FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG Galactosémie

UNIVERSITE LILLE 2 DROIT ET SANTE
FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG
Année : 2014
THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE DOCTEUR EN MEDECINE
Galactosémie : suivi de la cohorte lilloise de 1974 à 2014
Présentée et soutenue publiquement le 16 juin 2014 à 16 heures
Au Pôle Recherche
Par Anne-Sophie GUEMANN
_______________
JURY
Président :
Monsieur le Professeur Frédéric GOTTRAND
Assesseurs :
Monsieur le Professeur Patrick TRUFFERT
Monsieur le Docteur André KLEIN
Madame le Docteur Anne-Frédérique POUCHELLE-DESSEIN
Directeur de Thèse :
Monsieur le Docteur Dries DOBBELAERE
_______________
GUEMANN Anne-Sophie
Avertissement
La Faculté n'entend donner aucune approbation aux opinions émises dans
les thèses : celles-ci sont propres à leurs auteurs.
GUEMANN Anne-Sophie
Liste des abréviations
AMH
hormone anti-Müllerienne
CLIS
classe pour l’inclusion scolaire
Da
Dalton
FSH
hormone folliculostimulante
Gal
galactose
Gal-1-P
galactose-1-phosphate
GALE
UDP-galactose 4 épimérase
GALK
galactokinase
GALT
galactose-1-phosphate uridyl transférase
Glc
glucose
Glc-1-P
glucose-1-phosphate
Hb
hémoglobine
IHC
insuffisance hépatocellulaire
IRM
imagerie par résonance magnétique
k
kilo
l
litre
LH
hormone lutéinisante
mg
milligrame
mmol
millimoles
NC
non connu
QI
quotient intellectuel
SEGPA
section d’enseignement général et professionnel adapté
SHBP
sex hormon binding protein
TDM
tomodensitométrie
U
unité
µg
microgramme
µmol
micromoles
GUEMANN Anne-Sophie
Table des matières
Résumé ...................................................................................................................... 1
Introduction ............................................................................................................... 2
Matériel et méthodes ................................................................................................. 9
1.
Sujets.............................................................................................................. 9
2.
Recueil des données ...................................................................................... 9
A. Description des circonstances de diagnostic pour chaque patient .............. 9
B. Données recueillies pour chaque patient concernant son suivi ................. 10
C. Synthèse du suivi du patient ..................................................................... 12
D. Les complications à long terme ................................................................. 12
E. Synthèse des données des patients.......................................................... 13
Résultats .................................................................................................................. 15
1.
Description de la population ......................................................................... 15
2.
Circonstances de diagnostic ......................................................................... 16
3.
Suivi des patients.......................................................................................... 19
4.
Devenir et complications à long terme .......................................................... 25
5.
Facteurs pronostics éventuels ...................................................................... 31
Discussion ............................................................................................................... 33
1.
Principaux résultats ...................................................................................... 33
2.
Points forts et faibles de l’étude .................................................................... 33
3.
Description de la population ......................................................................... 34
4.
Etat clinique à la naissance .......................................................................... 35
5.
Suivi clinico-biologique ................................................................................. 36
6.
Complications à long terme .......................................................................... 38
7.
Facteurs prédictifs du devenir ....................................................................... 43
8.
Protocole de prise en charge au CHRU de Lille pour étude prospective ...... 45
Conclusion ............................................................................................................... 50
Références bibliographiques ................................................................................. 51
Annexes ................................................................................................................... 56
Annexe 1 : Description de la population ................................................................ 56
Annexe 2 : Suivi clinique ....................................................................................... 60
Annexe 3 : Suivi Biologique .................................................................................. 63
Annexe 4 : Résultats dosages biologiques ........................................................... 68
Annexe 5 : Suivi en imagerie................................................................................. 73
Annexe 6 : Complications à long terme ................................................................. 76
Résumé
GUEMANN Anne-Sophie
RESUME
La galactosémie, pathologie du métabolisme du galactose due à un déficit de l’enzyme
GALT est une pathologie d’intoxication. Les signes néonataux (insuffisance
hépatocellulaire, cataracte, septicémie, troubles de la vigilance) sont secondaires à
l‘accumulation de métabolites toxiques : le galactose-1-phosphate et le galactitol. Le
traitement consiste en un arrêt des apports lactés. Malgré un traitement bien conduit,
il existe des complications à long terme concernant essentiellement le devenir cognitif
ainsi que le devenir ovarien. Il convient donc de réaliser un suivi multidisciplinaire afin
de dépister et de traiter ces complications. L’objectif de l’étude est de décrire le suivi
réalisé à Lille et le devenir de la cohorte de 1974 à 2014.
Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et unicentrique réalisée au CHRU de
Lille. Les différents éléments de diagnostic, de suivi et de devenir ont été recueillis
dans les dossiers des patients comprenant les courriers de diagnostic, de suivi, ainsi
que les résultats des examens complémentaires.
Vingt-six patients ont été inclus. La prévalence calculée dans la région est d’environ
1/167450. Le diagnostic a été posé au 7,7ième jour de vie en moyenne. La majorité des
patients (24,6%) ont eu 3 signes d’appel au moment du diagnostic. Ils sont par ordre
de fréquence : hépatiques, digestifs, septiques, ophtalmologiques et neurologiques.
Le génotype a été connu pour 53,8% des patients. Les génotypes sont:
p.Q188R/p.Q188R pour 35,7% des patients, p.Q188R/autre mutation pour 50% et
autre/autre pour 14,3%. Les suivis clinico-biologiques et en imagerie ont été
inhomogènes sauf concernant les consultations spécialisées en maladies héréditaires
du métabolisme. Les complications à long terme ont été par ordre de fréquence :
l’insuffisance ovarienne primitive, les troubles du langage, les difficultés
psychologiques, l’atteinte rénale à type de tubulopathie, les troubles moteurs, la
cataracte persistante. Des hépatomégalies non stéatosiques ont été révélées chez
60% des patients lors de bilans systématiques. Les imageries cérébrales ont été
anormales chez 58,3% des patients (atteinte de la substance blanche). Un pic de
galactitol a été observé dans 50% des cas.
Un protocole de suivi est proposé afin d’homogénéiser les pratiques et le suivi. Un
suivi en imagerie cérébrale est conseillé afin d’évaluer l’évolution des lésions. Des
examens complémentaires pourront être réalisés afin de déterminer les causes
d’hépatomégalie.
____
1
Introduction
GUEMANN Anne-Sophie
INTRODUCTION
La galactosémie classique est une pathologie autosomique récessive décrite depuis
1908 (1). Son incidence est évaluée entre 1/23000 et 1/44000 en Europe de l’ouest
(2–5). Elle est causée par la déficience de l’enzyme galactose-1-phosphate
uridyltransférase ou GALT. L’enzyme GALT, homodimère comprenant 2 sites actifs,
permet le métabolisme du galactose (hexose composant le lactose avec le
glucose)(2,6,7). Le galactose provient du lactose par action de la lactase intestinale.
Le galactose est l’épimère en 4 du glucose, dont il diffère par la position du résidu –
OH au niveau du carbone 4 (7) (Figure 1).
Figure 1 : structure du glucose et du galactose (http://bioserv.fiu.edu/)
L’enzyme GALT de 88kDa (8) est présente essentiellement au niveau hépatique
mais également au niveau cérébral, ovarien, musculaire, rénal, et, de façon moindre,
au niveau testiculaire (7,9). Elle permet la transformation intrahépatique du
galactose-1-phosphate en glucose-1-phosphate ainsi que la production d’UDPgalactose (
Figure 2) (1–5,7,10).
L’UDP-galactose entre dans la composition des glycoconjugués (glycolipides et
glycoprotéines). Les glycoconjugués interviennent dans les mécanismes de
reconnaissance intercellulaire et dans la régulation des informations échangées entre
les cellules. De part ces rôles, ils sont donc particulièrement importants dans le
système nerveux central ainsi que dans le tissu gonadique (7,9,11,12).
____
2
Introduction
GUEMANN Anne-Sophie
Des voies secondaires du métabolisme du galactose existent mais sont mineures à
l’état physiologique (Figure 2). Elles sont :
-
production de galactitol à partir du galactose par l’aldose réductase,
-
production d’acide galactonique à partir du galactose par la galactosedéshydrogenase,
-
production d’UDP-galactose à partir d’UDP glucose par l’UDP galactose 4
épimérase.
Figure 2 : les voies du métabolisme du galactose(2,7)- voie physiologique du
métabolisme du galactose
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3
Introduction
GUEMANN Anne-Sophie
En cas de déficit de GALT, il existe une augmentation des substrats en amont
(galactose-1-phosphate et galactose) et une diminution des produits d’aval (UDPgalactose et glycoconjugués). Enfin, les voies mineures sont augmentées (2,7) (Figure
3).
Figure 3 : les voies du métabolisme du galactose(2,7)- voie pathologique du
métabolisme du galactose en l’absence de GALT
Le déficit de GALT permet de définir les types de galactosémie : la galactosémie
classique a une activité résiduelle enzymatique inférieure à 5%, la forme modérée a
une activité résiduelle entre 5 et 15% (1). Il existe également des formes avec variation
de l’activité de GALT et phénotype normal : celle de Duarte (D2) avec activité résiduelle
diminuée et celle de Los Angeles (D1) avec une mutation inhibitrice couplée à un
variant polymorphique augmentant l’activité de GALT (2,5).
____
4
Introduction
GUEMANN Anne-Sophie
Le gène GALT, codant pour l’enzyme du même nom, est situé sur le bras court du
chromosome 9 (9p13) et a été découvert en 1992. Le gène de 4,3 kilobases comprend
11 exons (2,8,13) (Figure 34).
Figure 4 : structure du gène GALT (8)
____
5
Introduction
GUEMANN Anne-Sophie
Les anomalies génétiques du gène GALT sont préférentiellement des mutations fauxsens (61%), des microdélétions ou des microduplications (10%), des mutations nonsens (9%) et des mutations de sites d’épissage (5%). Ces variations génotypiques
entraînent une absence de protéine, un défaut dans sa stabilité ou sa solubilité ou des
perturbations de son site catalytique. Plus de 180 mutations ont été découvertes à ce
jour. La plus fréquente est p.Q188R pour la population caucasienne (65% en Europe
de l’ouest), remplaçant un nucléotide A par un G dans l’exon 6 et se traduisant par le
remplacement d’un résidu glutamine par un arginine. Il s’agit d’une mutation au niveau
du site catalytique de l’enzyme, dans un site très conservé au cours du temps, qui
aboutit à la perte totale de l’activité enzymatique. Les autres sont p.S135L chez les
afro-américains et chez les africains (jusqu’à 50%) et p.K285N chez les juifs
ashkénazes. On retrouve également de façon moindre la mutation p.N314D chez les
africains, les asiatiques et les caucasiens. Il s’agit probablement d’une mutation très
ancienne et conservée (2,6–8,13–15).
L’absence de GALT entraîne une accumulation de galactose-1-phosphate et de
galactitol dès l’introduction du lactose. Les premiers signes apparaissent quelques
heures à quelques jours après les premières prises alimentaires.
La symptomatologie aigue comprend (Figure 5):
- des troubles neurologiques : hypotonie axiale et périphérique, hypertension
intracrânienne avec pseudotumeurs visualisables à l’IRM, encéphalopathie,
troubles de la vigilance et coma lié à l‘accumulation intracérébrale de galactitol;
- des troubles gastro-hépatologiques : diminution de la prise alimentaire jusqu’à
l’anorexie,
vomissements,
diminution
de
la
prise
pondérale,
ictère,
hépatosplénomégalie et insuffisance hépatocellulaire (IHC) lié à l’accumulation
intrahépatique de galactose-1-phosphate;
- des troubles métaboliques : hypoglycémies, acidose métabolique liés à l’IHC;
- des troubles infectieux : sepsis à Escherichia Coli (E.Coli) lié à un défaut
d’activité des polynucléaires neutrophiles ;
- des troubles ophtalmologiques : cataracte en goutte d’huile bilatérale liée à
l’accumulation intracristalinienne du galactitol, hémorragie intravitréenne lié à
l’IHC (1,2,10,13,14,16).
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6
Introduction
GUEMANN Anne-Sophie
Atteinte neurologique
Cataracte, hémorragie vitréenne
Ictère
Hépatomégalie, insuffisance hépatocellulaire
Pyélonéphrite à E.Coli
Figure 5 : illustration des symptômes aigus de la galactosémie non traitée
http://www.articles-lib.com/informations-detaillees-de-galactosemie.html
Le diagnostic de certitude comprend :
- le dosage du galactose-1-phosphate dans les érythrocytes par méthode
fluorimétrique (méthode de référence),
- le dosage de l’activité GALT sur buvard, méthode rapide permettant d’évoquer
le diagnostic en quelques heures,
- le dosage de l’activité de GALT (méthode de référence),
- le dosage du galactitol sanguin par chromatographie en phase gazeuse et du
galactitol dans les urines par spectroscopie,
- l’étude moléculaire du gène GALT (2,13,17–19).
Dès la suspicion de galactosémie, le traitement par régime excluant le galactose est
introduit, permettant la réduction des symptômes. Ce régime comprend l’éviction des
produits lactés mais également des aliments comprenant plus de 20mg de galactose
pour 100g d’aliments (exemples : lentilles, tomates fraîches, plats cuisinés). Ce régime
est progressivement élargi par la suite (20). Si ce régime n’était pas introduit, l’enfant
présenterait un retard de croissance, une cataracte bilatérale, une cirrhose et un retard
mental (4).
Longtemps, il a été convenu que le développement neurologique, hépatique,
ophtalmologique et que la croissance staturopondérale seraient normaux si ce régime
____
7
Introduction
GUEMANN Anne-Sophie
était mis en place dans les deux premiers mois de vie et si l’observance était correcte
(4).
Cependant, dès les années 1970, des complications à long terme ont été rapportées :
- des troubles neurologiques : retard de développement mental avec dyspraxie
verbale, dysarthrie, troubles cognitifs, anomalies motrices à type de trémulations
et d’ataxie ;
- des troubles psychologiques avec ressenti d’une vie de moindre qualité, des
troubles anxiodépressifs ;
- des troubles endocriniens avec hypogonadisme hypergonadotrope et
aménorrhée primaire ou secondaire (quelques années de ménarche dans le cas
de l’aménorrhée secondaire) ;
- des troubles osseux avec une densité minérale diminuée (1–5,10,13,14,16,21–
24).
Un suivi au long cours est donc préconisé du fait de ces complications à long
terme. Il est cependant propre à chaque centre et à chaque praticien (5).
L’objectif principal est d’étudier le suivi et le devenir neurologique, social et
endocrinien de la cohorte lilloise de patients suivis entre 1997 et 2014. Le
métabolisme phospho-calcique sera l’objet d’un travail complémentaire.
____
8
Matériel et méthodes
GUEMANN Anne-Sophie
MATERIEL ET METHODES
Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et monocentrique (CHRU Lille).
1. Sujets
Les sujets ont été inclus d’après la définition de leur pathologie « galactosémie »
référencée dans le logiciel CEMARA utilisé au sein du CHRU de Lille. Les sujets inclus
ont été suivis au sein du service des maladies héréditaires du métabolisme de 1974 à
2014.
2. Recueil des données
Le recueil de données a été réalisé d’après les dossiers cliniques du CHRU de Lille
des patients inclus, comprenant :
- les courriers d’hospitalisation,
- les courriers de consultation,
- les résultats des examens complémentaires réalisés au CHRU de Lille,
- quelques courriers de transfert.
Des tableaux de recueil ont été réalisés à l’aide de Microsoft Excel. Les informations
recueillies ont été définies d’après le suivi décrit dans d’autres pays mondiaux (5), les
complications à long terme décrites et les éléments de surveillance de celles-ci (1-13).
A. Description des circonstances de diagnostic pour
chaque patient
Pour chaque patient, un premier tableau Excel concernant les circonstances de
diagnostic a été réalisé comprenant :
- le numéro du patient (patients numérotés par ordre croissant d’ancienneté),
- l’année de naissance,
- le sexe,
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9
Matériel et méthodes
GUEMANN Anne-Sophie
- les antécédents familiaux de galactosémie,
- l’âge en jour de vie du diagnostic (diagnostic de certitude biologique avec taux
de galactose-1-phosphate supérieur à 5mg/100ml d’érythrocytes ou à 0,5 µmol/g
Hb soit 130µg/g Hb ou 150 µmol/l soit 39mg/l ou activité enzymatique de GALT
inférieure à 5U/L ou à 5% (2,5,25))
- les signes d’appel clinique au moment du diagnostic, classés selon 5 axes :
Insuffisance hépatocellulaire avec taux
de prothrombine (TP) inférieur à 80%,
Atteinte hépatique
facteur V de coagulation < inférieur à
50% (26), cytolyse hépatique,
hépatomégalie, ictère
Atteinte digestive
anorexie, vomissements
Atteinte neurologique
Hypotonie, somnolence
Atteinte septique
Sepsis avec preuves bactériologiques
Cataractes en gouttes d’huile ou
Atteinte
ophtalmologique
-
Diminution de la prise alimentaire,
hémorragies vitréennes unilatérales ou
bilatérales
les taux initiaux de galactose-1-phosphate en mg/100ml d’érythrocytes ou en
µg/g Hb ou en mg/l et l’activité enzymatique initiale de GALT retrouvés à l’aide
des systèmes informatiques du centre de biologie et de pathologie du CHRU de
Lille,
-
le génotype obtenu par la suite.
B. Données recueillies pour chaque patient concernant
son suivi
Un deuxième tableau Excel a été réalisé concernant le suivi individuel et le devenir
comprenant :
- la date de consultation ou de l’hospitalisation et l‘âge correspondant de l’enfant,
- les initiales du médecin consultant, sa spécialité (pédiatre spécialisé en
maladies héréditaires du métabolisme, pédiatre spécialisé en gynécologie
pédiatrique, endocrinologue adulte, médecin adulte référent spécialisé en
____
10
Matériel et méthodes
GUEMANN Anne-Sophie
maladies héréditaires du métabolisme, gynécologue adulte), ou le nom du
service dans lequel le patient a été hospitalisé (hospitalisation conventionnelle
dans le service des maladies héréditaires du métabolisme, hospitalisation
programmée de durée déterminée ou hospitalisation de jour),
- le poids, la taille et le périmètre crânien de chaque hospitalisation ou de chaque
consultation, exprimés en déviation standard (DS),
- l’existence d’une hépatomégalie, de tremblements fins des extrémités, d’un
syndrome cérébelleux,
- la scolarité ou le lieu de travail ou l’inactivité,
- l’existence d’un trouble du langage suivi ou non par un praticien orthophoniste,
- les évaluations des acquisitions psychomotrices par le médecin référent ou par
un psychologue,
- l’existence de cataracte ou d’opacification des sutures cristalliniennes,
- les valeurs des taux de galactose-1-phosphate, de GALT, de galactitol (urinaire
ou sanguin),
- la normalité ou la perturbation du bilan hépatique (enzymes hépatiques,
Gamma-GT, phosphatases alcalines supérieures aux normes du laboratoire), du
bilan de coagulation (facteur V, TP à la recherche d’une IHC), du bilan hormonal
(insuffisance gonadique avec dosages de l’hormone folliculostimulante FSH et
de l’hormone lutéinisante LH supérieures aux normes du laboratoire, de
l’hormone anti-Müllérienne HAM , de l’œstradiol (27) et de la testostérone (28)
inférieures aux normes du laboratoire), du bilan de tubulopathie (existence d’une
glycosurie, d’une protéinurie supérieure à 1 mg/l et d’une β2microglobulinurie
supérieure à 0,35mg/l (29,30))
- la
réalisation
d’examens
complémentaires
d’imagerie
(âge
osseux,
ostéodensitométrie), leur normalité ou leur perturbation (échographie abdominale
à la recherche d’hépatomégalie, IRM cérébrale à la recherche d’un trouble de la
myélinisation et du développement du cortex, spectroscopie à la recherche de
pics anormaux de galactitol, de myoinositol, scanner cérébral),
- l’observance du régime dépourvu en galactose.
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11
Matériel et méthodes
GUEMANN Anne-Sophie
Ces critères de suivis ont été définis d’après ceux recherchés par Jumbo-Lucioni et al.
(2012) (5) et ceux décrits par Walter et al. (1999) (25) et d’après les complications à
long terme décrits (2,10).
C. Synthèse du suivi du patient
Le suivi de chaque patient a été synthétisé sous la forme d’un troisième fichier Excel
comprenant :
- la fréquence (en mois) du suivi clinique métabolique (en consultation par un
médecin référent ou lors d’une hospitalisation),
- la fréquence (en mois) des bilans élargis réalisés lors d’une hospitalisation,
- la fréquence (en mois) des bilans ophtalmologiques,
- la fréquence (en mois) des consultations par un endocrinopédiatre ou en
gynécopédiatre, un endocrinologue ou par un gynécologue,
- la fréquence (en mois) des mesures de galactose-1-phosphate, de GALT, de
galactitol urinaire, de galactitol sanguin, des bilans hépatiques, des bilans
d’hémostase, des bilans endocriniens, des bilans phosphocalciques, des bilans
urinaires à la recherche d’une tubulopathie,
- la fréquence (en mois) des échographies hépatiques, de la réalisation d’âge
osseux, d’ostéodensitométries et d’imageries cérébrales,
- les valeurs moyennes des taux de galactose-1-phosphate, de GALT, de
galactitol urinaire et de galactitol sanguin.
Les suivis ont été synthétisés d’après 5 périodes de la vie du patient (5) : inférieur ou
égal à 1 an, supérieur ou égal à 1 an et inférieur à 5 ans, supérieur ou égal à 5 ans et
inférieur à 10 ans, supérieur ou égal à 10 ans et inférieur à 20 ans, supérieur ou égal
à 20 ans.
D. Les complications à long terme
Pour chaque patient et concernant les même périodes que celles décrites ci-dessus,
on a noté:
- l’existence d’un trouble du langage,
- l’existence de difficultés psychologiques,
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12
Matériel et méthodes
GUEMANN Anne-Sophie
- l’existence de difficultés scolaires ou de l’intégration sociale,
- l’existence d’un déficit des acquisitions psychomotrices,
- l’existence d’un trouble moteur,
- l’existence de cataracte hors période de diagnostic,
- l’existence d’une insuffisance ovarienne primitive,
- l’existence d’une tubulopathie,
- l’existence d’une hépatomégalie,
- le résultat de l’imagerie cérébrale.
Le suivi cognitif et social pathologique était défini comme étant le suivant :
- trouble du langage notifié par le clinicien, avec éventuelle nécessité d’une prise
en charge orthophonique,
- trouble du développement psychomoteur notifié par le clinicien et/ou authentifié
par un bilan neuro-développemental réalisé par un psychologue,
- trouble de l’intégration sociale ou scolaire, définie par des redoublements
répétés, par l’intégration dans une classe spécialisée de type CLIS (classe pour
l’inclusion scolaire) ou SEGPA (section d’enseignement général ou professionnel
adapté), par l’échec répété de formations ou de l’intégration dans le milieu
professionnel,
- trouble psychologique par des troubles anxieux, dépressifs ou à type d’angoisse
notifiés par le clinicien, sans critère de suivi par un psychologue, le suivi pouvant
être réalisé au sein du centre de référence et ne pas être notifié.
E. Synthèse des données des patients
Les patients ont été regroupés par la suite en 5 classes suivant leur décennie de
naissance : 1974-1984, 1984-1993, 1994-2003, 2004-2014 et enfin 1974-2014
(ensemble des patients suivis).
Concernant les circonstances de diagnostic, ont été définis pour chaque groupe de
patient :
- le pourcentage de chaque sexe,
- le jour moyen de vie au diagnostic,
- le nombre de signes d’appel au moment du diagnostic,
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Matériel et méthodes
GUEMANN Anne-Sophie
- le pourcentage pour chaque classe de symptômes clinico-biologiques
présentés,
- les moyennes des premiers dosages de galatose-1-phosphate et de GALT
réalisés, dosages confirmant le diagnostic.
Concernant le suivi clinique, biologique et en imagerie, ont été définis pour chaque
groupe de patients sur les 5 périodes:
- la moyenne et la médiane ainsi que les écarts types (en mois) des suivis en
maladies héréditaires du métabolisme, en endocrinologie, en ophtalmologie,
- la moyenne, la médiane et les écarts types (en mois) des suivis biologiques
(taux de galactose-1-phosphate, GALT, galactitol urinaire et sanguin, bilan
hépatique biologique, bilan d’hémostase, bilan de tubulopathie avec dosage de
protéinurie et/ou dosage de β2microglobuminurie)
- la moyenne, la médiane et les écarts-types en mois des suivis en imagerie (âge
osseux, ostéodensitométrie, échographie abdominale, IRM cérébrale et
spectroscopie),
- la moyenne des valeurs de galactose-1-phosphate selon leurs propres unités,
- la moyenne des valeurs de GALT, de galactitol urinaire et sanguin lorsqu’il
s’agissait de valeurs quantitatives,
- la présence d’au moins une fois tout au long du suivi d’une atteinte hépatique
(clinique, biologique ou lors d’une imagerie), d’une atteinte cérébrale (IRM,
spectroscopie), d’une atteinte ophtalmologique (cataracte, opacifications des
sutures cristalliniennes), d’une atteinte gonadique, d’une atteinte néphrologique
(tubulopathie).
Les médianes et les écarts-types ont été calculées d’après les moyennes des valeurs
de chacun des patients avec le programme d’Excel.
Le pourcentage de chaque génotype était calculé.
Toutes les valeurs ont été arrondies à la décimale.
____
14
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
RESULTATS
1. Description de la population
Vingt-six patients ont été inclus de 1974 à 2014:
- 23 avec le terme « galactosémie » au sein du logiciel CEMARA,
- 2 non référencés dans CEMARA, évoqués dans les courriers de leur fratrie
(fratrie inclue avec CEMARA),
- 1 diagnostiqué durant la période de rédaction de la thèse.
L’âge moyen des 26 patients est de 17,2 ans (Annexe 1).
Vingt-trois patients ont été suivis dès la naissance au sein du centre de référence des
maladies héréditaires du métabolisme du CHRU de Lille. Deux ont été suivis jusqu’à
leur enfance dans la région du Nord-Pas-De-Calais par leur pédiatre exclusivement
hors du centre de référence et une a été suivie dans un hôpital hors région.
La prévalence calculée est de 26/4 018 644 soit environ 1/167450 (www.insee.fr).
Les données concernant les circonstances de diagnostic ont été complètes dans 22
dossiers. Quatre dossiers ont eu des courriers manquants concernant le diagnostic
dont un avec diagnostic et suivi jusque l’âge de 20 ans réalisé dans un hôpital hors de
la région du Nord-Pas-De-Calais.
Notre cohorte comporte 12/26 (46,1%) de cas masculins et 14/26 (53,9%) de cas
féminins (Tableau 1).
Il existe 5/21 familles ayant plusieurs membres atteints de galactosémie, dont 4/21
sont issus de la même fratrie.
Les parents du patient 23 sont apparentés, de même que ceux de la patiente 26.
____
15
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
2. Circonstances de diagnostic
Le diagnostic a été posé au 7,7ième jour de vie en moyenne (Tableau 1), et toujours
avant le premier mois de vie (Annexe 1).
Trois patients (patients 7,10,12) ont été diagnostiqués à J0, leur fratrie comprenant
déjà un patient atteint (patients 2,3,8) (Annexe 1). Ils ont été traités par un lait sans
lactose dès leur naissance (données non référencées).
La patiente 22 dont un membre de la fratrie (patiente 13) était connu comme étant
porteur de galactosémie n’a pas été diagnostiquée ni traitée à la naissance, de même
que la patiente 26 ayant un apparenté du deuxième degré atteint (patiente 18, cousine
germaine).
Enfin, les données concernant un couple de sœurs (patientes 5 et 9) sont manquantes
et les circonstances de diagnostic ainsi que la date de début du traitement sont
inconnues.
Concernant le statut clinico-biologique au moment du diagnostic (Annexe 1, Tableau
1, Figure 6),
- pour 4/26 patients (15,4%), le statut était inconnu,
- pour 3/26 patients (11,5%) dont la fratrie était connue comme étant atteinte de
galactosémie, aucun signe d’appel n’a été rapporté,
- pour 3/26 patients (11,5%), 1 signe d’appel a été rapporté,
- pour 5/26 patients (19,3%), 2 signes ont été rapportés,
- pour 9/26 patients (34,6%), 3 signes d’appel ont été rapportés,
- pour 2/26 patients (7,7%), 4 signes d’appel ont été rapportés,
- pour 0/26 patients (0%), 5 signes d’appel ont été rapportés.
____
16
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
40,00%
35,00%
n=9/26
30,00%
25,00%
20,00%
n=5/26
15,00%
10,00%
n=4/26
n=3/26
n=3/26
5,00%
n=2/26
n=0/26
0,00%
0
1
2
3
4
5
inconnu
Figure 6 : nombre de signes d’appel clinico-biologiques décrits au moment du
diagnostic
Les atteintes prédominantes au diagnostic décrites sont (Figure 7, Tableau 1 et
Annexe1):
- Atteinte hépatique 18/22 (81,8%): ictère, cytolyse, cholestase, insuffisance
hépatocellulaire,
- Atteinte digestive 13/22 (59,1%) : difficultés de prise alimentaire, anorexie,
vomissements,
- Atteinte septique à E.Coli 7/22 (31,8%),
- Atteinte ophtalmologique 5/22 (22,7%): cataracte (80% des atteintes),
hémorragie vitréenne (20% des atteintes),
- Atteinte neurologique 5/22 (22,7%) : somnolence, hypotonie.
90,00%
80,00%
70,00%
n=18/22
60,00%
n=13/22
50,00%
40,00%
30,00%
n=7/22
20,00%
n=5/22
n=5/22
atteinte
ophtalmologique
atteinte neurologique
10,00%
0,00%
atteinte hépatique
atteinte digestive
atteinte septique
Figure 7 : signes clinico-biologiques décrits au diagnostic
____
17
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Les taux initiaux de galactose-1-phosphate (gal-1-P) et de l’enzyme GALT permettant
d’établir le diagnostic de certitude ont été rapportés pour 12 patients. Les taux initiaux
de galactose-1-phosphate et de GALT ont été connus pour 10 patients (Tableau 1,
Annexe 1).
Ces taux ont été retrouvés pour les patients nés entre 2001 et 2014.
Le taux moyen de galactose-1-phosphate initial est de 27,7 mg/100ml d’érythrocytes.
Le taux de GALT moyen au diagnostic est de 0,7U/l. Pour un patient, le taux de GALT
initial n’a pas été inclu dans les données en raison d’une transfusion en culot globulaire
récente (donnée non référencée).
Tableau 1 : description de la population
Décennie de découverte
Sexe masculin
1974-1983
1984-1993
1994-2003
2004-2014
1974-2014
n=3
n=8
n=8
n=7
n=26
n=1
n=2 (25%) n=5
(33,3%)
Sexe féminin
n=2
n=
(62,5%)
n=6 (75%) n=
(66,7%)
(57,1%)
3 n=
3 n= 12
(46,1%)
4 n=14
(37,5%)
(42,9%)
(53,9%)
Données exploitables
n=2
n=5
n=8
n=7
n=22
Moyenne de l’âge au
3
4
7,2
13,6
8,1
Atteinte hépatique au
n=2
n=3
n=6
n=7
n=18
diagnostic
(100%)
(60%)
(75%)
(100%)
(81,8%)
Atteinte digestive au
n=1
n=1
n=4
n=7
n=13
diagnostic
(50%)
(20%)
(50%)
(100%)
(59,1%)
Atteinte neurologique au
n=1
n=1
n=0
n=3
n=5
diagnostic
(50%)
(20%)
(0%)
(42,9%)
(22,7%)
Atteinte septique à E.Coli n=1
n=0
n=3
n=3
n=7
au diagnostic
(50%)
(0%)
(37,5%)
(42,9%)
(31,8%)
Atteinte ophtalmologique
n=1
n=1
n=2
n=1
n=5
au diagnostic
(50%)
(20%)
(25%)
(14,3%)
(22,7%)
Taux de gal-1-P au
NC
NC
22,1 (n=3)
30,1
27,7
(n=7)
(n=10)
0,4
1
0,7
(n=5)
(n=5)
(n=10)
diagnostic (en jours)
diagnostic
Taux de GALT au
NC
NC
diagnostic
NC : non connu
Gal-1-P : galactose-1-phosphate
____
18
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Tous les patients ont reçu un régime dépourvu en galactose comprenant les laits
AL110 ou O LAC ainsi que les fruits, légumes, viandes, fromages autorisés.
3. Suivi des patients
Concernant le suivi clinique des patients, on observe dans notre étude une grande
hétérogénéité concernant la fréquence du suivi métabolique (consultations
spécialisées et bilan élargis), des bilans élargis, des consultations ophtalmologiques
et endocriniennes (Tableau 2).
Le plus homogène des suivis a été celui métabolique avec 1/22 écart-type supérieur à
10 (/mois). Le suivi moyen de notre cohorte a été :
- Tous les 2,7 mois pour les patients de 1 mois à moins d’1 an,
- Tous les 7,6 mois pour les patients âgés d’au moins 1 an et de moins de 5 ans,
- Tous les 8,3 mois pour les patients âgés d’au moins 5 ans et de moins de 10 ans,
- Tous les 8,6 mois pour les patients âgés d’au moins 10 ans et de moins de 20 ans,
- Tous les 15,8 mois pour les patients âgés de plus de 20 ans.
L’organisation des premiers bilans élargis a progressé avec les décennies (après l’âge
de 20 ans pour les patients nés entre 1974 et 1983, entre 10 et 20 ans pour ceux nés
entre 1984 et 1993, entre 5 et 10 ans pour ceux nés entre 1994 et 2003 et dès la
première année de vie pour ceux nés à partir de 2004).
Le suivi ophtalmologique a été réalisé à tous les âges de la vie des patients suivis au
sein du centre de référence du CHRU de Lille. Les moyennes de fréquences sont
hétérogènes selon les décennies de naissance et les âges des patients.
Le suivi endocrinien a été réalisé pour 7/12 patientes et pour (7/9 âgées de plus de 8
ans) (Annexe 2). L’âge moyen de début de suivi était de 13,8 ans (données non
référencées). Aucun patient mâle n’a eu de suivi par un endocrinologue ou par un
endocrino-pédiatre. La fréquence de ce suivi est hétérogène au sein de notre cohorte
(Tableau 2). Le dosage des hormones FSH et LH a été réalisé à chaque bilan
endocrinien, ce qui n’était pas le cas du dosage de l’homone anti-Müllerienne : 23/56
bilans soit 41% (données non référencées).
____
19
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 2 : suivi clinique
Décennie de découverte
1974-1983
1984-1993
médiane
moyenne
Ecart-
1994-2003
médiane
moyenne
type
Ecart-
2004-2014
médiane
moyenne
type
Ecart-
1974-2014
médiane
moyenne
type
Ecart-
médiane
Moyenne
type
Ecarttype
Fréquence suivi
<1
2,25
2,25
0,6
4,6
4,6
1
3,7
3,3
1,7
1,8
1,6
0,5
3,2
2,7
0
métabolique (en
1-5
6
6
0
12
14
8,6
4
6,2
8
3,35
3,4
1,3
4,4
7,6
7,5
mois)
5-10
7,5
14,3
13,6
12
11,7
0,8
4,6
4,8
1,2
5,6
5,2
1,1
5,9
8,3
6
10
11,5
5
10
11,2
6,4
5,1
5,3
1,3
7,7
8,6
5,2
>20
20,1
21
6,5
0
12,7
8
16,5
15,8
8,2
Fréquence bilan
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1,6
4,1
0
0,5
2,5
annuel (en mois)
1-5
0
0
0
0
0
0
0
17,1
22,8
20
16,7
9,6
0
10,5
15,8
5-10
0
0
0
0
0
0
20
20,3
20,7
12
17,5
11,7
0
10,6
15,9
0
0
0
30
28,4
26,2
16,8
14,3
13,7
12,3
17,4
20,7
1020
1020
>20
0
80
138,5
28,6
25,4
18,6
21,6
45,9
80,5
Fréquence
<1
1,6
8,2
3,9
0
2,7
5,5
0
1
2,4
0
3,9
5,2
0
3,2
4,6
consultation
1-5
24
6
8,5
0
12
24
4
6,9
9,4
10,8
9,6
9
4
8,8
12,7
ophtalmologique (en
5-10
54
20
34,6
60
52,5
15
30
27,1
18
0
8,7
17,5
30
27,5
24,3
mois)
10-
15
53,3
11,5
40
27
18,6
17,1
13,5
14
22,8
26
21
20
>20
25
80
138,5
0
5,7
12,7
0
33,5
84
Fréquence
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
consultation
1-5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
endocrinologique
5-10
0
20
34,6
0
0
0
0
12
26,8
0
0
0
0
6,7
19,4
(en mois)
10-
120
80
69,3
0
5,1
6,9
0
7
12,2
0
19,9
40
0
28
48,5
0
12
29,4
0
17,3
34,5
20
>20
____
20
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Le suivi des taux de galactose-1-phosphate a été réalisé régulièrement et de manière
homogène pour tous les patients avant l’âge de 1 an avec une moyenne de 4,3/mois.
Le suivi a été hétérogène avec des écarts-types importants passé l’âge d’1 an. On
observe une tendance à l’homogénéisation du suivi pour les patients nés entre 2004
et 2014 avec des valeurs d’écarts-types plus faibles que pour les autres décennies
âgés de plus d’un an (Tableau 3). Les taux de galactose-1-phosphate exprimés en
mg/100ml d’érythrocytes (gold standard) sont supérieurs à 5mg/l chez 9/26 patients
soit 34,6% (Annexe 4). Le régime dépourvu en galactose a été respecté sans écarts
alimentaires (aliments riches en galactose) répétés chez 4/26 patients soit 15,4%
(données non référencées).
Les suivis des taux de GALT, de galactitol urinaire et de galactitol sanguin ont été
moins réalisés au cours des décennies (Tableau 3).
Les bilans hépatiques et d’hémostase ont été réalisés d’autant plus fréquemment que
les décennies de naissance étaient proches de 2014 et que l’âge des patients était
jeune (surtout avant l’âge de 5 ans) (Tableau 3).
Ces bilans sont tous normaux, sans signe d’insuffisance hépatocellulaire, de cytolyse
hépatique ou de cholestase (données non référencées).
Les bilans endocriniens ont été réalisés de plus en plus précocement selon les
décennies :
- Entre 10 et 20 ans pour les patients nés entre 1974 et 1993,
- Entre 5 et 10 ans pour ceux nés entre 1994 et 2003,
- Avant l’âge de 1 an pour ceux nés à partir de 2004 (Tableau 3).
Tous les patients de notre cohorte ont eu un bilan endocrinien au cours de leur suivi
(Annexe 4).
Le suivi du bilan phosphocalcique a été réalisé précocement et fréquemment à partir
de la décennie 1984-1993 (Tableau 3).
Le bilan urinaire à la recherche de tubulopathie a été réalisé à partir de la décennie
1984-1993 et dès l’âge de 1 an pour la décennie 1994-2003 (Tableau 3).
____
21
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 3 : suivi biologique
Décennie de découverte
ans
1974-1983
médiane
1984-1993
moyenne
Ecart-
médiane
1994-2003
moyenne
type
Ecart-
médiane
2004-2014
moyenne
type
Ecart-
médiane
1974-2014
moyenne
type
Ecart-
médiane
Moyenne
type
Ecarttype
Fréquence suivi
<1
0
1,8
2,5
4,6
4,9
3,6
5,5
6,1
4,3
2,2
2,9
1,2
3,7
4,3
3,4
galactose-1-
1-5
0
24
33,9
7,8
9,2
9,4
5
4,9
3,1
4,9
5,6
3,6
5,2
7,2
11
phosphate
5-10
0
21,8
33,2
17,5
16,8
12,3
6
8,6
5,6
8,1
8,8
2,3
7,1
15,1
13,9
(en mois)
10-20
24
15,7
7,7
12
15,9
11,2
5,8
6,9
2,6
9,3
30,9
8,7
>20
0
25,3
1,4
9,5
16,7
13
24
15,6
10,8
Fréquence suivi
<1
0
0
0
5,5
5,5
6
8,2
7
4,7
0
2,3
4,1
1,5
3,8
5
en GALT
1-5
24
24
33,9
0
8
19,6
8,8
8,2
5,2
0
0
0
0
10,2
14,7
(en mois)
5-10
0
20
34,6
0
18
28,1
15
19,3
22,4
0
0
0
0
16
25,5
10-20
40
40
69,3
45
37,3
27
0
22
31,8
18
20,7
36,2
>20
84
41,7
72,2
0
0
0
0
47,8
44,2
Fréquence suivi
<1
0
0
0
0
2,7
4,6
5,5
6,6
4,6
3,7
3,7
3,8
2,9
1,4
4,3
galactitol
1-5
0
24
33,9
0
8
12,4
6,8
7,5
2,7
14
0
7,9
6,8
2,6
12,3
urinaire(en mois)
5-10
60
20
34,6
25
23,3
22,5
10
11,3
4,7
2,2
0,1
17,4
8,7
14,2
18,7
10-20
24
33,3
30,5
20
26
16,7
7,8
11,3
12,8
18,5
9
18,9
>20
0
81,9
39,2
36
27,4
26
42,8
0
40,3
Fréquence suivi
<1
0
0
0
2,75
46
5,4
0
0
0
0
0
0
0
0
3,5
galactitol sanguin
1-5
0
0
0
6,4
8,1
9
0
0
0
0
0
0
0
10,2
6,1
(en mois)
5-10
0
40
34,7
15
25
29,5
0
0
0
0
0
0
0
5,5
25,2
10-20
0
48
63,5
0
2,6
6,8
0
0
0
0
27,2
28,5
>20
0
0
0
0
0
0
0
21,6
0
____
22
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 3 : suivi biologique – suite
Décennie de découverte
ans
1974-1983
médiane
1984-1993
moyenne
Ecart-
médiane
1994-2003
moyenne
type
Ecart-
médiane
2004-2014
moyenne
type
Ecart-
médiane
1974-2014
moyenne
type
Ecart-
médiane
Moyenne
type
Ecarttype
Fréquence suivi
<1
2,75
2,7
3,9
0
0
0
0
2,7
4,6
2,7
2,7
4,2
0
3,3
3,6
du bilan
1-5
24
24
33,9
0
16
24,8
6,6
8,3
6,4
6
11,3
12,9
6,6
13,3
17,3
d’hémostase (en
5-10
0
0
0
0
3,3
8,2
12
25,1
23,8
7,2
13,2
3,2
10,5
10
17,6
mois)
10-20
0
0
0
17,1
32,7
41,6
9,3
9,5
2,5
9,3
11,5
28,2
>20
0
20,8
36,1
12
18,6
23,7
6
37,9
26,3
Fréquence du
<1
0
0
0
0
3,7
5,7
1,8
2,4
2,8
9,4
4,6
4,5
1,6
1
4,2
suivi du bilan
1-5
24
24
33,9
24
24
26,3
6,2
6,8
4,8
8,8
5,6
2,4
6
12,6
18,2
hépatique (GO,
5-10
0
0
0
0
2,5
6,1
6
21,5
26,3
11,8
8,4
2,4
6
14,4
17,7
TGP, GGT, PAL)
10-20
0
0
0
20
21,2
7,1
6,2
9,5
2,4
7,8
32,4
9,5
en mois
>20
80
75,5
11,4
19
15,4
15
29
70,2
33,8
Fréquence du
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3,1
5,4
0
2,3
3,3
suivi du bilan
1-5
0
0
0
0
8
19,6
0
0
0
48
3,4
22
0
6,3
21,1
endocrinien
5-10
0
20
34,6
0
0
0
20
24,3
27
11
14,5
17,7
0
11,1
22,6
(en mois)
10-20
30
23,3
20,8
15
39,3
54,4
14
27,6
36,7
15
16,7
41,3
>20
84
150
80,9
22
22,6
17,1
36
17,7
79,7
Fréquence du
<1
0
0
0
0
1,8
4,5
4,6
4
2,1
2,7
1,9
1,4
1,6
0
2,9
suivi du bilan
1-5
0
0
0
0
8
19,6
5
4,6
2,4
6,4
8,4
8,3
4,4
10
11,3
phosphocalcique
5-10
0
0
0
13,5
18,2
22,7
7,5
7,9
3,5
12
12,2
4,2
0
14,7
13,7
(en mois)
10-20
24
28
30,2
15
19,2
0
10
10,3
4,2
12,8
22
13,9
>20
28
29,1
4,7
10,3
10,9
86
17,7
15,2
11,7
Fréquence du
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
bilan urinaire (en
1-5
0
0
0
0
0
0
12
16
19,6
16,8
17,2
13,1
0
1,8
14,7
mois)
5-10
0
0
0
0
10
24,5
20
26
25,5
11,8
13,1
3,3
5,5
7,8
21,3
10-20
0
0
0
30
38,3
41,9
16,5
16,1
15,8
16,5
32,7
30,6
>20
0
0
0
18
22,8
25,9
0
35,5
23,4
____
23
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 4 : suivi en imagerie
Décennie de découverte
ans
1974-1983
médiane
1984-1993
moyenn
Ecart-
e
type
médiane
1994-2003
moyenn
Ecart-
e
type
médiane
2004-2014
moyenn
Ecart-
e
type
médiane
1974-2014
moyenn
Ecart-
e
type
médiane
Moyenn
Ecart-
e
type
Fréquence du
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1,6
4,1
0
0,5
2,4
suivi des
1-5
0
0
0
0
0
0
12
20
23,6
20
24,7
19,7
0
13,4
19,4
échographies
5-10
0
0
0
0
0
6
20
26,4
25,3
15
19
11,1
0
13
19,4
hépatiques
10-20
0
0
0
18
45,4
55,2
19,8
21,3
21,3
7,8
27,1
39,3
(en mois)
>20
62,5
100,8
124,5
22
31,4
34,9
39,5
57,4
80,1
Fréquence du
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
suivi des âges
1-5
0
0
0
0
0
0
12
20
23,6
21
25,7
19
0
13,7
19,4
osseux
5-10
0
0
0
0
0
0
12
16
21,4
20
21,7
9,7
0
9,9
15,8
(en mois)
10-20
120
80
69,3
0
30
45,8
16,8
16,7
19
16,8
32,4
44,4
>20
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Fréquence du
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
suivi des
1-5
0
0
0
0
0
0
0
8
19,6
0
11
19,5
0
5,7
15
ostéodensitométri
5-10
0
0
0
0
0
0
20
22,1
20,8
15
13
9,6
0
10,3
15,9
es (en mois)
10-20
0
0
0
18
24
27
17,3
17,3
16,2
7,8
17
20,9
>20
168
177,7
58,1
0
15,8
24,9
39,5
76,5
91,3
Fréquence du
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
suivi des
1-5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
6
14,7
0
1,8
8
imageries
5-10
0
0
0
0
0
0
0
17,1
29,3
0
9
18
0
7,8
19,6
cérébrales (en
10-20
0
20
34,7
0
39,4
56,6
0
31,5
45,9
0
32,7
46,7
mois)
>20
0
80
138,6
0
8,8
19,7
0
35,5
84
____
24
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Les échographies abdominales à la recherche d’une hépatomégalie, la réalisation
d’âge osseux, les ostéodensitométries et les imageries cérébrales ont été réalisées de
façon inhomogène quelques soient les décennies de naissance des patients et leurs
âges. On observait une tendance à réaliser ces examens plus précocement au fur et
à mesure des décennies (Tableau4).
4. Devenir et complications à long terme
On observe les complications à long terme suivantes au sein de la cohorte (classées
par fréquence décroissante) (Tableau 5 et figures 8, 9, 10) :
- insuffisance ovarienne primitive,
- troubles du langage pouvant nécessiter la mise en place d’une thérapie
orthophonique,
- troubles de la scolarité ou de l’intégration sociale,
- difficultés psychologiques,
- tubulopathie,
- troubles moteurs,
- cataracte dont un cas nécessitait une prise en charge chirurgicale (patient 1),
- déficit psychomoteur.
Pour les patients ayant eu une évaluation psychomotrice connue (patients 1, 2, 7, 10,
13), le quotient intellectuel moyen était de 76,4 (données non référencées).
____
25
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 5 : complications à long terme
Décennie
1974-1983
1984-1993
1994-2003
2004-2014
1974-2014
Troubles du langage
2/2
4/7
5/8
5/5
16/22
(100%)
(57,1%)
(62,5%)
(100%)
(72,7%)
1/2
1/7
3/8
4/5
9/22
(50%)
(14,3%)
(42,8%)
(80%)
(40,1%)
Trouble du
2/2
1/6
2/8
0/5
5/21
développement
(100%)
(16,7%)
(25%)
(0%)
(23,8%)
Evaluation
1/2
4/8
3/7
0/5
8/22
neuropsychologique
(50%)
(50%)
(42,8%)
(0%)
(36,4%)
Trouble de la scolarité/de
3/3
4/8
5/8
2/5
14/24
l’intégration sociale
(100%)
(50%)
(62,5%)
(40%)
(58,3%)
Troubles psychologiques
2/2
4/6
5/8
1/5
12/21
(100%)
(66,7%)
(62,5%)
(20%)
(57,1%)
2/2
3/8
2/8
2/5
9/23
(100%)
(37,5%)
(25%)
(40%)
(39,1%)
3/3
2/4
1/6
1/5
7/18
(100%)
(50%)
(16,7%)
(20%)
(38,9%)
Insuffisance ovarienne
2/2
5/6
3/3
1/1
11/12
primitive
(100%)
(83,3%)
(100%)
(100%)
(91,7%)
Tubulopathie
NC
2/6
5/8
2/5
9/19
(33,3%)
(62,5%)
(40%)
(47,4%)
Orthophonie
psychomoteur
Troubles moteurs
Cataracte
____
26
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
n=2/2
n=5/5
n=2/2
n=3/3
n=2/2
n=5/8
n=5/8
n=5/8
n=4/6
n=4/7
n=4/8
n=2/8
n=2/5
n=1/6
n=1/5
1974-1983
1984-1993
1994-2003
TROUBLES PSYCHOLOGIQUES
TROUBLE DE LA
SCOLARITÉ/INTÉGRATION
SOCIALE
n=0/5
TROUBLES DU
DÉVELOPPEMENT
PSYCHOMOTEUR
TROUBLES DU LANGAGE
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
2004-2014
Figure 8 : complications à long terme pour chaque décennie de naissance des
patients -1
n=2/2
n=3/3
n=2/2
n=1/1
n=3/3
n=5/6
n=5/8
n=2/4
n=3/8
n=2/5
n=1/5
n=2/6
n=2/5
n=2/8
n=1/6
1974-1983
1984-1993
1994-2003
TUBULOPATHIE
INSUFFISANCE OVARIENNE
PRIMITIVE
NC
CATARACTE
TROUBLES MOTEURS
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
2004-2014
Figure 9 : complications à long terme pour chaque décennie de naissance des
patients -2
____
27
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
100,00%
n=11/12
80,00%
60,00%
n16/22
n=14/24 n=12/21
40,00%
n=7/18
cataracte
20,00%
n=9/23
troubles moteurs
n=9:19
n=9/22
n=8/22
tubulopathie
IOP
troubles psychologiques
trouble de la
scolarité/intégration
sociale
déficit du développement
psychomoteur
orthophonie
troubles du langage
0,00%
Figure 10 : complications à long terme pour l’ensemble de la cohorte de 1974 à
2014
Une patiente a eu un enfant issu d’une grossesse spontanée à l’âge de 19,5 ans.
Aucun dosage hormonal n’a été réalisé précédemment chez cette patiente.
Toutes les autres patientes ont eu une IOP. Une échographie pelvienne a complété le
bilan chez 8/9 patientes traitées. Chaque patiente a eu 1,6 échographie pelvienne en
moyenne durant son suivi. Le suivi échographique a été très hétérogène en terme de
début de suivi et de fréquence. Les patientes ont été traitées pour cette atteinte par un
traitement hormonal substitutif. Le traitement substitutif a été institué à 14,7 ans en
moyenne (données non référencées).
Tous les patients mâles de plus de deux ans (7/11 prépubères soit 63,6% et 4/11
pubères soit 36,4%) ont eu au moins un dosage sanguin hormonal à la recherche
d’une insuffisance gonadique. Les tests n’ont pas retrouvé d’atteinte gonadique.
Aucune analyse de sperme n’a été effectuée.
Le patient ayant présenté une hémorragie vitréenne à la naissance a eu une
vitrectomie à l’âge de 2,5 mois puis son état est demeuré stable.
Vingt patients ont eu des échographies abdominales au cours du suivi. Douze patients
avaient au cours de leur suivi une hépatomégalie échographique non stéatosique
(60%) (Annexe 5). Aucun n’avait de cytolyse hépatique, de cholestase ou
d’insuffisance hépatocellulaire ni de taux élevés en galactose-1-phosphate (données
____
28
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
non référencées). L’âge moyen de diagnostic est de 9,4 ans (données non
référencées). Pour 25% des patients on observe une régression spontanée de
l’hépatomégalie (patients 7, 12, 17) (données non référencées).
Aucun patient n’a d’hypotrophie staturopondérale ni de ralentissement de la
croissance durant l’enfance (données non référencées).
Le régime a été bien respecté (15,4% des cas avec écarts du régime répétés). Les
taux moyens de galactose-1-phosphate sont dans 77,4% des cas conformes aux
valeurs attendues.
Par ailleurs, 7/12 (58,3%) patients ont eu une IRM cérébrale anormale (Annexe 5). Les
anomalies retrouvées sont :
- Anomalie de la substance blanche chez 6/7 (85,7%) des patients,
- Anomalie des noyaux gris centraux chez 2/7 (28%) des patients,
- Atrophie cérébrale chez 1/7 (14,3%) des patients (Figure 11).
La spectroscopie a été réalisée dans 6/7 (85,7%) des cas. Elle était normale dans 2/6
des cas (33,3%). Un pic de galactitol était présent dans 3/6 des cas (50%) et une
diminution du myoinositol dans 1/6 cas (16,7%) (données non référencées) (Figure
11).
90,00%
80,00%
70,00%
n3/6
n=6/7
60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
n=1/6
n=2/7
n=1/7
0,00%
Anomalie de la
anomalie des noyaux atrophie cérébrale
substance blanche
gris centraux
pic de galactitol
Figure 11 : anomalies retrouvées à l’IRMc
____
29
diminution
myoinositol
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Ces perturbations visibles à l’IRM semblent être plus fréquemment associées aux
troubles du langage, psychologiques et de l’intégration scolaire ou sociale (Tableau
6, figure 12).
Tableau 6 : anomalies cognitives associées aux IRM
IRM cérébrale normale
IRM cérébrale anormale
Troubles du langage
2/3 (66,7%)
6/7 (85,7%)
Troubles psychologiques
0/3 (0%)
6/7 (85,7%)
3/5 (60%)
5/7 (71,4%)
Troubles de la scolarité/ de
l’intégration sociale
90,00%
80,00%
n=6/7
n=6/7
70,00%
60,00%
n=5/7
n=2/3
n=3/5
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
n=0/3
0,00%
IRM normale
IRM anormale
Figure 12 : anomalies cognitives associées aux IRM
Un patient (patient 1) a eu un scanner cérébral normal. Il n’a pas eu d’IRM cérébrale
complémentaire (donnée non référencée).
____
30
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
5. Facteurs pronostics éventuels
Le génotype est connu pour 14/26 patients (53,8%). Le génotype est réparti comme
suit :
- 5/14 (35,7%) étaient homozygotes pour la mutation pQ188R/pQ188R,
- 7/14 (50%) étaient hétérozygotes composites pQ188R/autre,
- 2/14 (14,3%) avaient deux mutations autre que pQ188R.
Les troubles cognitifs semblent être plus fréquents pour les génotypes autre/autre
(Tableau7, Figure13).
Tableau 7 : génotype et troubles cognitifs
pQ188R/pQ188R
pQ188R/autre
autre/autre
n=2/4
n=3/6
n=1/2
(50%)
(50%)
(50%)
Difficultés
n=3/5
n=4/7
n=2/2
psychologiques
(60%)
(57,1%)
(100%)
Troubles scolaires/de
n=1/4
n=2/7
n=1/1
l’intégration sociale
(25%)
(28,6%)
(100%)
Troubles du langage
100%
n=2/2
n=1/1
80%
60%
n=3/5
40%
n=2/4
n=3/6
n=4/7
n=1/2
20%
n=1/4
n=2/7
0%
TROUBLES DU LANGAGE
DIFFICULTÉS PSYCHOLOGIQUES
pQ188R/pQ188R
pQ188R/autre
TROUBLES
SCOLAIRES/INTÉGRATION SOCIALE
autre/autre
Figure 13 : génotype et troubles cognitifs
____
31
Résultats
GUEMANN Anne-Sophie
Dix patients sont issus d’une fratrie comportant deux atteints (patients 2 et 7 ; 3 et 10 ;
5 et 9 ; 8 et 12 ; 13 et 22). On observe des devenirs différents concernant les troubles
du langage, les difficultés psychologiques, les troubles scolaires/de l’intégration
sociale pour toutes les fratries. Ceux ayant déjà un atteint dans la fratrie semblent avoir
un devenir cognitif meilleur (Tableau 8).
Tableau 8 : Devenir cognitif et place dans la fratrie
1er atteint dans la fratrie
2ième atteint dans la fratrie
Troubles du langage
4/4 (100%)
1/4 (25%)
Difficultés psychologiques
3/3 (100%)
1/4 (25%)
5/5 (100%)
1/5 (20%)
Troubles de la scolarité/de
l’intégration sociale
____
32
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
DISCUSSION
1. Principaux résultats
Vingt-six patients atteints de galactosémie sont actuellement suivis au sein du centre
de référence en maladies métaboliques du CHRU de Lille. Vingt-cinq d’entre eux ont
été diagnostiqués au sein de la région et pour 23 de ces patients le suivi a été débuté
dès le diagnostic posé par les médecins référents en maladies métaboliques du
CHRU. La prévalence calculée est d’environ 1/167450.
Tous les patients suivis ont été diagnostiqués avant le premier mois de vie, au 7,7ième
jour de vie en moyenne. Le diagnostic a été suspecté dès l’association de 3 signes
d’appel clinico-biologiques pour la majorité d’entre eux (34,6%). Le signe d’appel le
plus fréquemment décrit est l’atteinte hépatique (81,8%). Tous ont été diagnostiqués
de manière certaine avec la mesure quantitative du galactose-1-phosphate et/ou de
l’enzyme GALT.
Le suivi clinico-biologique a été très hétérogène au cours des 4 dernières décennies.
Le régime a été bien respecté dans la grande majorité des cas (15,4% avec écarts
alimentaires répétés). Les taux moyens de galactose-1-Phosphate ont été pour la
majorité dans les valeurs attendues. Des complications à long terme ont été
observées: insuffisance ovarienne primitive, difficultés cognitives (prédominant sur le
langage), sociales et psychologiques, troubles moteurs, atteinte tubulaire et enfin
cataractes. Des hépatomégalies asymptomatiques non stéatosiques et isolées ont été
diagnostiquées de manière fortuite au cours des bilans annuels. Les IRM cérébrales
ont mis en évidence des anomalies de la substance blanche.
2. Points forts et faibles de l’étude
Il s’agit d’une étude rétrospective d’une cohorte de faible effectif inclue sur une période
de 40 ans. En raison du caractère rétrospectif, il existe une perte d’informations.
Certains dossiers sont incomplets concernant les circonstances de diagnostic ou le
suivi. Le dossier de la patiente 4, suivie au sein d’un centre extérieur au Nord-Pas-DeCalais n’a pu être récupéré, contribuant aux données manquantes.
____
33
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Certaines valeurs biologiques n’ont pu être répertoriées, étant antérieures à la mise
en place du système informatique actuellement (taux initiaux de galactose-1phosphate et de GALT).
Du fait des faibles effectifs d’informations exploitables, aucun test statistique n’a été
réalisé à la recherche de différences significatives dans le suivi ou pour la mise en
évidence de facteurs prédictifs d’un devenir cognitif péjoratif.
Cette étude est cependant originale puisqu’elle rapporte sur une durée de 40 ans les
différences de prise en charge et de suivi. Elle décrit dans un même temps les
circonstances de diagnostic, la population incluse et le devenir neuro-cognitif et social
des patients.
3. Description de la population
La prévalence calculée de 26/4 018 644 soit environ 1/167450 (www.insee.fr) est
inférieure aux prévalences décrites dans la littérature (environ 1/40000 pour la
population mondiale (5), de même qu’aux Pays-Bas (2,4,10), 1/45000 au Royaume
Uni (25), 1/47000 aux Etats-Unis d’Amérique (13)). Cette prévalence environ quatre
fois inférieure à celles décrites peut être expliquée par une absence de diagnostic
connu avant 1974 ou par des patients non suivis par le centre de référence de Lille. Il
s’agit également d’une première description de la prévalence de galactosémie dans la
région du Nord-Pas-De-Calais.
Les 26 patients suivis au centre de référence des maladies métaboliques de Lille sont
en moyenne plus jeunes que ceux décrits pour la population mondiale (âge moyen de
17,2 ans, âges limites de 1,5 mois à 40 ans à Lille, âge moyen mondial décrit par
Jumbo et al. de 20 ans, âges limites 1 à 72 ans (5)), permettant de mettre en avant
l’hypothèse selon laquelle la prévalence retrouvée est nettement inférieure à celles
décrites en raison d’un diagnostic inexistant ou de patients inconnus au sein du centre
de référence nés avant 1974.
Parmi les 26 patients, 10 étaient sont issus de familles comprenant deux patients
atteints, 16 sont les seuls atteints dans leur famille. Cinq familles ont plusieurs de leur
membres atteints, soient 23,8%, ce qui est proche du pourcentage décrit dans la
littérature (26,5% (4)). Une famille comprend deux cousines issues de germains
____
34
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
atteintes de galactosémie. Le couple de parents de la deuxième patiente atteinte étant
apparenté. Cette information n’ayant pas été communiquée aux équipes médicales, le
dépistage et le régime sans galactose n’avaient pu être réalisés à la naissance. Il s’agit
d’une première observation d’enfants apparentés au deuxième degré atteints décrite.
Si l’on exclut cette famille d’apparentés n’ayant pu recevoir le régime sans galactose,
trois des quatre patients avec un aîné atteint étaient asymptomatiques à la naissance
et dans les premiers jours de vie, recevant un lait pauvre en galactose. Ce rapport de
patients asymptomatiques à la naissance de 3/26 soit 11,5% est inférieur à celui décrit
dans la littérature de 20% (10). Il conviendrait donc de poursuivre l’information
génétique au risque de 1/ 4 d’voir un enfant atteint à chaque grossesse. Tout nouvel
enfant issu de la fratrie d’un enfant déjà atteint pourrait alors être traité dès la
naissance avant la connaissance des résultats définitifs des dosages en galactose-1phosphate et en GALT.
4. Etat clinique à la naissance
Les patients symptomatiques à la naissance étaient de 19/26 soit 73%. Ce chiffre est
proche de celui de Waggoner et al. (1990) (77,1% (10)). Les signes cliniques décrits
par cette équipe (10) sont par ordre de fréquence : l’IHC, les difficultés alimentaires, le
sepsis essentiellement à E.Coli et enfin les troubles neurologiques. Notre série décrit
le même ordre de fréquence pour ces signes clinico-biologiques.
Les cataractes sont également présentes lors du diagnostic (4,10,31). L’atteinte
ophtalmologique à type de cataracte est présente chez 18% des patients dans notre
étude. Waggoner et al. (1990) décrivent une atteinte chez 30% de leurs patients et
Schweitzer et al. (1993) chez 11% (4,10). Il existe également une atteinte beaucoup
plus rare rencontrée chez un patient dans notre étude : l’hémorragie intra-vitréenne
(4,5% d’atteinte dans notre cohorte). Cette atteinte a également été déjà décrite de
manière sporadique dans la littérature. Elle est liée à l’insuffisance hépato-cellulaire
ou à un phénomène de coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD). Elle peut être
évitée en cas de diagnostic et de prise en charge précoce. Les séquelles d’une
hémorragie intra-vitréenne sont la myopie, l’amblyopie et le décollement de la rétine
par traction (32,33). Notre patient avait bénéficié d’une vitrectomie puis son état
ophtalmologique était demeuré stable sans l’apparition de complications.
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35
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Les deux modes de diagnostic des galactosémies en France sont :
- signes clinico-biologiques d’appel,
- fratrie atteinte et dosage du galactose-1-phosphate et de GALT à la naissance
confirmant le diagnostic chez un patient asymptomatique.
En France, le dépistage à la naissance n’est pas réalisé de façon systématique,
comme c’est le cas dans de nombreux pays (4,5,10,34). La galactosémie est une
pathologie rare, traitable avec un moyen diagnostic réalisable dès la naissance.
Waggoner et al. (1990) décrivent un taux de 42,8% de diagnostic réalisé avec le
dépistage systématique. Cependant 80% d’entre eux étaient symptomatiques au
moment de la confirmation diagnostic du dépistage, nous permettant de nous
interroger sur la valeur ajoutée d’un tel dépistage par rapport au diagnostic réalisé sur
la clinique seule.
5. Suivi clinico-biologique
L’objectif du suivi au long cours chez les patients atteints de galactosémie est de
dépister les complications à long terme afin de proposer un traitement optimal (2,25).
Le suivi actuel dans le Nord-Pas-De-Calais est réalisé par des médecins métaboliciens
ainsi que par les endocrinopédiatres concernant la fertilité des patients de sexe
féminin. Les suivis décrits dans le monde sont réalisés par des médecins
métaboliciens, des endocrinopédiatres ou des généticiens (5,25).Le suivi au sein du
centre de référence des maladies héréditaires du métabolisme au CHRU de Lille est
clinico-biologique, comme cela est également décrit au niveau mondial (5,25). La
fréquence du suivi clinico-biologique réalisé à Lille est de 3/mois en moyenne avant
<1 an, 7,6/mois de 1 à 5 ans, de 8,4/mois de 5 à 10 ans, de 8,6/mois de 10 à 20 ans
et de 15,8/mois au-delà de 20 ans. La fréquence du suivi n’est décrite que jusqu’à 12
ans dans l’étude réalisée par Jumbo et al. (2012). Le suivi actuel réalisé à Lille est
proche de celui réalisé au Royaume Uni (Figure 14) (5,25).
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36
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Figure 14 : fréquence du suivi réalisé dans différents centres (5)
Le dosage du taux de galactose-1-phosphate est le gold standard concernant le suivi
(2), et celui réalisé le plus fréquemment au sein de notre cohorte. Les moyennes de
ces taux sont en dessous des valeurs attendues dans la majorité des cas. Nous
n’avons pu réaliser une moyenne pour chaque patient de ses taux de galactose-1phosphate. En effet, afin de convertir tous les taux en mg/100ml d’érythrocytes, il aurait
été nécessaire que nous ayons les taux d’hémoglobines et le volume globulaire moyen
correspondant à chaque dosage, ce qui ne pouvait être le cas. Enfin, la méthode
actuelle rendant les résultats quantitatifs en mg/100ml d’érythrocytes est plus fiable
que les précédentes.
Le régime pauvre en galactose a été bien suivi par les patients de notre cohorte
(15,4%). Il s’agit d’un régime non strict incluant les légumes, fruits, viandes et fromages
avec une teneur faible en galactose (20). Ces apports élargis (en général à 45mg/j et
jusqu’à 600mg/j) augmentent de façon anecdotique de taux de galactose-1-phosphate
sanguin, produit essentiellement par vie endogène (environ 1g/jour), ne modifiant pas
le devenir à long terme mais permettant une meilleure adhérence au régime du patient
(2,35,36). Les taux de galactitol sanguins et urinaires étaient progressivement
abandonnés
par les cliniciens. En effet, ces taux sont sensibles à la variation
interindividuelle et ne correspondent pas aux taux de galactose-1-phosphate, désignés
comme gold standard pour le diagnostic et le suivi du patient (2,37,38).
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37
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
6. Complications à long terme
Des complications à long terme malgré un traitement bien suivi sont décrites depuis
1990 (10). Le niveau cognitif est décrit comme abaissé, avec des quotients
intellectuels autour de 70, ne régressant pas au cours du temps (2–4,10,14,16,22,39)
comme c’est le cas pour les 5 patients de notre cohorte testés. Cet abaissement du
niveau cognitif est associé de manière significative à un retard de langage (dysarthrie
et dyspraxie) sans atteinte de l’autonomie (2,3,13,14,16,24). Le niveau cognitif abaissé
ainsi que les troubles du langage participent aux difficultés scolaires et
professionnelles.
On observe également chez ces patients des difficultés psychologiques : angoisse,
dépréciation de l’estime de soi et dépression (2,3,14,22,24). La dépression concerne
39% des patients, l’anxiété 67% (14). Les patients décrivent une altération de leur
qualité de vie avec des plaintes fonctionnelles organiques (douleurs abdominales pour
les patients âgés de moins de 5 ans) et cognitives (3) mais également liés aux
difficultés psychologiques et d’intégration sociale (peu d’amis, relations sentimentales
tardives, quasiment jamais mariés, peu de progéniture) (2–4,10,14,22,24,40). Il était
difficile dans notre cohorte d’apprécier réellement le retentissement psychologique de
la pathologie, le suivi psychologique ne semblant pas régulier (présence d’une
psychologue pour l’ensemble des patients suivis au centre de référence de Lille).
L’atteinte neurologique est donc à la fois cognitive, psychologique mais également
motrice. Des troubles moteurs à type de tremblements ou d’ataxie sont décrits dans la
littérature (2,13,14) et traduisent d’une atteinte du système nerveux central (13,11).
L’insuffisance ovarienne primitive est une complication décrite depuis 1970 (10). Il
s’agit d’une pathologie rare dans la population générale (1 à 7/10000 dans la
population générale et 13% des patientes consultant pour des problèmes de fertilité)
(41) mais fréquente dans le cadre de la galactosémie. Les patientes sont atteintes
d’aménorrhée primaire ou secondaire avant l’âge de 40 ans (41). La littérature décrit
une atteinte de plus de 90% des patientes (41,12) (91,7% des femmes dans notre
cohorte).
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38
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
L’insuffisance ovarienne est évaluée par des dosages biologiques (FSH, LH,
œstradiol, AMH) et par une échographie des follicules. Les taux de FSH et de LH sont
anormalement élevés tandis que les taux d’estradiol et d’AMH sont bas (9,27,41,12),
et ce, dès le 3ième mois de vie(27). L’étude histologique des ovaires de nouveau-nés
atteints et décédés de septicémie retrouve un nombre initial de follicules normaux et
morphologiquement sains(9,41). Rapidement, on observe lors d’échographies
folliculaires une atrésie folliculaire et une fibrose du tissu de soutien(9).
L’AMH est décrite comme le marqueur le plus fiable de la réserve folliculaire car produit
par les cellules de la granulosa (41). Il pourrait également s’agir d’un facteur prédictif
de bon pronostic de l’état folliculaire en cas de taux supérieur à 0,1ng/ml, tout comme
un taux de d’activité de GALT supérieur à 0,4 U/l (27). La date de mise en place du
régime et le taux moyen de galactose-1-phosphate ne semblent pas être des facteurs
pronostics. En revanche, le génotype pQ188R/pQ188R semble être un facteur de
mauvais pronostic (9).
Plusieurs hypothèses physiopathologiques concernant l’IOP ont été avancées :
- toxicité directe du galactitol sur le tissu ovarien, hypothèse invalidée par
l’examen histologique normal de nouveau-nés alors que le taux de galactitol est
au plus haut durant la vie fœtale et dans les premiers jours de vie,
- arrêt de la croissance folliculaire par toxicité de l’inosine, produit de dégradation
secondaire du galactose-1-phosphate,
- défaut d’apport énergétique au sein de l’ovaire par diminution du taux d’UDPgalactose au sein du tissu,
- défaut d’une glycosylation optimale des cellules composant les follicules et le
tissu de soutien au sein de l’ovaire,
- défaut d’une glycosylation optimale concernant la FSH à l’origine d’anomalies
de contact entre FSH et son récepteur(9,27,41,12).
Le dosage hormonal de diagnostic d’IOP doit être effectué avant l’âge normal de
puberté afin de mettre en place un traitement substitutif. Le traitement substitutif par
œstrogène et progestérone doit être introduit entre 11 et 14 ans afin de permettre
l’apparition de caractères sexuels secondaires mais également de diminuer le risque
d’ostéoporose et de stimuler la croissance (27,41).
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39
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Les cas de grossesses spontanées sont rares mais décrites(42). Une patiente de notre
cohorte a eu une grossesse spontanément à l’âge de 19 ans. Dans les autres cas, les
patientes désirant une grossesse peuvent se voir proposer :
- une stimulation ovarienne (par FSH et œstradiol),
- une cryoconservation d’ovocytes,
- une cryoconservation du tissu ovarien,
- un don d’ovocytes(9,27,41,12,42),
dès lors que l’état folliculaire le permet et que la patiente puisse donner son
consentement de façon libre et éclairé.
Aucune de nos patientes n’a eu ces traitements à l’heure actuelle.
L’évaluation endocrinienne chez les patients mâles a été moins réalisée au sein de
notre cohorte. Le développement pubertaire est en général normal spontanément
(4,10,28). Des perturbations endocriniennes ont pourtant été décrites dans la
littérature. En effet Gubbels et al. ((2013) décrivent des taux significativement plus bas
chez les patients de testostérone et d’inhibine B. Le taux de SHBG (sex hormon
binding protein) est significativement plus élevé par rapport à des contrôles sains. Les
taux de FSH et de LH décrits sont normaux ou élevés(9,28,12). La concentration du
sperme est significativement plus faible chez les patients atteints dans leur étude, sans
qu’il existe un lien avec la date de début de traitement. En revanche, il pourrait exister
un lien avec la prise alimentaire de lait de soja, ce qui n’était pas le cas dans notre
étude (lait AL110 ou O LAC). Les cas de cryptorchidies rapportés sont
significativement plus élevés chez les patients atteints, possiblement par anomalies
de glycosylation des protéines intervenant dans la descente testiculaire. La
glycosylation est d’autant plus perturbée que la pathologie est déséquilibrée, avant
tout régime donc, comme c’est le cas lors de la vie fœtale(28). Aucun cas d’anomalie
de développement pubertaire n’a été rapporté au sein de notre cohorte. Aucun patient
ne semble avoir eu d’enfants. La cryptorchidie n’a jamais été rapportée. Il conviendrait
cependant de réaliser un suivi plus régulier au niveau endocrinien chez les patients
mâles avec étude hormonale mais également du sperme avec l’accord du patient,
notamment chez ceux désirant un enfant.
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40
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Dans notre série, 38,9% des patients ont eu des anomalies ophtalmologiques
persistantes à type de cataracte en goutte d’huile. Aucun patient n’a eu de cataracte
apparaissant en dehors de la période néonatale. Un seul cas a nécessité une prise en
charge chirurgicale, toutes les autres ont régressé spontanément.
La cataracte est une complication à long terme connue et rare : de 4 à 15%. Des cas
sporadiques ont été décrits de cécité liés à cette cataracte. La cataracte est liée à
l’accumulation de galactose-1-phosphate et de galactitol. Ces deux molécules ont un
effet hyperosmotique sur les fibres cristalliniennes aboutissant à l’apparition de la
cataracte. La persistance de cataracte a premièrement été expliquée par une
compliance faible au régime. Cette hypothèse est aujourd’hui remise en cause par
l’équipe de Widger et al. (2010) ne retrouvant pas de différence significative entre le
groupe avec compliance parfaite et ceux avec une compliance moindre. Cette étude
remet en cause la surveillance régulière et systématique proposée par les différents
centres de référence, proposant un assouplissement du suivi sans définition précise
des modalités de ce nouveau suivi (4,10,31,33,43). Le suivi ophtalmologique que nous
pourrions proposer à Lille comprendrait une surveillance par lampe à fente une fois
par an en cas de cataracte sauf en cas d’une apparition d’une gêne clinique, jusqu’à
la disparition de celle-ci. Le suivi ophtalmologique ne serait pas mis en place en cas
d’absence de cataracte. La surveillance d’une hémorragie vitréenne par lampe à fente,
fond d’œil et évaluation de l’acuité visuelle pourrait être mensuelle jusqu’à la
stabilisation des lésions ou jusqu’à une prise en charge chirurgicale puis pourrait être
annuelle en raison des séquelles décrites.
Soixante pour cent des patients ayant eu des échographies abdominales ont eu une
hépatomégalie non stéatosique dont 25% ont régressé spontanément. Cette donnée
n’a jamais été décrite auparavant (4,10,13,22). Il conviendrait de réaliser chez ces
patients avec hépatomégalie isolée des examens complémentaires afin de préciser
l’atteinte hépatique (IRM, biopsie…) (44).
Les patients de notre cohorte ont une croissance staturopondérale normale, comme
cela est également décrit dans la littérature (2,4,10,14,22).
____
41
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Dans notre série, l’IRM cérébrale a été réalisée pour 12 patients. Sept avaient une IRM
cérébrale anormale. Plusieurs cas d’IRM anormales chez les patients atteints de
galactosémie ont déjà été rapportées dans la littérature (35,45–50). Les anomalies
rapportées sont :
- œdème cérébral avec aspect de pseudotumeurs cérébrales lors de la
découverte de la pathologie (35,46), probablement dû à un effet osmotique lié à
l’accumulation de galactitol (48), produit par la voie de l’aldose réductase (2), et
réversible avec l’introduction du régime dépourvu en galactose (48,50),
- hypersignaux de la substance blanche en séquence T2 lié à une souffrance et
à un défaut de myélinisation (35,45,46,48),
- atrophie corticale et/ou cérébelleuse (45,48,49).
L’atteinte de la substance blanche ainsi que l’atrophie cérébrale ou cérébelleuse sont
progressives, n’apparaissant pas dans les IRM précoces, notamment celles réalisées
avant l’âge d’un an (48).
Ces deux dernières anomalies sont celles retrouvées au sein de notre cohorte. Aucune
IRM cérébrale n’a été réalisée au moment du diagnostic, ne permettant pas de décrire
l’aspect d’œdème cérébral et de pseudotumeurs pouvant exister dans les premiers de
jours de vie chez nos patients.
La spectroscopie est actuellement utilisée afin de quantifier différents métabolites
intracérébraux de manière non invasive (51). Elle est utilisée à des fins de recherches
et de diagnostic chez les patients atteints de maladies héréditaires du métabolisme
(7,36). Un taux élevé de galactitol a été décrit parmi les patients suivis pour une
galactosémie, pic n‘apparaissant pas dans les autres pathologies héréditaires du
métabolisme. Ce taux est constitué de 2 pics (3,67 et 3,74ppm) (48). Il apparait très
élevé dans les premiers jours de vie puis régresse voir disparait avec le régime
dépourvu en galactose (35,45,46,49).
Les patients ayant eu une IRM avec spectroscopie ont un taux élevé en galactitol dans
50% des cas. Chez un patient, on retrouve également un taux diminué de myo-inositol.
Ce résultat est également décrit chez les patients atteints de galactosémie, reflétant
l’atteinte des cellules gliales (50,51).
L’atteinte de la substance blanche apparait donc au premier plan tant au niveau de
l’imagerie que de la spectroscopie.
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42
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Deux autopsies réalisées à l’âge de 25 ans et de 8 ans chez des patients atteints
mettent en évidence une atteinte atrophique et sclérotique cérébrale avec nécrose de
la substance blanche, ainsi qu’une atrophie corticale et une déplétion de cellules
cérébelleuses (13).
L’atteinte de la substance blanche est interprétée comme résultat d’un défaut de
myélinisation liée à une glycoconjugaison imparfaite des protéines et des lipides
composant les cellules gliales. En effet, l’UDP-galactose entre dans le métabolisme
des
cérébrosides
et
des
glangliosides
par
l’action
de
la
cérébroside
galactosyltransférase ou CGT. Cette enzyme est inhibée à la fois par un taux trop
faible d’UDP-galactose, mais également par un rapport faible d’UDP-galactose/UDPglucose et par un taux élevé en galactose-1-phosphate. Ces trois conditions sont
présentes dans la galactosémie (2,13,11,48).
Les modèles animaux décrivent ainsi une atrophie des fibres myéliniques et une
réduction quantitative de 20% (52).
Ces lésions dégénératives se surajouttent à la toxicité cérébrale du galactitol (présent
dans les synaptosomes des modèles animaux (13,53)).
Aucune étude prospective ou rétrospective n’a été publiée concernant le pourcentage
d’IRM anormales dans le cadre de la galactosémie (2,4,10,13). Peu de cas ont étudiés
l’évolution des IRM chez les patients dont les IRM étaient anormales (49). Une IRM
avec spectroscopie pourrait être réalisée dans les premiers jours de vie dans une
étude prospective afin d’étudier le taux de galactitol intra-cérébral comme possible
facteur pronostique du devenir cognitif.
Une étude prospective concernant l’évolution des IRM pourrait être également réalisée
afin de définir si l’évolution de l’atrophie ou de l’atteinte de la substance blanche sont
des facteurs pronostiques pour le devenir cognitif.
7. Facteurs prédictifs du devenir
Pour les couples frères/sœurs, le pronostic parait plus péjoratif concernant le devenir
cognitif, psychologique et du développement du langage chez les premiers enfants
atteints de la fratrie. Cette observation est contradictoire avec celles rapportées par la
littérature (10,23,54,55). En effet, ces études n’ont pas rapporté de différence
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43
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
significative concernant la date d’initiation du régime et le devenir cognitif à long terme.
La différence entre ce que nous observons au sein de notre étude peut être expliquée
par :
- le faible effectif de notre cohorte et des sujets analysés au sein d’une même fratrie,
- l’attention apportée par le personnel soignant et par les parents aux possibles
difficultés rencontrées par les aînés,
- les stratégies mises en place afin d’éviter les mêmes difficultés (orthophonie,
auxiliaire de vie scolaire).
Les complications cognitives, sociales et ovariennes concernant les patients atteints
de galactosémie ne semblent pas être liées aux taux moyen de galactose-1-phophate
ou à son pic initial, ni à la date d’initiation du régime ou à sa compliance imparfaite. Le
dépistage néonatal ne semble pas non plus avoir d’influence quant au pronostic à long
terme (23,54,55). Un régime maternel excluant le galactose en cas de grossesse d’un
fœtus atteint de galactosémie ne permet pas d’éviter les complications aigues et
chroniques, la production endogène de galactose et l’accumulation de galactitol étant
présente dès la vie fœtale (10ième semaine de gestation) (56).
Il existe une contradiction concernant l’association entre devenir cognitif et social et le
génotype. En effet, certaines études ne mettent pas en évidence de différence
significative (55) tandis que d’autres décrivent un devenir cognitif plus péjoratif en cas
de génotype homozygote ou hétérozygote composite pour la mutation pQ188R (8,57).
Notre étude concernant le devenir cognitif et social selon le génotype ne semble pas
corroborer ces résultats. En effet, le génotype le plus sévère semble être celui
composé de deux mutations autre que pQ188R. Ce résultat inattendu semble être dû
au faible effectif constituant l’observation.
Actuellement l’hypothèse avancée concernant le mauvais pronostic à long terme est
celle d’un déséquilibre entre dérivés galactosylés et glucosylés concernant les
glycoconjugués (glycolipides et glycoprotéines) qui interviennent dans le métabolisme
cellulaire des cellules du système nerveux central et des cellules ovariennes (8)
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44
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
8. Protocole de prise en charge au CHRU de
Lille pour étude prospective
La prise en charge des patients avec diagnostic certain de galactosémie pourrait
s’intégrer au CHRU de Lille au sein d’un protocole comprenant un formulaire à remplir
dès le diagnostic posé et un protocole de suivi prospectif avec fiches de recueil de
synthèse à envoyer à la fin de la première année, de la cinquième année, de la dixième
année, puis tous les dix ans (tableaux 9,10,11,12).
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45
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 9 : exemple de fiche de recueil au diagnostic
Nom du patient
Prénom du patient
Date de naissance
Consanguinité des parents
Age en jours de vie au diagnostic
Présence d’un des signes de la 1 : atteinte hépatique avec insuffisance
catégorie :
hépatocellulaire (TP<80%, facteur V<50%),
cytolyse, cholestase, ictère
2 : troubles digestifs : diminution de la prise
alimentaire, anorexie, vomissement
3 : sepsis
4 : troubles neurologiques : hypotonie,
somnolence, coma
5 : troubles ophtalmologiques : cataracte,
hémorragie vitréenne
Taux de galactose-1-phoshate initial
Taux de GALT initial
Résultat de l’IRM et de la spectroscopie
____
46
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 10 : calendrier de suivi proposé
Mois
1
3
6
9
12
Ans
16
20
24
30
36
Suivi en consultation spécialisée
5
10
20
/6 m
/6m
/an
Bilan approfondi (annuel)
Consultation ophtalmologie
/an
>20
/2
ans
/2
ans
Pas de suivi si examen initial normal
Consultation endocrino-pédiatre
/an
Diététicienne
/an
Psychologue
Selon la demande
du patient
/an
Bilan neuropsychologique
/an
Gal1P
/an
BH
Ca/P
/an
FSH, LH, AMH
/an
Bilan urinaire
/an
Echographie hépatique
/an
Age osseux
/an
ostéodensitométrie
/2
ans
/an
IRMc avec spectroscopie
gal1P : galactose-1-phosphate
Ca/P : bilan phosphocalcique comprenant calcium sérique et ionisé, phosphore,
BH : bilan hépatique comprenant facteur V, TP, transaminases
25 hydroxyvitamine D, parathormone, ostéocalcine
IRMc : IRM cérébrale
Bilan urinaire : protéinurie, glycosurie, B2 microglobinurie, chromatographie des
acides aminés urinaires
____
47
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Ces données pourraient être retranscrites au sein d’un tableau réalisé avec Microsoft
Excel tel que :
Tableau 11 : exemple de recueil de suivi du patient
____
48
Discussion
GUEMANN Anne-Sophie
Tableau 12 : exemple de fiche de recueil de suivi
Nom, prénom, date de naissance
Bilan des : (âge)
Examen clinique (hépatomégalie, retard de
croissance staturopondérale)
Retard de langage (oui/non)
Prise en charge orthophonique (oui/non)
Evaluation psychométrique (oui/non)
Déficience psychomotrice (QD, QI)
Scolarité (normale, redoublement, classes
spécialisées)
Difficultés
psychologiques
(dépression,
troubles anxieux, angoisse généralisée,
dépréciation personnelle)
Prise en charge psychologique (oui/non)
Insuffisance gonadotrope
Cataracte (oui/non)
Tubulopathie (oui/non)
Résultats d’IRM cérébrale
Résultats d’échographie hépatique
____
49
Conclusion
GUEMANN Anne-Sophie
CONCLUSION
La galactosémie est une pathologie autosomique récessive par déficit du métabolisme
en galactose. Sa symptomatologie aigue est curable (traitement
étiologique
avec
arrêt des apports lactés et symptomatique). Malgré une prise en charge optimale, des
complications à long terme apparaissent : troubles du langage, difficultés
psychologiques, difficultés d’apprentissage et sociales, insuffisance gonadique et
hépatomégalie. L’apparition, malgré un régime bien suivi, de ces complications,
nécessite un suivi régulier et à long terme clinique, biologique, et en imagerie. Ce suivi
était jusqu’à présent très inhomogène, sauf concernant les consultations par un
médecin référent en maladies métaboliques dans les premières années de vie. Il paraît
donc nécessaire de réaliser ce suivi de manière plus régulière afin d’optimiser la prise
en charge du patient. On pourra réaliser une nouvelle étude prospective quant au
devenir exact du patient (cognitif, hépatomégalie) et définir de nouveaux facteurs
pronostiques.
____
50
Références bibliographiques
GUEMANN Anne-Sophie
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1.
Laetitia L.C. Prestoz Klaus G. Petry. Un siècle d’étude de la galactosémie.
médecine/sciences. 2000 juin-juillet;16(6-7):785–92.
2.
Bosch AM. Classical galactosaemia revisited. Journal of Inherited Metabolic Disease.
2006 Jul 11;29(4):516–25.
3.
Bosch AM, Grootenhuis MA, Bakker HD, Heijmans HSA, Wijburg FA, Last BF. Living
with classical galactosemia: health-related quality of life consequences. Pediatrics. 2004
May;113(5):e423–428.
4.
Schweitzer S, Shin Y, Jakobs C, Brodehl J. Long-term outcome in 134 patients with
galactosaemia. Eur. J. Pediatr. 1993 Jan;152(1):36–43.
5.
Jumbo-Lucioni PP, Garber K, Kiel J, Baric I, Berry GT, Bosch A, et al. Diversity of
approaches to classic galactosemia around the world: a comparison of diagnosis,
intervention, and outcomes. J. Inherit. Metab. Dis. 2012 Nov;35(6):1037–49.
6.
Tang M, Facchiano A, Rachamadugu R, Calderon F, Mao R, Milanesi L, et al.
Correlation assessment among clinical phenotypes, expression analysis and molecular
modeling of 14 novel variations in the human galactose-1-phosphate uridylyltransferase
gene. Hum. Mutat. 2012 Jul;33(7):1107–15.
7.
Holton JB, Walter JH, Tyfield L. galactosemia. the metabolic and molecular bases of
inherited disease. eighth edition. p. 1553–87.
8.
Tyfield L, Reichardt J, Fridovich-Keil J, Croke DT, Elsas LJ 2nd, Strobl W, et al.
Classical galactosemia and mutations at the galactose-1-phosphate uridyl transferase
(GALT) gene. Hum. Mutat. 1999;13(6):417–30.
9.
Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology of impaired
ovarian function in galactosaemia. Hum. Reprod. Update. 2006 Oct;12(5):573–84.
10. Waggoner DD, Buist NR, Donnell GN. Long-term prognosis in galactosaemia: results of
a survey of 350 cases. J. Inherit. Metab. Dis. 1990;13(6):802–18.
11. Lebea PJ, Pretorius PJ. The molecular relationship between deficient UDP-galactose
uridyl transferase (GALT) and ceramide galactosyltransferase (CGT) enzyme function: a
possible cause for poor long-term prognosis in classic galactosemia. Med. Hypotheses.
2005;65(6):1051–7.
12. Rubio-Gozalbo ME, Gubbels CS, Bakker JA, Menheere PPCA, Wodzig WKWH, Land
JA. Gonadal function in male and female patients with classic galactosemia. Hum.
Reprod. Update. 2010 Apr;16(2):177–88.
____
51
Références bibliographiques
GUEMANN Anne-Sophie
13. Ridel KR, Leslie ND, Gilbert DL. An updated review of the long-term neurological
effects of galactosemia. Pediatr. Neurol. 2005 Sep;33(3):153–61.
14. Waisbren SE, Potter NL, Gordon CM, Green RC, Greenstein P, Gubbels CS, et al. The
adult galactosemic phenotype. J. Inherit. Metab. Dis. 2012 Mar;35(2):279–86.
15. Riehman K, Crews C, Fridovich-Keil JL. Relationship between genotype, activity, and
galactose sensitivity in yeast expressing patient alleles of human galactose-1-phosphate
uridylyltransferase. J. Biol. Chem. 2001 Apr 6;276(14):10634–40.
16. Hoffmann B, Wendel U, Schweitzer-Krantz S. Cross-sectional analysis of speech and
cognitive performance in 32 patients with classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis.
2011 Apr;34(2):421–7.
17. Cangemi G, Barco S, Barbagallo L, Di Rocco M, Paci S, Giovannini M, et al.
Erythrocyte Galactose-1-phosphate measurement by GC-MS in the monitoring of
classical galactosemia. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2012 Feb;72(1):29–33.
18. Wehrli SL, Berry GT, Palmieri M, Mazur A, Elsas L 3rd, Segal S. Urinary galactonate in
patients with galactosemia: quantitation by nuclear magnetic resonance spectroscopy.
Pediatr. Res. 1997 Dec;42(6):855–61.
19. Ning C, Segal S. Plasma galactose and galactitol concentration in patients with
galactose-1-phosphate uridyltransferase deficiency galactosemia: determination by gas
chromatography/mass spectrometry. Metab. Clin. Exp. 2000 Nov;49(11):1460–6.
20. Association des familles galactosémiques de france. guide de l’alimentation des patients
atteints de galactosémie. SFEIM;
21. Brassier A, Boyer O, Valayannopoulos V, Ottolenghi C, Krug P, Cosson MA, et al.
Renal transplantation in 4 patients with methylmalonic aciduria: a cell therapy for
metabolic disease. Mol. Genet. Metab. 2013 Oct;110(1-2):106–10.
22. Komrower GM, Lee DH. Long-term follow-up of galactosaemia. Arch. Dis. Child. 1970
Jun;45(241):367–73.
23. Schweitzer-Krantz S. Early diagnosis of inherited metabolic disorders towards
improving outcome: the controversial issue of galactosaemia. Eur. J. Pediatr. 2003
Dec;162 Suppl 1:S50–53.
24. Gubbels CS, Maurice-Stam H, Berry GT, Bosch AM, Waisbren S, Rubio-Gozalbo ME,
et al. Psychosocial developmental milestones in men with classic galactosemia. J.
Inherit. Metab. Dis. 2011 Apr;34(2):415–9.
25. Walter JH, Collins JE, Leonard JV. Recommendations for the management of
galactosaemia. UK Galactosaemia Steering Group. Arch. Dis. Child. 1999 Jan;80(1):93–
6.
26. M. Afanetti, E. Gonzales, P. Tissières. Insuffisances hépatocellulaires du nourrisson et
de l’enfant. EMC - Pédiatrie - Maladies infectieuses 2012;7(2):1-8 [Article 4-060-B-10].
____
52
Références bibliographiques
GUEMANN Anne-Sophie
27. Spencer JB, Badik JR, Ryan EL, Gleason TJ, Broadaway KA, Epstein MP, et al.
Modifiers of ovarian function in girls and women with classic galactosemia. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2013 Jul;98(7):E1257–1265.
28. Gubbels CS, Welt CK, Dumoulin JCM, Robben SGF, Gordon CM, Dunselman GAJ, et
al. The male reproductive system in classic galactosemia: cryptorchidism and low semen
volume. J. Inherit. Metab. Dis. 2013 Sep;36(5):779–86.
29. Dominique Joly. Protéinurie. EMC - AKOS (Traité de Médecine) 1998:1-3 [Article 11420].
30. Talbotec C, Charbit M, Deschaux M, Gagnadoux M-F, Goulet O, Ricour C, et al.
Évaluation de la fonction rénale chez l’enfant en nutrition parentérale cyclique
prolongée. Nutrition Clinique et Métabolisme. 2004 Mar;18(1):43–8.
31. Widger J, O’Toole J, Geoghegan O, O’Keefe M, Manning R. Diet and visually
significant cataracts in galactosaemia: is regular follow up necessary? J. Inherit. Metab.
Dis. 2010 Apr;33(2):129–32.
32. Takci S, Kadayifcilar S, Coskun T, Yigit S, Hismi B. A rare galactosemia complication:
vitreous hemorrhage. JIMD Rep. 2012;5:89–93.
33. Laumonier E, Labalette P, Morisot C, Mouriaux F, Dobbelaere D, Rouland JF. [Vitreous
hemorrhage in a neonate with galactosemia. A case report]. J Fr Ophtalmol. 2005
May;28(5):490–6.
34. Pyhtila BM, Shaw KA, Neumann SE, Fridovich-Keil JL. A brief overview of
galactosemia newborn screening in the United States. Journal of Inherited Metabolic
Disease [Internet]. 2014 Mar 22 [cited 2014 May 11]; Available from:
http://link.springer.com/10.1007/s10545-014-9694-7
35. Berry GT, Hunter JV, Wang Z, Dreha S, Mazur A, Brooks DG, et al. In vivo evidence of
brain galactitol accumulation in an infant with galactosemia and encephalopathy. J.
Pediatr. 2001 Feb;138(2):260–2.
36. Bosch AM, Bakker HD, Wenniger-Prick LJM de B, Wanders RJA, Wijburg FA. High
tolerance for oral galactose in classical galactosaemia: dietary implications. Arch. Dis.
Child. 2004 Nov;89(11):1034–6.
37. Palmieri M, Mazur A, Berry GT, Ning C, Wehrli S, Yager C, et al. Urine and plasma
galactitol in patients with galactose-1-phosphate uridyltransferase deficiency
galactosemia. Metab. Clin. Exp. 1999 Oct;48(10):1294–302.
38. Hutchesson AC, Murdoch-Davis C, Green A, Preece MA, Allen J, Holton JB, et al.
Biochemical monitoring of treatment for galactosaemia: biological variability in
metabolite concentrations. J. Inherit. Metab. Dis. 1999 Apr;22(2):139–48.
39. Schadewaldt P, Hoffmann B, Hammen H-W, Kamp G, Schweitzer-Krantz S, Wendel U.
Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical
galactosemia. Pediatrics. 2010 Feb;125(2):e374–381.
____
53
Références bibliographiques
GUEMANN Anne-Sophie
40. Bhat M, Haase C, Lee PJ. Social outcome in treated individuals with inherited metabolic
disorders: UK study. J. Inherit. Metab. Dis. 2005;28(6):825–30.
41. Fridovich-Keil JL, Gubbels CS, Spencer JB, Sanders RD, Land JA, Rubio-Gozalbo E.
Ovarian function in girls and women with GALT-deficiency galactosemia. Journal of
Inherited Metabolic Disease. 2010 Oct 27;34(2):357–66.
42. Menezo YJR, Lescaille M, Nicollet B, Servy EJ. Pregnancy and delivery after
stimulation with rFSH of a galatosemia patient suffering hypergonadotropic
hypogonadism: case report. J. Assist. Reprod. Genet. 2004 Mar;21(3):89–90.
43. Beigi B, O’Keefe M, Bowell R, Naughten E, Badawi N, Lanigan B. Ophthalmic findings
in classical galactosaemia--prospective study. Br J Ophthalmol. 1993 Mar;77(3):162–4.
44. Pariente A. Hépatomégalie : du symptôme au diagnostic. EMC - Traité de médecine
AKOS. 2011 Jan;6(3):1–3.
45. Cakmakci H, Pekcevik Y, Yis U, Unalp A, Kurul S. Diagnostic value of proton MR
spectroscopy and diffusion-weighted MR imaging in childhood inherited neurometabolic
brain diseases and review of the literature. Eur J Radiol. 2010 Jun;74(3):e161–171.
46. Möller HE, Ullrich K, Vermathen P, Schuierer G, Koch HG. In vivo study of brain
metabolism in galactosemia by 1H and 31P magnetic resonance spectroscopy. Eur. J.
Pediatr. 1995;154(7 Suppl 2):S8–13.
47. Moolenaar SH, Engelke UFH, Wevers RA. Proton nuclear magnetic resonance
spectroscopy of body fluids in the field of inborn errors of metabolism. Ann. Clin.
Biochem. 2003 Jan;40(Pt 1):16–24.
48. Nelson MD Jr, Wolff JA, Cross CA, Donnell GN, Kaufman FR. Galactosemia:
evaluation with MR imaging. Radiology. 1992 Jul;184(1):255–61.
49. Otaduy MCG, Leite CC, Lacerda MTC, Costa MOR, Arita F, Prado E, et al. Proton MR
spectroscopy and imaging of a galactosemic patient before and after dietary treatment.
AJNR Am J Neuroradiol. 2006 Jan;27(1):204–7.
50. Wang ZJ, Berry GT, Dreha SF, Zhao H, Segal S, Zimmerman RA. Proton magnetic
resonance spectroscopy of brain metabolites in galactosemia. Ann. Neurol. 2001
Aug;50(2):266–9.
51. Galanaud D. Spectroscopie par résonance magnétique. Du spectre aux images
métaboliques. EMC - RADIOLOGIE ET IMAGERIE MÉDICALE : Principes et
techniques. 2011;257-A-10(35):1–16.
52. Sugimoto K, Kasahara T, Yonezawa H, Yagihashi S. Peripheral nerve structure and
function in long-term galactosemic dogs: morphometric and electron microscopic
analyses. Acta Neuropathol. 1999 Apr;97(4):369–76.
53. Lai K, Langley SD, Khwaja FW, Schmitt EW, Elsas LJ. GALT deficiency causes UDPhexose deficit in human galactosemic cells. Glycobiology. 2003 Apr;13(4):285–94.
____
54
Références bibliographiques
GUEMANN Anne-Sophie
54. Hughes J, Ryan S, Lambert D, Geoghegan O, Clark A, Rogers Y, et al. Outcomes of
siblings with classical galactosemia. J. Pediatr. 2009 May;154(5):721–6.
55. Cleary MA, Heptinstall LE, Wraith JE, Walter JH. Galactosaemia: relationship of IQ to
biochemical control and genotype. J. Inherit. Metab. Dis. 1995;18(2):151–2.
56. Holton JB. Effects of galactosemia in utero. Eur. J. Pediatr. 1995;154(7 Suppl 2):S77–
81.
57. Shield JP, Wadsworth EJ, MacDonald A, Stephenson A, Tyfield L, Holton JB, et al. The
relationship of genotype to cognitive outcome in galactosaemia. Arch. Dis. Child. 2000
Sep;83(3):248–50.
____
55
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
ANNEXES
Annexe 1 : Description de la population
Patient
1
2
3
Année de naissance
1974
1980
1983
Sexe
Masculin
Féminin
Féminin
NC
NC
3
NC
Ictère, IHC, hypotonie
Age
au
diagnostic
(en
jours)
Etat clinique au diagnostic
Difficultés
alimentaires,
ictère, sepsis
à E.Coli,
cataracte
Consanguinité des parents
non
non
non
Génétique
NC
NC
NC
Taux initial de galactose-1-
NC
NC
NC
Taux initial de GALT (U/l)
NC
NC
NC
Patient
4
5
6
Année de naissance
1988
1988
1989
Sexe
Féminin
Féminin
Masculin
7
NC
5
Etat clinique au diagnostic
NC
NC
Hépatomégalie, ictère, IHC
Consanguinité des parents
non
non
non
Génétique
pQ188R/pV168M
NC
pK285N/pH114P
Taux initial de galactose-1-
NC
NC
NC
NC
NC
NC
phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Age
au
diagnostic
(en
jours)
phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Taux initial de GALT (U/l)
____
56
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Patient
7
8
9
Année de naissance
1990
1990
1991
Masculin
Féminin
Féminin
0
3
NC
Etat clinique au diagnostic
Normal
Difficultés
Consanguinité des parents
non
non
non
Génétique
NC
pQ188R/pPl195r
NC
Taux initial de galactose-1-
NC
NC
NC
Taux initial de GALT (U/l)
NC
NC
NC
Patient
10
11
12
Année de naissance
1992
1993
1994
Sexe
Féminin
Féminin
Masculin
0
11
0
Etat clinique au diagnostic
Normal
Ictère, IHC, cataracte
Normal
Consanguinité des parents
non
non
non
Génétique
NC
NC
pQ188R/pPl195r
NC
NC
NC
Taux initial de GALT (U/l)
NC
NC
NC
Patient
13
14
15
Année de naissance
1994
1994
2001
Sexe
Féminin
Masculin
Masculin
7
7
10
ictère, hépatomégalie, IHC,
Difficultés
sepsis à E.Coli
ictère, hépatomégalie, IHC
Sexe
Age
au
diagnostic
(en
jours)
alimentaires,
NC
ictère, somnolence
phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Age
au
diagnostic
(en
jours)
Taux initial de galactose-1phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Age
au
diagnostic
(en
jours)
Etat clinique au diagnostic
Difficultés
alimentaires,
ictère, hépatomégalie, IHC,
alimentaires,
sepsis à E.Coli
Consanguinité des parents
non
non
non
Génétique
pQ188R/pP244H
pQ188R/pQ188R
pQ188R/pQ188R
Taux initial de galactose-1-
NC
NC
23,9
NC
NC
0,75
phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Taux initial de GALT (U/l)
____
57
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Patient
16
17
18
Année de naissance
2001
2002
2003
Féminin
Masculin
Féminin
8
10
11
Etat clinique au diagnostic
Ictère, hématomégalie, IHC
IHC, sepsis à E.Coli
Difficultés
Consanguinité des parents
non
non
non
Génétique
pQ188R/pQ188R
NC
pQ188R/pW316X
Taux initial de galactose-1-
NC
11
31,5
Taux initial de GALT (U/l)
0,99
0,4
0
Patient
19
20
21
Année de naissance
2003
2006
2006
Sexe
Masculin
Masculin
Masculin
5
14
30
Difficultés alimentaires
Difficultés
Sexe
Age
au
diagnostic
(en
jours)
alimentaires,
ictère, IHC, cataracte
phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Age
au
diagnostic
(en
jours)
Etat clinique au diagnostic
alimentaires,
Difficultés
ictère, IHC, somnolence,
hépatomégalie,
cataracte
sepsis à E.Coli
Consanguinité des parents
non
non
non
Génétique
pQ188R/pQ188R
pQ188/pIVS3
NC
Taux initial de galactose-1-
NC
33
14,4
Taux initial de GALT (U/l)
0
NC
0
Patient
22
23
24
Année de naissance
2007
2008
2010
Sexe
Féminin
Masculin
Féminin
5
8
21
Ictère, hépatomégalie, IHC
Difficultés
phosphate
alimentaires,
IHC,
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Age
au
diagnostic
(en
jours)
Etat clinique au diagnostic
alimentaires,
Difficultés
ictère, hypotonie
IHC, sepsis à E.Coli
Consanguinité des parents
non
oui
non
Génétique
pQ188R/pP244H
pQ346K/pQ346K
NC
Taux initial de galactose-1-
31,5
30
21
0
NC
5,1
phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Taux initial de GALT (U/l)
alimentaires,
____
58
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Patient
25
26
Année de naissance
2012
2014
Masculin
Féminin
6
6
Sexe
Age
au
diagnostic
(en
jours)
Etat clinique au diagnostic
Difficultés
alimentaires,
IHC, sepsis à E.Coli
Difficultés
alimentaires,
ictère, hépatomégalie, IHC,
sepsis
à
E.Coli,
somnolence, hypotonie
Consanguinité des parents
non
oui
Génétique
pQ188R/pQ188R
NC
Taux initial de galactose-1-
44
37
0
0
phosphate
(mg/100ml
d’érythrocytes)
Taux initial de GALT (U/l)
____
59
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Annexe 2 : Suivi clinique
moyennes
Patient
1
2
3
4
5
6
Fréquence du suivi des
<1 an
2,7
1,8
NC
NC
5,5
3,7
consultations
1-5 ans
6
6
NC
NC
8
6
métabolique (en mois)
5-10 ans
7,5
5,4
30
NC
12
12
10-20 ans
7,5
10
17,1
NC
10
9,2
>20 ans
15
28
20,1
9
NC
8,1
Fréquence des bilans
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
annuels (en mois)
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
0
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
0
0
NC
0
40
>20 ans
240
0
0
36
NC
28,5
Fréquence des
<1 an
11
5,5
NC
NC
0
11
consultations
1-5 ans
12
0
NC
NC
0
48
ophtalmologique (en
5-10 ans
60
0
0
NC
0
60
mois)
10-20 ans
40
60
0
NC
0
40
>20 ans
240
0
60
0
NC
28,5
Fréquence des
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
consultations
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
0
endocrinologique (en
5-10 ans
0
0
60
NC
0
0
mois)
10-20 ans
0
120
120
NC
0
0
>20 ans
0
84
0
72
NC
0
moyennes
Patient
7
8
9
10
11
Fréquence du suivi des
<1 an
3,7
NC
3,7
5,5
5,5
consultations
1-5 ans
6
NC
24
24
16
métabolique (en mois)
5-10 ans
12
NC
12
10
12
10-20 ans
11
3,3
24
13,3
8
>20 ans
24
4,4
NC
18
0
Fréquence des bilans
<1 an
0
NC
0
0
0
annuels (en mois)
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
0
10-20 ans
60
9
0
60
30
>20 ans
48
14,7
NC
0
0
Fréquence des
<1 an
0
NC
0
0
0
consultations
1-5 ans
0
NC
0
0
0
ophtalmologique (en
5-10 ans
60
NC
0
0
30
mois)
10-20 ans
40
0
0
60
15
>20 ans
0
0
NC
40
0
Fréquence des
<1 an
0
NC
0
0
0
consultations
1-5 ans
0
NC
0
0
0
endocrinologique (en
5-10 ans
0
NC
0
0
0
mois)
10-20 ans
0
9
0
17,1
10
>20 ans
0
0
NC
0
0
____
60
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
moyennes
Patient
12
13
14
15
16
17
Fréquence du suivi des
<1 an
NC
NC
3,7
3,7
3,7
2,7
consultations
1-5 ans
NC
NC
24
4,4
4,4
4
métabolique (en mois)
5-10 ans
NC
4,3
7,5
4,3
4,6
4,6
10-20 ans
4,3
4,1
5,2
5,4
5,1
8
>20 ans
Fréquence des bilans
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
annuels (en mois)
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
48
5-10 ans
NC
0
0
20
20
30
10-20 ans
15,6
24
38
19
18
0
>20 ans
Fréquence des
<1 an
NC
NC
0
0
0
6
consultations
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
9,6
ophtalmologique (en
5-10 ans
NC
20
0
30
30
30
mois)
10-20 ans
0
17,1
22,8
19
36
0
>20 ans
Fréquence des
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
consultations
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
0
endocrinologique (en
5-10 ans
NC
0
0
0
0
0
mois)
10-20 ans
0
30
0
0
0
0
>20 ans
moyennes
Patient
18
19
20
21
22
Fréquence du suivi des
<1 an
3,7
5,5
1,8
1,2
2,7
consultations
1-5 ans
3,4
3,4
3,7
2,2
4,4
métabolique (en mois)
5-10 ans
3,7
4,6
3,6
5,8
5,5
10-20 ans
6
4,3
>20 ans
Fréquence des bilans
<1 an
0
0
0
0
0
annuels (en mois)
1-5 ans
24
48
24
24
16
5-10 ans
12
60
12
35
11
10-20 ans
0
0
>20 ans
Fréquence des
<1 an
0
0
5,5
0
11
consultations
1-5 ans
8
24
12
24
9,6
ophtalmologique (en
5-10 ans
20
60
0
35
0
mois)
10-20 ans
0
0
>20 ans
Fréquence des
<1 an
0
0
0
0
0
consultations
1-5 ans
0
0
0
0
0
endocrinologique (en
5-10 ans
60
0
0
0
0
mois)
10-20 ans
12
0
>20 ans
____
61
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
moyennes
Patient
23
24
25
26
Fréquence du suivi des
<1 an
2,2
1,2
1,6
0 ,75
consultations
1-5 ans
5,3
3
1,7
métabolique (en mois)
5-10 ans
6
10-20 ans
>20 ans
Fréquence des bilans
<1 an
0
11
0
annuels (en mois)
1-5 ans
24
12
0
5-10 ans
12
0
10-20 ans
>20 ans
Fréquence des
<1 an
11
0
0
consultations
1-5 ans
0
12
0
ophtalmologique (en
5-10 ans
0
mois)
10-20 ans
0
>20 ans
Fréquence des
<1 an
0
0
0
consultations
1-5 ans
0
0
0
endocrinologique (en
5-10 ans
0
mois)
10-20 ans
>20 ans
____
62
0
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Annexe 3 : Suivi Biologique
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
1
2
3
4
5
6
Galactose-1-phosphate
<1 an
0
3,6
NC
NC
5,5
3,7
1-5 ans
0
48
NC
NC
9,6
6
5-10 ans
60
5,4
0
NC
30
30
10-20 ans
8,6
15
24
NC
18
12
>20 ans
26,7
24
25
9
NC
9,5
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
48
NC
NC
0
0
5-10 ans
60
0
0
NC
0
60
10-20 ans
0
0
120
NC
45
0
>20 ans
0
0
125
0
NC
0
<1 an
0
0
NC
NC
0
11
1-5 ans
0
48
NC
NC
0
24
5-10 ans
0
0
60
NC
0
0
10-20 ans
0
40
60
NC
18
30
>20 ans
120
84
41,7
36
NC
57
<1 an
0
0
NC
NC
0
11
1-5 ans
0
0
NC
NC
12
6,8
5-10 ans
0
60
60
NC
30
60
10-20 ans
0
24
120
NC
18
0
>20 ans
0
0
0
0
NC
0
<1 an
0
5,5
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
48
NC
NC
0
48
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
0
0
NC
45
30
>20 ans
0
0
62,5
24
NC
57
<1 an
0
0
NC
NC
0
11
1-5 ans
0
48
NC
NC
48
48
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
0
0
NC
30
20
>20 ans
80
84
62,5
36
NC
19
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
0
NC
NC
48
0
5-10 ans
0
60
0
NC
0
0
10-20 ans
0
40
30
NC
0
0
>20 ans
240
84
125
24
NC
19
<1 an
0
0
NC
NC
0
11
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
48
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
60
24
NC
22,5
20
>20 ans
34,3
28
25
10,3
NC
11,4
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
0
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
0
0
NC
0
60
>20 ans
0
0
0
36
GALT
Galactitol urinaire
Galactitol sanguin
Bilan d’hémostase
Bilan hépatique
Bilan endocrinien
Bilan phosphocalcique
Bilan urinaire
____
63
57
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
7
8
9
10
11
Galactose-1-phosphate
<1 an
11
NC
3,7
5,5
0
1-5 ans
16
NC
24
0
0
5-10 ans
20
NC
0
15
6
10-20 ans
13,3
6
40
12
10
>20 ans
24
4,9
NC
36
<1 an
11
NC
11
0
11
1-5 ans
0
NC
48
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
48
10-20 ans
60
36
60
0
60
>20 ans
0
0
NC
0
<1 an
0
NC
0
5,5
0
1-5 ans
0
NC
0
24
0
5-10 ans
20
NC
30
60
30
10-20 ans
30
12
60
12
20
>20 ans
0
44
NC
0
<1 an
11
NC
5,5
0
0
1-5 ans
6
NC
24
0
0
5-10 ans
60
NC
0
0
0
10-20 ans
0
0
0
0
0
>20 ans
0
0
NC
0
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
48
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
20
10-20 ans
17,1
0
0
120
17,1
>20 ans
0
12
NC
0
<1 an
0
NC
11
0
0
1-5 ans
48
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
15
10-20 ans
13,3
18
24
30
13,3
>20 ans
0
22
NC
0
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
0
10-20 ans
120
7,2
120
30
15
>20 ans
48
22
NC
0
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
60
NC
30
15
12
10-20 ans
13,3
12
40
15
12
>20 ans
24
8,8
NC
0
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
60
NC
0
0
0
10-20 ans
30
18
120
0
40
>20 ans
0
44
0
0
GALT
Galactitol urinaire
Galactitol sanguin
Bilan d’hémostase
Bilan hépatique
Bilan endocrinnien
Bilan phosphocalcique
Bilan urinaire
____
64
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
12
13
14
15
16
17
Galactose-1-phosphate
<1 an
NC
NC
0
11
5,5
NC
1-5 ans
NC
NC
0
6
4,8
NC
5-10 ans
NC
5,4
12
5
6
NC
10-20 ans
5,6
5,4
6,7
5,4
5,1
5,6
<1 an
NC
NC
11
11
11
NC
1-5 ans
NC
NC
0
8
6
NC
5-10 ans
NC
15
30
30
0
NC
10-20 ans
78
40
57
0
0
78
<1 an
NC
NC
NC
11
0
NC
1-5 ans
NC
NC
NC
8
6,8
NC
5-10 ans
NC
7,5
12
7,5
7,5
NC
10-20 ans
19,5
7,5
8,1
19
36
19,5
<1 an
NC
NC
0
0
0
NC
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
NC
5-10 ans
NC
0
0
0
0
NC
10-20 ans
0
0
0
0
0
0
<1 an
NC
NC
0
0
0
5,5
1-5 ans
NC
NC
0
16
16
8
5-10 ans
NC
60
60
12
10
10
10-20 ans
9,7
9,2
14,2
9,5
7,2
8
<1 an
NC
NC
0
0
5,5
5,5
1-5 ans
NC
NC
0
12
12
8
5-10 ans
NC
60
60
6
6
6
10-20 ans
6
6
12,7
7,6
5,1
8
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
0
5-10 ans
NC
0
0
60
30
60
10-20 ans
19,5
15
114
38
9
0
<1 an
NC
NC
0
5,5
5,5
3,7
1-5 ans
NC
NC
0
6,8
5,3
6
5-10 ans
NC
5
8,6
15
7,5
6
10-20 ans
13
6,3
6,3
12,7
18
8
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
48
5-10 ans
NC
0
0
20
30
60
10-20 ans
19,5
15
38
38
18
0
>20 ans
GALT
>20 ans
Galactitol urinaire
>20 ans
Galactitol sanguin
>20 ans
Bilan d’hémostase
>20 ans
Bilan hépatique
>20 ans
Bilan endocrinnien
>20 ans
Bilan phosphocalcique
>20 ans
Bilan urinaire
>20 ans
____
65
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
18
19
20
21
22
Galactose-1-phosphate
<1 an
11
5,5
2,2
1,6
3,7
1-5 ans
5,3
4
4,8
3,2
6,8
5-10 ans
5
20
7,2
7
7,3
10-20 ans
6
13
<1 an
0
5,5
0
11
0
1-5 ans
16
9,6
0
0
0
5-10 ans
60
0
0
0
0
10-20 ans
0
0
<1 an
5,5
5,5
3,7
5,5
11
1-5 ans
6
4,8
16
12
16
5-10 ans
20
15
18
4,4
0
10-20 ans
0
0
<1 an
0
0
0
0
0
1-5 ans
0
0
0
0
0
5-10 ans
0
0
0
0
0
10-20 ans
0
0
<1 an
11
0
11
1,8
0
1-5 ans
5,3
4,8
0
12
8
5-10 ans
12
12
18
11,7
11
10-20 ans
12
6,5
<1 an
3,7
0
11
1,6
11
1-5 ans
4,3
4,4
6,8
3,2
6
5-10 ans
6
6,7
7,2
7
7,3
10-20 ans
6
6,5
<1 an
3,7
5,5
2,7
2,7
3,7
1-5 ans
4,8
4,8
24
6,8
6
5-10 ans
8,6
5
36
17,5
7,3
10-20 ans
12
6,5
<1 an
0
0
0
0
0
1-5 ans
24
24
24
9,6
9,6
5-10 ans
12
60
12
11,7
11
10-20 ans
0
0
<1 an
11
0
11
1,8
0
1-5 ans
5,3
4,8
0
12
8
5-10 ans
12
12
18
11,7
11
10-20 ans
12
6,5
>20 ans
GALT
>20 ans
Galactitol urinaire
>20 ans
Galactitol sanguin
>20 ans
Bilan d’hémostase
>20 ans
Bilan hépatique
>20 ans
Bilan endocrinien
>20 ans
Bilan phosphocalcique
>20 ans
Bilan urinaire
>20 ans
____
66
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
23
24
25
26
Galactose-1-phosphate
<1 an
2,2
3,7
1,6
0,2
1-5 ans
12
5,1
1,7
5-10 ans
12
10-20 ans
>20 ans
GALT
<1 an
3,7
0
0
1-5 ans
0
0
0
5-10 ans
0
1,5
10-20 ans
>20 ans
Galactitol urinaire
<1 an
2,2
3,7
0
1-5 ans
16
0
0
5-10 ans
0
0
10-20 ans
>20 ans
Galactitol sanguin
<1 an
0
0
0
1-5 ans
0
0
0
<1 an
5,5
0
0
1-5 ans
9,6
36
2,5
5-10 ans
12
0
5-10 ans
10-20 ans
>20 ans
Bilan d’hémostase
0,5
10-20 ans
>20 ans
Bilan hépatique
<1 an
3,7
1,8
2,7
1-5 ans
6
9
2,5
5-10 ans
12
0,5
10-20 ans
>20 ans
Bilan endocrinien
<1 an
2,7
1,6
0
1-5 ans
9,6
4
0
5-10 ans
12
0
10-20 ans
>20 ans
Bilan phosphocalcique
<1 an
0
0
0
1-5 ans
24
36
0
5-10 ans
12
0
10-20 ans
>20 ans
Bilan urinaire
<1 an
5,5
0
0
1-5 ans
9,6
36
2,5
5-10 ans
12
10-20 ans
>20 ans
____
67
0
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Annexe 4 : Résultats dosages biologiques
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
Moyenne
de
<1 an
ou
1-5 ans
des
taux
Galactose-1-Phosphate
(en
mg/l
ou
µg/g
1
2
NC
Hb
mg/100ml d’erythrocytes)
5-10 ans
38,9 mg/l
NC
8,3 mg/l
33 µg/g
171,1
Hb
µg/g Hb
10-20 ans
3
NC
NC
NC
NC
NC
NC
5
6
41 µg/g
326,9
Hb
(µg/g Hb)
57,6
46
µg/g Hb
Hb)
0,7 µg/g
42,5 (µg/g
Hb
Hb)
(µg/g
165 µg/g
Hb
>20 ans
4
puis
3,3
90,9
153 µg/g
2,7
µg/g Hb
Hb
g/100ml
NC
mg/100
1,83
ml
mg/100ml
104,5µg/
gHb puis
4,3
110 µg/g
mg/100
Hb + 3,5
3,1
4,5
ml
g/100ml
mg/100ml
mg/100ml
NC
mg/100ml
1,48
Moyenne des taux de GALT
<1 an
NC
NC
NC
NC
NC
NC
(U/L)
1-5 ans
NC
5,4
NC
NC
NC
NC
5-10 ans
déficit
NC
NC
NC
NC
0
10-20 ans
NC
NC
0
NC
0,4
NC
>20 ans
NC
NC
0
NC
NC
NC
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
NC
38,9
NC
NC
NC
326,9
urinaire (g/l)
1-5 ans
0
0
NC
NC
NC
0
5-10 ans
0
0
0
NC
NC
0
10-20 ans
3/5
présent
0
0
0
NC
s
60
>20 ans
240
168
125
0
NC
57
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
NC
NC
NC
NC
NC
NC
sanguin (mg/l)
1-5 ans
NC
traces
NC
NC
54,2
présent
NC
NC
traces
NC
0
NC
NC
NC
0,19
0,17
NC
0,23
5-10 ans
1/3
10-20 ans
>20 ans
2/3
1/2
NC
présent
présent
1/2
2/2
3/3
présent
présent
présent
____
68
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
7
Moyenne
de
<1 an
68 (µg/g
ou
1-5 ans
des
taux
Galactose-1-Phosphate
(en
mg/l
ou
µg/g
8
Hb)
Hb
mg/100ml d’erythrocytes)
9
90
NC
10
(µg/g
Hb)
11
24,1 µg/g
Hb
NC
NC
NC
31,7
(µg/g
0,685
Hb)
NC
mg/100ml
5-10 ans
82 µg/g Hb
puis
42,3
g/100ml
(µg/g
3,4
d'éryhtrocyt
NC
NC
mg/100ml
es
mg/100
1,6
0,16
3,8
3,7
ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
Hb)
10-20 ans
2,7
8
µg/g
Hb puis
0,25
>20 ans
Moyenne des taux de GALT
(U/L)
<1 an
1-5 ans
5-10 ans
10-20 ans
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
0,1
mg/100
1,7
1,8
ml
mg/100ml
NC
mg/100ml
0,6
NC
1
NC
0
NC
NC
0
NC
NC
NC
NC
NC
NC
1,1
12,8
5,4
14
NC
1,3
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
<1 an
urinaire (g/l)
2/2
1-5 ans
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
sanguin (mg/l)
<1 an
1-5 ans
5-10 ans
10-20 ans
>20 ans
NC
NC
présent
NC
NC
0
0
1/2 présent
1/3
présent
10-20 ans
NC
1/2
NC
5-10 ans
présents
1/4
2/2 présent
présent
0,06
0
0,21
puis 0,15
NC
0
NC
NC
0
NC
0
NC
NC
traces
NC
0
NC
NC
0
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
NC
2/4
____
69
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
Moyenne
<1 an
des
taux
de
12
13
14
mg/l
ou
µg/g
Hb
ou
mg/100ml d’erythrocytes)
NC
NC
NC
17
5,9
mg/100
4,1
mg/100ml
ml
mg/100ml
1-5 ans
4,7
NC
NC
NC
14
mg/100
3,5
mg/100ml
ml
mg/100ml
5-10 ans
4,2
NC
10-20 ans
16
4,58
Galactose-1-Phosphate
(en
15
5,1
4,3
4,8
mg/100
2,8
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
ml
mg/100ml
2,4
4,1
mg/100
4,2
4,7
4,9
mg/100
2,4
ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
ml
mg/100ml
>20 ans
Moyenne des taux de GALT
<1 an
0
NC
0
0,7
0
2,3
(U/L)
1-5 ans
0
NC
NC
0,4
0,86
0,9
5-10 ans
0
0,45
0,9
3,2
NC
NC
10-20 ans
5,4
0,1
0
NC
NC
NC
NC
NC
NC
0
NC
6/6
6/7
présent
présent
0,15
0,13
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
urinaire (g/l)
1-5 ans
NC
NC
NC
6/8
4/5
présent
présents
2/16
2/16
présent,
présents
14/16
puis
moyenne
moyenne
0,09
0,184
à 0,86
0,18
0,085
NC
NC
NC
NC
NC
5-10 ans
NC
10-20 ans
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
sanguin (mg/l)
1-5 ans
6/7
NC
NC
NC
NC
présent
5-10 ans
NC
0
NC
NC
0,13
10-20 ans
NC
0
NC
NC
0,085
>20 ans
____
70
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
18
Moyenne
<1 an
6,3
des
taux
de
Galactose-1-Phosphate
(en
mg/l
ou
µg/g
Hb
ou
mg/100ml d’erythrocytes)
1-5 ans
5-10 ans
10-20 ans
19
20
21
22
mg/100
4,8
5,5
6,8
8,4
ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100
3,8
4,6
4,3
5,7
ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100
2,9
3,1
3,5
5,7
ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
4,4
3,9
3,4
mg/100
4,2
ml
mg/100ml
>20 ans
Moyenne des taux de GALT
<1 an
NC
2,2
NC
0,19
NC
(U/L)
1-5 ans
1,6
0,4
NC
NC
NC
5-10 ans
0,7
NC
NC
NC
NC
10-20 ans
NC
NC
2/2
2/2
présent
présent
0,13
0,05
0,02
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
urinaire (g/l)
1-5 ans
4/10
présent,
0,46
6/10 0,34
0,17
0,52
0,16
5-10 ans
0,2
0,27
0,145
1,48
NC
10-20 ans
NC
NC
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
NC
NC
NC
NC
NC
sanguin (mg/l)
1-5 ans
NC
NC
NC
NC
NC
5-10 ans
NC
NC
NC
NC
NC
10-20 ans
NC
NC
>20 ans
____
71
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
23
Moyenne
<1 an
3,5
des
taux
de
Galactose-1-Phosphate
1-5 ans
5-10 ans
24
25
26
mg/100
7
6,9
28,5
ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100ml
mg/100
6,4
6,5
ml
mg/100ml
mg/100ml
3,1
3
mg/100
m
10-20 ans
>20 ans
Moyenne des taux de GALT
<1 an
11,7
NC
NC
(U/L)
1-5 ans
NC
NC
NC
5-10 ans
NC
10-20 ans
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
0,1
0,106
NC
urinaire (g/l)
1-5 ans
0,1
NC
NC
5-10 ans
NC
0
10-20 ans
>20 ans
Moyenne des taux de galactitol
<1 an
NC
NC
NC
sanguin (mg/l)
1-5 ans
NC
NC
NC
5-10 ans
NC
10-20 ans
>20 ans
____
72
0
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Annexe 5 : Suivi en imagerie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
1
2
3
4
5
6
Echographie abdominale
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
0
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
0
0
NC
0
120
>20 ans
240
0
62,5
72
NC
57
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
0
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
120
120
NC
0
120
>20 ans
0
0
0
0
NC
0
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
0
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
0
0
NC
0
60
>20 ans
240
168
125
0
NC
57
<1 an
0
0
NC
NC
0
0
1-5 ans
0
0
NC
NC
0
0
5-10 ans
0
0
0
NC
0
0
10-20 ans
0
0
60
NC
0
120
>20 ans
240
0
0
0
NC
0
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
7
8
9
10
11
Echographie abdominale
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
0
10-20 ans
60
18
0
0
120
>20 ans
0
22
NC
0
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
0
10-20 ans
60
0
0
0
30
>20 ans
0
0
NC
0
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
0
10-20 ans
60
18
0
0
30
>20 ans
0
22
NC
0
<1 an
0
NC
0
0
0
1-5 ans
0
NC
0
0
0
5-10 ans
0
NC
0
0
0
10-20 ans
0
36
0
0
120
>20 ans
0
44
NC
0
Age osseux
Ostéodensitométrie
Imagerie cérébrale (TDM, IRM)
Age osseux
Ostéodensitométrie
Imagerie cérébrale (TDM, IRM)
____
73
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
12
13
14
15
16
17
Echographie abdominale
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
48
5-10 ans
NC
0
0
60
20
30
10-20 ans
15,6
24
57
38
36
0
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
48
5-10 ans
NC
0
0
20
20
60
10-20 ans
15,6
24
57
19
18
0
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
48
5-10 ans
NC
0
0
30
30
20
10-20 ans
15,6
30
38
19
36
0
<1 an
NC
NC
0
0
0
0
1-5 ans
NC
NC
0
0
0
0
5-10 ans
NC
0
0
0
0
60
10-20 ans
78
60
114
0
0
0
>20 ans
Age osseux
>20 ans
Ostéodensitométrie
>20 ans
Imagerie cérébrale (TDM, IRM)
>20 ans
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
18
19
20
21
22
Echographie abdominale
<1 an
0
0
0
0
0
1-5 ans
24
48
48
48
16
5-10 ans
15
60
35
11
10-20 ans
0
0
<1 an
0
0
0
0
0
1-5 ans
48
24
48
48
16
5-10 ans
12
0
35
22
10-20 ans
0
0
<1 an
0
0
0
0
0
1-5 ans
0
0
0
0
48
5-10 ans
15
60
0
22
10-20 ans
0
0
<1 an
0
0
0
0
0
1-5 ans
0
0
0
0
0
5-10 ans
0
60
0
0
10-20 ans
0
0
>20 ans
Age osseux
>20 ans
Ostéodensitométrie
>20 ans
Imagerie cérébrale (TDM, IRM)
>20 ans
____
74
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Fréquence du suivi (en mois)
Patient
23
24
25
26
Echographie abdominale
<1 an
0
11
0
0
1-5 ans
24
12
0
5-10 ans
12
10-20 ans
>20 ans
Age osseux
<1 an
0
0
0
1-5 ans
24
18
0
5-10 ans
12
0
10-20 ans
>20 ans
Ostéodensitométrie
<1 an
0
0
0
1-5 ans
0
18
0
5-10 ans
12
0
10-20 ans
>20 ans
Imagerie cérébrale (TDM, IRM)
<1 an
0
0
0
1-5 ans
0
36
0
5-10 ans
0
10-20 ans
>20 ans
____
75
0
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Annexe 6 : Complications à long terme
Patient
1
2
3
Trouble du langage
oui
oui
NC
orthophonie
non
oui
NC
Déficit développement psycho-moteur
oui
oui
NC
Evaluation neuropsychologique
oui
non
NC
Trouble psychologique
oui
oui
NC
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
oui
oui
oui
Trouble de la motricité
oui
oui
NC
Imagerie anormale
non
NC
non
Tubulopathie
NC
NC
NC
cataracte
oui
oui
oui
Insuffisance ovarienne primitive
non
oui
oui
Hépatomégalie échographique
non
NC
NC
Patient
4
5
6
Trouble du langage
non
oui
oui
orthophonie
non
non
oui
Déficit développement psycho-moteur
non
oui
non
Evaluation neuropsychologique
non
oui
non
Trouble psychologique
Non
NC
oui
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
non
oui
Oui
Trouble de la motricité
non
oui
Oui
Imagerie anormale
NC
NC
oui
Tubulopathie
non
NC
oui
cataracte
NC
NC
non
Insuffisance ovarienne primitive
oui
oui
non
Hépatomégalie échographique
oui
NC
non
Patient
7
8
9
Trouble du langage
non
oui
NC
orthophonie
non
non
non
Déficit développement psycho-moteur
non
NC
NC
Evaluation neuropsychologique
oui
non
non
Trouble psychologique
oui
oui
NC
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
non
oui
non
Trouble de la motricité
non
oui
non
Imagerie anormale
NC
oui
NC
Tubulopathie
non
non
non
cataracte
non
NC
NC
Insuffisance ovarienne primitive
non
oui
1
Hépatomégalie échographique
oui
non
enfant
spontanément
____
76
NC
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Patient
10
11
12
Trouble du langage
non
oui
non
orthophonie
non
non
non
Déficit développement psycho-moteur
non
non
non
Evaluation neuropsychologique
oui
oui
non
Trouble psychologique
non
oui
non
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
oui
non
non
Trouble de la motricité
non
non
non
Imagerie anormale
NC
oui
non
Tubulopathie
NC
oui
non
cataracte
oui
oui
NC
Insuffisance ovarienne primitive
oui
oui
non
Hépatomégalie échographique
NC
non
oui
Patient
13
14
15
Trouble du langage
oui
non
oui
orthophonie
NC
non
oui
Déficit développement psycho-moteur
oui
non
non
Evaluation neuropsychologique
oui
oui
non
Trouble psychologique
oui
oui
oui
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
oui
oui
oui
Trouble de la motricité
oui
non
oui
Imagerie anormale
oui
oui
NC
Tubulopathie
oui
oui
oui
cataracte
non
non
non
Insuffisance ovarienne primitive
oui
non
non
Hépatomégalie échographique
oui
non
oui
Patient
16
17
18
Trouble du langage
non
oui
oui
orthophonie
non
oui
non
Déficit développement psycho-moteur
non
oui
non
Evaluation neuropsychologique
non
oui
non
Trouble psychologique
oui
oui
non
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
non
oui
non
Trouble de la motricité
non
non
non
Imagerie anormale
NC
oui
NC
Tubulopathie
oui
non
non
cataracte
oui
non
non
Insuffisance ovarienne primitive
oui
non
oui
Hépatomégalie échographique
oui
oui
oui
____
77
Annexes
GUEMANN Anne-Sophie
Patient
19
20
21
Trouble du langage
oui
oui
oui
orthophonie
oui
oui
oui
Déficit développement psycho-moteur
non
non
non
Evaluation neuropsychologique
non
non
non
Trouble psychologique
non
non
oui
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
oui
oui
oui
Trouble de la motricité
non
oui
oui
Imagerie anormale
non
non
NC
Tubulopathie
oui
non
oui
cataracte
non
non
non
Insuffisance ovarienne primitive
non
non
non
Hépatomégalie échographique
non
non
oui
Patient
22
23
24
Trouble du langage
oui
oui
oui
orthophonie
oui
non
non
Déficit développement psycho-moteur
non
non
non
Evaluation neuropsychologique
non
non
non
Trouble psychologique
non
non
non
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
Non
non
non
Trouble de la motricité
oui
non
non
Imagerie anormale
NC
NC
oui
Tubulopathie
oui
non
non
cataracte
non
oui
non
Insuffisance ovarienne primitive
oui
non
non
Hépatomégalie échographique
oui
oui
oui
Patient
25
26
Trouble du langage
NC
NC
orthophonie
NC
NC
Déficit développement psycho-moteur
NC
NC
Evaluation neuropsychologique
Non
NC
Trouble psychologique
NC
NC
Trouble de scolarité/l’intégration sociale
NC
NC
Trouble de la motricité
non
NC
Imagerie anormale
NC
NC
Tubulopathie
Non
NC
cataracte
NC
NC
Insuffisance ovarienne primitive
Non
NC
Hépatomégalie échographique
NC
NC
____
78
AUTEUR : Nom : GUEMANN
Prénom : Anne-Sophie
Date de Soutenance : 16 juin 2014
Titre de la Thèse : Galactosémie: suivi de la cohorte lilloise de 1974 à 2014
Thèse - Médecine - Lille 2014
Cadre de classement : Maladies héréditaires du métabolisme
DES + spécialité : Pédiatrie
Mots-clés : galactosémie, galactose-1-phosphate, GALT, devenir cognitif, langage,
devenir psychologique, insuffisance ovarienne primitive
Résumé :
La galactosémie, pathologie du métabolisme du galactose due à un déficit de l’enzyme GALT
est une pathologie d’intoxication. Les signes néonataux (insuffisance hépatocellulaire,
cataracte, septicémie, troubles de la vigilance) sont secondaires à l‘accumulation de
métabolites toxiques : le galactose-1-phosphate et le galactitol. Le traitement consiste en un
arrêt des apports lactés. Malgré un traitement bien conduit, il existe des complications à long
terme concernant essentiellement le devenir cognitif ainsi que le devenir ovarien. Il convient
donc de réaliser un suivi multidisciplinaire afin de dépister et de traiter ces complications.
L’objectif de l’étude est de décrire le suivi réalisé à Lille et le devenir de la cohorte de 1974 à
2014.
Il s’agit d’une étude rétrospective, descriptive et unicentrique réalisée au CHRU de Lille. Les
différents éléments de diagnostic, de suivi et de devenir ont été recueillis dans les dossiers
des patients comprenant les courriers de diagnostic, de suivi, ainsi que les résultats des
examens complémentaires.
Vingt-six patients ont été inclus. La prévalence calculée dans la région est d’environ 1/167450.
Le diagnostic a été posé au 7,7ième jour de vie en moyenne. La majorité des patients (24,6%)
ont eu 3 signes d’appel au moment du diagnostic. Ils sont par ordre de fréquence : hépatiques,
digestifs, septiques, ophtalmologiques et neurologiques. Le génotype a été connu pour 53,8%
des patients. Les génotypes sont: p.Q188R/p.Q188R pour 35,7% des patients, p.Q188R/autre
mutation pour 50% et autre/autre pour 14,3%. Les suivis clinico-biologiques et en imagerie
ont été inhomogènes sauf concernant les consultations spécialisées en maladies héréditaires
du métabolisme. Les complications à long terme ont été par ordre de fréquence : l’insuffisance
ovarienne primitive, les troubles du langage, les difficultés psychologiques, l’atteinte rénale à
type de tubulopathie, les troubles moteurs, la cataracte persistante. Des hépatomégalies non
stéatosiques ont été révélées chez 60% des patients lors de bilans systématiques. Les
imageries cérébrales ont été anormales chez 58,3% des patients (atteinte de la substance
blanche). Un pic de galactitol a été observé dans 50% des cas.
Un protocole de suivi est proposé afin d’homogénéiser les pratiques et le suivi. Un suivi en
imagerie cérébrale est conseillé afin d’évaluer l’évolution des lésions. Des examens
complémentaires pourront être réalisés afin de déterminer les causes d’hépatomégalie.
Composition du Jury :
Président : Pr Frédéric GOTTRAND
Assesseurs : Pr Patrick TRUFFERT, Dr André KLEIN, Dr Frédérique POUCHELLEDESSEIN
Maître de thèse: Dr Dries DOBBELAERE