus rapide et plus importante des courbes de
SSP en faveur du géfitinib que la mutation L858R
sur l’exon 21, pour laquelle l’avantage du géfitinib
n’apparaît qu’après la fin de la chimiothérapie (42).
De même, dans l’analyse par sous-groupes de l’étude
OPTIMAL (28), la médiane de SSP était meilleure en
cas de délétion de l’exon 19 (15,3 mois) qu’en cas de
mutation L858R de l’exon 21 (12,5 mois).
La résistance acquise survient virtuellement dans
toutes les tumeurs qui avaient initialement répondu
aux ITK de l’EGFR. Deux mécanismes susceptibles
d’engendrer cette résistance ont été identifiés.
➤ D’une part, certaines mutations confèrent une
résistance aux ITK de l’EGFR. En effet, les tumeurs des
patients traités par géfitinib et erlotinib acquièrent
une résistance secondaire à ces traitements à la suite
de l’apparition d’une mutation T790M située sur
l’exon 20. Cette résistance, qui se caractérise par
le remplacement d’une thréonine par une méthionine au niveau du codon 790, est retrouvée chez
approximativement 50 % des patients au moment
de l’apparition de la résistance aux ITK de l’EGFR. Elle
serait responsable d’un changement de la structure
de la poche de liaison à l’ATP empêchant la fixation
des ITK de l’EGFR réversibles par encombrement
stérique (43). D’autres mutations de résistance sont
également retrouvées, mais beaucoup plus rarement,
comme la mutation D761Y sur l’exon 19 et certaines
insertions ponctuelles sur l’exon 20 (44).
➤ D’autre part, la résistance acquise aux ITK de
l’EGFR peut provenir du développement d’autres
voies de signalisation indépendantes de l’EGFR. C’est
le cas de l’amplification de Met, qui agit sur la voie de
signalisation PI3K (20 % des cas) [45] et l’activation
de la voie HER2 (muté dans 4 % des CBNPC) [46].
Pour prévenir ces résistances ou passer par dessus,
plusieurs stratégies ont été proposées. En raison de
la réduction de la fixation des ITK de l’EGFR réversibles par la survenue de la mutation T790M, l’une
des solutions serait d’inhiber de façon irréversible
la fixation de l’ATP aux domaines tyrosine kinases.
L’afatinib, ou BIBW 2992, est un nouvel ITK de
l’EGFR irréversible ciblant à la fois EGFR et HER2.
Dans l’étude LUX-Lung présentée à l’ESMO 2010,
585 malades présentant un adénocarcinome du
poumon avancé ayant progressé après 1 ou 2 lignes
de traitement et ayant reçu au moins 12 semaines
d’erlotinib ou de géfitinib ont été inclus. Ils ont été
randomisés (2:1) pour recevoir soit de l’afatinib
soit un placebo avec, dans les 2 groupes, les soins
de support adaptés. Les résultats montrent une
différence statistiquement significative en ce qui
concerne la SSP (3,3 versus 1,1 mois ; p < 0,0001),
mais pas de différence sur la SG, qui était le critère
principal de l’étude (47).
En raison des bénéfices théoriques, sur des modèles
murins, du double blocage du récepteur EGFR
par un ITK de l’EGFR irréversible et un anticorps
monoclonal anti-EGFR (48), l’association afatinib +
cétuximab a été évaluée dans une étude présentée à
l’ASCO® 2011 et actualisée au WCLC 2011. Soixante
et un patients présentant un CBNPC EGFR muté avec
une résistance acquise à l’erlotinib ou au géfitinib ont
reçu une combinaison d’afatinib + cétuximab. Plus
de la moitié de la population présentait la mutation de résistance T790M. Les résultats sont très
prometteurs avec un taux de réponse objective de 35
et 31 % respectivement pour la population globale
et celle porteuse de la mutation T790M. Les effets
indésirables de grades 3 et plus étaient principalement des rashs (8 %) et des diarrhées (5 %) [49].
Une autre approche pour contourner la résistance
acquise aux ITK de l’EGFR serait de cibler les autres
voies de signalisation parallèles ou convergentes.
L’exemple type est l’amplification de c-Met, qui est
associée à un mauvais pronostic dans le CBNPC et
à une résistance à l’erlotinib (45). MetMAb est un
anticorps monoclonal visant spécifiquement cette
cible, pour lequel les résultats d’une étude de phase II
randomisée ont été récemment présentés. Cette
étude nord-américaine a inclus 128 patients atteints
d’un CBNPC de stade IIIB-IV ayant déjà reçu 2 ou
3 lignes de traitement et a comparé un bras associant erlotinib et MetMAb à un bras avec erlotinib
seul. L’analyse pré-spécifiée réalisée en fonction
du niveau d’expression montre un bénéfice significatif tant en termes de SSP (RR = 0,56) que de SG
(RR = 0,55) avec MetMAb dans le groupe des malades
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MISE AU POINT
exprimant fortement Met (50). L’ARQ 197-209, un
autre inhibiteur oral de c-Met, est actuellement en
cours d’essai de phase III après avoir démontré sur
une étude de phase II des résultats très encourageants en association avec l’erlotinib en termes de
SSP et de SG (51).
Conclusion
Les ITK de l’EGFR représentent une avancée significative dans le traitement des CBNPC avancés ou
métastatiques. Actuellement, grâce à ces molécules,
la survie médiane dans le CBNPC de patients EGFR
mutés peut atteindre 30 mois. La maintenance
par les ITK de l’EGFR constitue une option thérapeutique stratégique à la fin de la chimiothérapie
de première ligne. La compréhension des mécanismes de résistance aux ITK de l’EGFR sur le plan
moléculaire a ouvert la voie au développement de
nouvelles approches avec des résultats prometteurs.
Enfin, la caractérisation moléculaire de la tumeur
devient ainsi une étape incontournable dans la prise
en charge thérapeutique du cancer du poumon et
soulève l’importance des plates-formes de génétique
moléculaire en cancérologie.
■
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Retrouvez l’intégralité
des références bibiographiques
sur www.edimark.fr
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mise au point
La place des inhibiteurs des tyrosine kinases de l’EGFR
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