La radiochirurgie des métastases cérébrales ● F. Nataf* P O I N T S F O R T S P O I N T S F O R T S ■ La radiochirurgie est une technique permettant d’irradier de façon précise et focalisée une ou plusieurs lésions intracrâniennes et nécessite la mise en place d’un cadre stéréotaxique. ■ Elle est une discipline multidisciplinaire et nécessite la collaboration d’équipes de neurochirurgie, de neuroradiologie, de radiophysique, de dosimétrie et de radiothérapie. ■ La radiochirurgie des métastases cérébrales permet un bon contrôle local, avec une bonne qualité de vie mais ne semble pas augmenter la durée de survie. ■ Des études rétrospectives semblent montrer que les résultats de la radiochirurgie des métastases cérébrales sont comparables avec les résultats de la chirurgie mais avec un rapport coût/efficacité moindre. ■ La mortalité est nulle et la morbidité est faible (risque de “radionécrose” d’environ 4 %). ■ Des études complémentaires prospectives sont nécessaires afin de mieux préciser la place de la radiochirurgie, seule ou en association avec les différents traitements des métastases cérébrales. a radiochirurgie est une méthode d’irradiation très focalisée permettant d’irradier une lésion intracrânienne de petit volume avec une exposition minimale du parenchyme cérébral entourant la lésion. Cette méthode multidisciplinaire nécessite la collaboration d’un neurochirurgien, d’un neuroradiologue, d’un physicien, d’un dosimétriste et d’un radiothérapeute. Elle se fait en une seule séance et nécessite la mise en place d’un cadre stéréotaxique, contrairement à la “radiothérapie stéréotaxique”, qui est réalisée en plusieurs séances avec une contention qui n’est pas nécessairement obtenue par un cadre stéréotaxique. Elle a été appliquée au traitement des métastases cérébrales en 1987 et se pose comme une alternative à la chirurgie et à la radiothérapie conventionnelle. L * Service de neurochirurgie, centre hospitalier Sainte-Anne, Paris. La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VI - octobre 2002 JUSTIFICATIONS DE LA RADIOCHIRURGIE DANS LE TRAITEMENT DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES Les métastases cérébrales proviennent principalement des cancers du poumon, du sein, des mélanomes, des cancers colo-rectaux et des cancers du rein. La métastase cérébrale survient le plus souvent à un stade évolué de la maladie cancéreuse. Mais l’amélioration des traitements anticancéreux permet d’augmenter progressivement la survie des patients. Le nombre de métastases cérébrales à traiter va donc probablement augmenter dans les années à venir. De plus, le traitement de ces métastases est spécifique, puisque la barrière hémato-encéphalique peut limiter l’efficacité de certaines chimiothérapies sur ces lésions. Plusieurs raisons ont conduit à l’utilisation de la radiochirurgie pour le traitement des métastases cérébrales. Deux études importantes (9, 10) ont montré qu’un traitement local de la métastase cérébrale est nécessaire, puisque la radiothérapie encéphalique seule peut entraîner un taux de récidive de 52 à 80 % et que l’association chirurgie-radiothérapie est plus efficace que la radiothérapie isolée. Le seul traitement local possible est alors la chirurgie. Mais certaines métastases profondes sont parfois peu accessibles chirurgicalement avec un risque acceptable. La radiochirurgie permet de pallier cet écueil en autorisant un traitement très focalisé quelle que soit la topographie des métastases. De plus, les caractéristiques anatomiques d’une métastase se prêtent particulièrement bien à cette méthode, puisqu’elles sont la plupart du temps sphériques, de petite taille et bien limitées du parenchyme cérébral. La radiochirurgie permet de “déborder” de la limite métastaseparenchyme afin de prévenir une éventuelle récidive locale en cas de métastase micro-invasive. Enfin, la radiochirurgie est efficace également sur des métastases dites “radiorésistantes”, car le mécanisme radiobiologique d’action de la radiochirurgie est très différent de celui de l’irradiation conventionnelle fractionnée. QUELLES SONT LES MÉTHODES UTILISÉES EN RADIOCHIRURGIE ? Le principe de la radiochirurgie consiste à exposer une lésion intracrânienne à des faisceaux multiples dont les points de convergence représentent le volume de la cible à traiter. Les effets biologiques induits sont une endartérite oblitérante et une nécrose cellulaire entraînant progressivement une nécrose limitée à la métastase. Trois méthodes de radiochirurgie existent et sont employées selon le type et la source de rayonnement utilisé : la radiochirurgie Linac (par accélérateur linéaire), la radiochirurgie 289 M I S E A gamma-knife (par cobalt 60) et la radiochirurgie par protons (ou protonthérapie). La protonthérapie n’est que très peu utilisée dans le traitement des métastases cérébrales. Nous nous focaliserons donc sur les deux premières méthodes. Les principes communs à ces deux méthodes, bien codifiés, sont l’irradiation externe d’un petit volume (inférieur à 30 mm le plus souvent) en une seule séance, la précision de la localisation de la cible et de la dose reçue, le gradient net de dose entre la métastase et le parenchyme cérébral sain adjacent. La radiochirurgie Linac (ou radiochirurgie multifaisceaux) a été développée en 1981 par Betti (2) et utilise des rayons X produits par un accélérateur linéaire de particules. La source de rayonnement est unique et mobile. La convergence des rayons se fait donc par rotation de la source autour de la cible. Un avantage important de cette méthode est la disponibilité de l’accélérateur linéaire dans tous les services de radiothérapie, auquel une adaptation à la radiochirurgie est cependant nécessaire. La radiochirurgie gamma-knife est née en 1951 et a été développée par Leksell (5). Elle utilise le rayonnement gamma qui est produit par 201 sources de cobalt 60 (isotope radioactif du cobalt) réparties sur un casque porte-collimateurs de forme hémisphérique et placé au-dessus de la tête du patient. Il n’y a donc pas de rotation des sources, car seules certaines sont découvertes au cours du traitement. Les sources de cobalt doivent être changées régulièrement en raison de leur décroissance d’activité progressive. Cet appareillage ne peut être utilisé que pour la radiochirurgie encéphalique. Il est donc dédié à cette activité. Concernant la radiochirurgie des métastases cérébrales, si la source de rayonnement et la méthodologie de repérage stéréotaxique varient entre les deux méthodes, il est clair que les résultats sont comparables en termes de dosimétrie, de précision et d’efficacité (6, 11). On ne peut plus aujourd’hui se prévaloir de la supériorité d’une méthode par rapport à l’autre. ANALYSE DES RÉSULTATS DE LA RADIOCHIRURGIE DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES (3, 6-8) Avant de faire une brève revue des données des principales séries publiées, il est important de souligner la grande hétérogénéité des très nombreuses études en termes de nombre de patients traités, de nombre de métastases traitées par patient, de type histologique de métastases traitées, de l’association éventuelle à d’autres traitements comme la radiothérapie encéphalique locale ou in toto et du type de méthodologie employée pour la radiochirurgie. Il semble parfois difficile de faire la part de l’efficacité de chacun des traitements employés. Ces réserves faites, et en comparant les données comparables, un certain nombre de faits peuvent être extraits des séries publiées. L’âge médian des patients traités est de l’ordre de 50 à 60 ans avec un index de Karnofsky supérieur à 70. Le nombre moyen de métastases traitées par patient va de 1 à 2,2. Il paraît déraisonnable de traiter des patients porteurs de plus de deux métastases cérébrales simultanées en dehors de cas exceptionnels. La taille des métastases traitées est très variable et va jusqu’à 54 mm avec une taille moyenne de 23 mm. Au-delà de 30 mm, l’intérêt 290 U P O I N T de la radiochirurgie devient modéré par rapport à l’irradiation conventionnelle, car le risque de complications radiques augmente. Les cancers primitifs les plus fréquemment retrouvés atteignent le poumon, le sein, la peau (mélanome malin) et le rein. La dose médiane délivrée est le plus souvent de l’ordre de 15 à 18 grays sur l’isodose de référence (70 et 80 % la plupart du temps). Le contrôle local, défini par l’absence d’augmentation volumétrique de la lésion traitée, est de l’ordre de 80 à 90 % à un an et de 65 % à deux ans. Ce contrôle local est évalué sur l’imagerie morphologique. Deux paramètres sont importants à surveiller : la disparition de l’œdème péritumoral et l’absence d’augmentation volumétrique de la lésion traitée. Parfois, on assiste à une diminution de taille de la prise de contraste, parfois, le centre de la lésion traitée devient hypodense au scanner ou hyposignal sur l’IRM en sp T1 injecté, et parfois, la lésion traitée diminue en taille ou en volume mais ces éventualités ne sont pas prédictives d’un meilleur contrôle local ou d’un risque inférieur de récidive. La survie médiane est cependant de l’ordre de 11 à 12 mois, ce qui est comparable aux résultats chirurgicaux. Les paramètres qui ont été corrélés à la survie après radiochirurgie sont l’index de Karnofsky initial, le contrôle du cancer primitif, l’absence d’autres métastases, mais également le nombre de métastases cérébrales, le type histologique de la métastase, sa taille et la dose administrée. En analyse multivariée, il semble que seuls l’index de Karnofsky initial, le contrôle du cancer primitif et l’absence d’autres métastases systémiques gardent une liaison significative avec la survie. COMPARAISON DE LA RADIOCHIRURGIE AVEC LES AUTRES TRAITEMENTS DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES La radiochirurgie améliore-t-elle le contrôle local ? Si le taux de contrôle local par radiochirurgie est très supérieur au taux par irradiation encéphalique seule, il est en revanche très comparable au taux de contrôle local par chirurgie (pour des populations de patients et de métastases comparables). Il semble également que le contrôle local soit comparable entre la chirurgie associée à l’irradiation encéphalique et la radiochirurgie seule. Concernant les métastases cérébrales multiples, il semble que le taux de contrôle local par radiothérapie encéphalique associée à un surdosage focal par radiochirurgie (16 grays) soit très supérieur à l’irradiation encéphalique isolée (4). La radiochirurgie améliore-t-elle la survie des patients ? En l’état actuel des connaissances des résultats de séries publiées, il ne semble pas que la radiochirurgie améliore la survie des patients traités par rapport à la chirurgie. Elle peut cependant être d’un apport certain pour des métastases radiorésistantes et profondes peu accessibles à un geste chirurgical, ou situées dans certaines zones fonctionnelles. Cependant, si la durée de survie ne semble pas améliorée, sa qualité est probablement La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VI - octobre 2002 très supérieure, car la radiochirurgie ne nécessite que 1 à 3 jours d’hospitalisation et évite au patient les complications possibles liées au geste chirurgical (anesthésie, infection, hématome). QUELLES SONT LES COMPLICATIONS LIÉES À LA RADIOCHIRURGIE ? La morbidité de la radiochirurgie est faible et les principales complications sont dominées par les radiolésions du parenchyme cérébral et les hémorragies. Les “radionécroses” avec traduction clinique et radiologique avec une fréquence moyenne de 4 %. Elles ne sont jamais observées avant un délai de 20 à 22 mois après le traitement. Elles sont la plupart du temps contrôlées par une corticothérapie, mais elles peuvent en fonction de la localisation entraîner un déficit durable. Cependant, ce risque est à mettre en balance avec la durée de survie des patients dont la médiane reste actuellement à environ un an. Les hémorragies postradiochirurgie, quant à elles, sont retrouvées en moyenne dans 1 à 2 % des cas traités. Elles concernent principalement les métastases qui peuvent se révéler par une hémorragie intratumorale : métastases d’adénocarcinome du rein, de la thyroïde, de mélanome malin et de choriocarcinome. QUELLES SONT LES INDICATIONS DE LA RADIOCHIRURGIE DES MÉTASTASES CÉRÉBRALES ? Les meilleures indications sont les métastases cérébrales uniques ou doubles, d’une taille inférieure à 30 mm. Presque toutes les localisations topographiques peuvent être traitées quelle que soit la profondeur (y compris le tronc cérébral). Il existe cependant une contre-indication relative pour les métastases de la fosse postérieure proches du quatrième ventricule qui peuvent se compliquer d’hydrocéphalie aiguë et pour les métastases méningées (corticales avec insertion durale ou durales refoulant le cortex cérébral, à l’exclusion des méningites carcinomateuses) pour lesquelles le taux de contrôle local est inférieur. La radiochirurgie tend ainsi à devenir une alternative au traitement chirurgical des métastases cérébrales en termes de contrôle local, de survie mais également de coût/efficacité. Cependant, un certain nombre d’essais actuellement en cours doivent apporter une réponse à plusieurs questions : comparaison de l’association radiochirurgie-radiothérapie encéphalique versus chirurgie-radiothérapie encéphalique, comparaison pour les métastases multiples de la radiochirurgie versus radiothérapie encéphalique. Ces réponses permettront de préciser au mieux la place de la radiochirurgie dans le traitement des métastases cérébrales et notamment le rôle de l’association de la radiochirurgie à la radiothérapie conventionnelle. ■ R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Auchter RM et al. A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 ; 35 : 27-35. 2. Betti O, Derechinsky V. Irradiation stéréotaxique multifaisceaux. Neurochirurgie 1983 ; 29 : 295-8. 3. Boyd TS, Mehta MP. Radiosurgery for brain metastases. Neurosurg Clin North Am 1999 ; 1 (2) : 337-50. 4. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus whole brain radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases : a prospective, randomized trial. AANS, 1999. 5. Leksell DG. The stereotactic method and radiosurgery of the brain. Acta Chir Scand 1951 ; 102 : 316-9. 6. Mehta M et al. A cost-effectiveness and cost-utility analysis of radiosurgery vs resection for single-brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 39 : 445-54. 7. Muracciole X, Regis J, Peragut JC, Juin P. Radiosurgery of brain metastasis. Cancer Radiother 1998 ; 2 : 202-6. 8. Nataf F. Place de la radiochirurgie dans le traitement des métastases cérébrales. Neurochirurgie 1999 ; 45 : 393-7. 9. Noordijk EM et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 ; 29 : 711-7. 10. Patchell RA et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990 ; 322 : 494-500. 11. Phillips MH, Stelzer KJ, Griffin TW. Stereotactic radiosurgery : a review and comparison of methods. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 1085-99. A U T O - É V A L U A T I O N A U T O - É V A L U A T I O N II. La radiochirurgie des métastases cérébrales a. permet un contrôle local comparable à la chirurgie. b. a une morbidité nulle. c. augmente la survie des patients traités par rapport à la chirurgie. d. est une alternative à la chirurgie des métastases cérébrales. e. ne peut être réalisée de façon acceptable sur des lésions de petite taille (< 30mm). Résultats : 1 : b, c, d, e. I. La radiochirurgie a. se fait en plusieurs séances. b. nécessite la mise en place chirurgicale d’un cadre stéréotaxique. c. permet une irradiation avec une précision supérieure à la radiothérapie conformationnelle. d. induit une nécrose radio-induite. e. nécessite une source de rayons X ou gamma. II : a, d, e. … /… La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VI - octobre 2002 291 M I S E A U P O I N T … /… Tableau. Résumé des données des principales séries publiées sur la radiochirurgie des métastases cérébrales. Série Type RC Année Nb patients Nb métastases Dose (Gy) Contrôle local (%) Médiane survie (mois) Sturm L 1991 39 54 18 (DPM) 93 6,5 6,5 Mehta L 1992 40 58 18 (DPM) 82 Engenhart L 1993 69 102 21,5 (DCM) 95 6 Kihlstrom G 1993 160 235 29 (DPM) 94 DND Voges L 1994 46 66 20 (DPM) 85 6 Flickinger G 1994 116 116 17,5 (17,5) 85 11 Jokura G 1994 25 77 26,1 (DPM) 99 8,5 Alexander L 1995 248 421 15 (DPM) 85 9,4 Valentino L 1995 139 139 50 (DCM) DND 13,5 Kida G 1995 20 55 18,9 (DPM) 97 6,4 Whang G 1995 28 60 30 (DPM) DND 15 Bindal L 1996 31 > 31 18,7 (DPM) 60 8 Fukuoka G 1996 130 > 215 14-30 (DP) 93 8 Gerosa G 1996 225 343 21,1 (DPM) 88 9,3 Joseph L 1996 120 189 26,6 (DPM) 96 8 6,5 Chamberlain L 1996 50 > 50 20 (Med) DND Alleyne L 1997 40 41 14,9 (DPM) 71 9 Breneman L 1997 84 145 16 (DPM) 25 11 Shirato L 1997 39 39 25 (DCM) 84 8,7 Shiau G 1997 100 219 18,5 (DPM) 77 12 18 (Med) DND 6,4 83 9,6 Weltman L 1998 34 69 L+G (revue) 1999 > 1 700 > 2 700 Firlik G 2000 30 58 (sein) Sanghavi L 2001 502 Hoffman L 2001 113 > 113 Yu G 2002 122 Becker L 2002 55 Mingione G 2002 45 Boyd (revue) DND 93 13 10,7 DND 81 12 332 (mélanome) 20 (DPM) DND 7 72 15 (DPM) 92 7 92 (mélanome) DND 82 10,4 RC : radiochirurgie ; L : LINAC (accélérateur linéaire) ; G : gamma unit ; Gy : grays ; DPM : dose périphérique médiane ; DCM : dose centrale médiane ; DP : dose à la périphérie ; Med : médiane de dose ; DND : donnée non disponible. Imprimé en France - Point 44 - 94500 Champigny-sur-Marne - Dépôt légal : à parution. © février 1997 - Edimark SA. Les articles publiés dans La Lettre du Neurologue le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés réservés pour tous pays. Un hors-série de Correspondances en médecine de 4 p. intitulé La protection du col du fémur est piqué entre les pages 302 et 303 de ce numéro. Un encart de 4 P. et une carte T intitulés Les objectifs d’enseignement FMC sont jetés sous la 4e de couverture de ce numéro. 292 La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VI - octobre 2002