thématique D Vaccination et

D ossier
thématique
Vaccination
et
transplantation
● Impact des immunosuppresseurs sur les réponses vaccinales
N. Broeders, D. Abramowicz (page 127)
● La vaccination chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques
N. Maillard, A. Buzyn
● Vaccination et transplantation
Y. Gillet (page 135)
● Vaccination de l’adulte et transplantation d’organe solide :
recommandations générales
O. Launay (page 146)
(1re partie)
Coordinateur :
Y. Calmus,
unité de transplantation
hépatique,
hôpital Cochin, Paris.
La vaccination chez les greffés
de cellules souches hématopoïétiques
● N. Maillard*, A. Buzyn*
L
a greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) s’est considérablement développée au cours des
25 dernières années car elle reste la seule
thérapeutique curative de nombreuses
hémopathies. Cette thérapeutique est
cependant grevée d’une importante
morbi-mortalité liée aux infections
virales, bactériennes, parasitaires ou
fongiques, survenant dans un contexte
de déficit immunitaire secondaire. Les
progrès de prise en charge réalisés grâce
à l’apparition de nouvelles drogues n’ont
pas totalement éliminé les complications
microbiologiques qui surviennent dans
les suites des greffes. La vaccination
intervient donc dans l’arsenal thérapeutique utile à la prévention de ces
infections et à l’amélioration des résultats des greffes. Des recommandations
européennes (European Group for Blood
and Marrow Transplantation [EBMT])
et nord-américaines (Center for Disease
* Service d’hématologie adultes, hôpital Necker – Enfants malades, Paris.
130
Control [CDC]), qui reposent sur des
données de la littérature, sont mises à
jour régulièrement (1, 2). Cet article
fait le point sur les recommandations
actuelles.
En préalable, dans ce contexte, il
convient de distinguer les allogreffes
et les autogreffes de CSH car elles n’ont
pas tout à fait les mêmes indications
ni, surtout, les mêmes complications.
L’autogreffe, qui consiste en fait en une
chimiothérapie intensive suivie d’une
réinjection d’un greffon autologue de
CSH afin de raccourcir la durée de
pancytopénie, induit généralement une
aplasie de 2 à 3 semaines et un déficit
immunitaire secondaire modéré et réversible en un à 6 mois. Ce déficit s’observe
essentiellement lorsque les patients ont
subi une irradiation corporelle totale du
fait d’une lymphopénie prolongée et
d’une asplénie fonctionnelle définitive
postirradiation. Les patients autogreffés
ne reçoivent pas d’immunosuppresseurs
postgreffe. Ainsi, ils ne perdent pas obligatoirement la réponse qu’ils avaient
vis-à-vis des antigènes vaccinaux et la
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D ossier
thématique
revaccination n’est pas la règle. À l’inverse, l’allogreffe de CSH, quel que
soit le conditionnement utilisé préalablement à la réinjection du greffon,
induit un déficit immunitaire profond et
prolongé du fait de l’usage d’immunosuppresseurs et d’un délai conséquent
à la reconstitution immunitaire à partir
des lymphocytes T mémoires apportés
par le greffon médullaire et à partir des
CSH du donneur. Cet article portera
exclusivement sur la vaccination post­
allogreffe, qui fait l’objet de recommandations précises. Actuellement, plus de
1 200 allogreffes de CSH sont réalisées
en France chaque année. L’amélioration des pratiques permet de suivre des
patients survivants à long terme. De
nombreux patients gardent cependant
un déficit immunitaire prolongé. Les
changements de procédures de greffe
génèrent en effet un taux élevé de
maladie du greffon contre l’hôte (GvH)
aiguë ou chronique nécessitant des traitements prolongés (patients âgés, multitraités, utilisation de greffons de cellules
souches périphériques, donneurs volontaires, donneurs non-HLA identiques) ou
génèrent une reconstitution immunitaire
plus lente (greffons de sang placentaire,
greffes semi-compatibles).
principes généraux
La plupart de ces patients perdent la
réponse aux antigènes vaccinaux et
n’acquièrent pas automatiquement de
protection lors de la reconstitution immunitaire à partir des cellules du donneur,
les lymphocytes mémoires transférés
pouvant être en nombre insuffisant
pour assurer la protection. La vaccination prégreffe du donneur a été évoquée
comme une possibilité d’améliorer la
protection du receveur postgreffe, mais
les résultats sont contradictoires selon les
études et selon les vaccins (3). De plus,
des raisons pratiques et éthiques limitent
cette stratégie. Il est donc impératif de
suivre un schéma vaccinal précis chez
le receveur qui dépend en partie du délai
postgreffe, chaque période postgreffe
étant associée à des risques infectieux
spécifiques, et de l’existence ou non
d’un traitement immunosuppresseur à
long terme.
Une autre façon de diminuer le risque
infectieux est de limiter le risque d’exposition du patient et donc de vacciner
les membres de la famille et le personnel
hospitalier. Cette stratégie est particulièrement recommandée pour le virus
de la grippe.
Certains vaccins vivants tels le BCG,
le polio vivant et la fièvre jaune sont
théoriquement contre-indiqués à vie,
les patients risquant de développer des
infections mortelles en cas de déficit
immunitaire persistant qui aurait été mal
évalué. Les vaccins contre la rougeole,
la rubéole et la varicelle peuvent être
discutés selon les circonstances mais
sont rarement utilisés en pratique.
À l’inverse, les vaccins inactivés ou
inertes sont inoffensifs mais ne permettent pas toujours de générer une réponse
détectable in vivo par un taux d’anticorps
suffisant, surtout si les patients gardent
une lymphopénie B et/ou T profonde ou
sont sous immunosuppresseurs. Cependant, même si la réponse anticorps n’est
pas détectable, il est possible que le fait de
générer des lymphocytes T CD4 mémoires
permette une protection modérée, supérieure à celle qui serait observée en
l’absence totale de vaccination. Cette
question reste à ce jour non résolue et,
de principe, même si les patients sont
lymphopéniques, le programme vaccinal
est généralement suivi et débute vers le
6e mois de la greffe.
On distingue trois types de vaccinations
selon le risque infectieux :
✓ vaccinations nécessaires pour prévenir
les risques infectieux spécifiques des
greffés tels le pneumocoque, Haemophilus influenza type B (HIB), VaricellaZoster virus (VZV) et Influenza virus
car ces infections sont plus fréquentes et
plus sévères chez l’immunodéprimé ;
✓ vaccinations nécessaires pour couvrir
les risques de la population générale :
diphtérie, tétanos, polio et hépatite B,
dont l’incidence n’est pas plus importante chez les greffés ;
131
✓ vaccinations particulières pour
des patients voyageant en zone d’endémie.
vaccins antibactériens
Pneumocoque
Les infections pneumococciques sont
particulièrement fréquentes et sévères
chez les greffés de moelle allogénique
mais également après autogreffe, en particulier si le conditionnement comprend
une irradiation corporelle totale responsable d’une asplénie fonctionnelle. Elles
peuvent survenir peu de temps après la
greffe, ou tardivement. L’incidence est
d’environ 8/1 000 patients et augmente à
20/1 000 en cas de GvH chronique (4). Il
existe de nombreux sérotypes du pneumocoque. Deux vaccins sont actuellement disponibles, l’un polysaccharidique
et l’autre conjugué à une protéine (5, 6).
Ces deux vaccins entraînent de faibles
réponses chez l’enfant. Le polysaccharidique, ou Pneumo 23®, génère une
réponse T indépendante, sans réponse
mémoire, et couvre 23 sérotypes, intéressant les souches les plus communément rencontrées dans nos pays. Une
injection suffit. L’autre, le Prévenar®,
génère une meilleure réponse et le développement d’une réponse T mémoire,
mais n’inclut que 7 sérotypes. Trois
injections sont nécessaires. La réponse
après le Pneumo 23® a été mieux étudiée
chez le greffé. Il semble efficace dès
6 à 12 mois postgreffe, sauf en cas de
GvH chronique sévère, et une seule
injection suffit. Il n’y a aucun intérêt à
vacciner le donneur. Peu d’informations
sont disponibles concernant le Prévenar®,
qui est un vaccin plus récent. La majorité
des patients développent des réponses
anticorps protectrices, y compris en cas
de GvH chronique. La stratégie actuelle,
en cours d’évaluation, serait d’associer
le Prévenar® à un rappel de Pneumo 23®
afin d’élargir la réponse à un plus grand
nombre de sérotypes.
Les recommandations sont donc de
réaliser le Pneumo 23® chez tous les
greffés vers 12 mois, de préférer le
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thématique
Prévenar® chez l’enfant ou en cas de
GvH chronique dès le 6e mois, et d’associer une prophylaxie antipneumococcique en cas de GvH chronique (en
France : Oracilline® 1 million UI × 2/j).
Il est préférable d’évaluer la réponse
anticorps tous les 2 ou 3 ans en cas
de GvH chronique et de revacciner si
besoin. Un rappel est recommandé tous
les 5 ans.
Haemophilus influenza type B (HIB)
HIB est également une cause fréquente
d’infection chez le greffé, mais le risque
létal est plus faible qu’avec le pneumocoque (7). Le vaccin semble donner
des réponses détectables dès le 3e mois
postgreffe. Deux à trois doses sont
nécessaires et induisent une immunité
protectrice chez 80 % des patients. Le
vaccin est actuellement recommandé au
6e mois postgreffe.
Méningocoque
Le vaccin trétravalent polysaccharidique
donne des réponses protectrices sur les
sérotypes A et C (8). Le vaccin conjugué
n’a pas été testé chez les greffés. La
vaccination n’est pas recommandée
en routine mais seulement en cas de
contage.
Tétanos
La majorité des greffés perdent la réponse
au tétanos en postgreffe et doivent donc
être revaccinés. Cette vaccination semble
efficace dès le 6e mois postgreffe (9, 10).
L’immunisation préalable du donneur,
suivie de celle du receveur, améliore le
niveau de la réponse. En pratique, tous
les patients doivent être vaccinés entre
6 et 12 mois postgreffe sous la forme de
3 injections à un mois d’intervalle.
Diphtérie
La diphtérie est une infection sévère
et de petites épidémies ont été décrites
récemment. Une grande proportion
d’allogreffés, et même des patients
autogreffés, perdent leur réponse à cet
antigène. Tous les patients doivent donc
être revaccinés entre le 6e et le 12e mois
sous le schéma de 3 injections à un mois
d’intervalle.
Coqueluche
Il n’y a pas de publications sur des
coqueluches sévères chez l’allogreffé ni
sur l’efficacité de la vaccination. Dans la
population générale, cette vaccination est
recommandée chez l’enfant de moins de
7 ans. Ainsi, par analogie, elle est recommandée chez l’enfant allogreffé mais pas
chez l’adulte, sauf en cas d’épidémie.
En pratique, le tétracoque (diphtérie,
tétanos, polio, coqueluche) et le DTP
(diphtérie, tétanos, polio) sont très
fréquemment utilisés en France. Chez les
greffés, le DTP est utilisé chez l’adulte
et le tétracoque chez l’enfant ; il faut
cependant préciser que certains pharmaciens substituent le vaccin par le rappel
(Revaxis®) et que la dose diffère entre
les deux. Or, il est vraisemblable que la
dose soit importante pour générer une
immunité efficace, et l’usage du vaccin
doit donc être préféré et bien précisé sur
l’ordonnance.
BCG
La tuberculose peut être très sévère
chez l’allogreffé ; cependant, le vaccin
est faiblement efficace et a été rapporté
comme responsable d’infections gravissimes chez l’immunodéprimé, en particulier en cas de réponse cellulaire T
déficiente (11). Ainsi, ce vaccin est
formellement contre-indiqué à vie.
n’est pas clair dans cette population
à risque. Les autorités sanitaires de
différents pays recommandent donc le
vaccin chez tous les patients immunodéprimés. Cependant, aucune réponse
n’est détectée avant le 6e mois et seuls
25 % des patients sont répondeurs
entre 6 mois et 2 ans postgreffe (13).
Une deuxième dose n’améliore pas la
réponse globale. La stratégie de vacciner
les sujets contacts, bien que rationnelle,
n’a pas été évaluée formellement.
Les recommandations sont donc de
vacciner tous les greffés avec une dose,
pas plus tôt que 4 à 6 mois postgreffe.
Cette vaccination est renouvelée annuellement tant que les patients gardent un
déficit immunitaire (GvH chronique
ou traitement immunosuppresseur). La
vaccination est également recommandée
chez les patients autogreffés mais pour
une durée variable d’un patient à l’autre.
Les membres de la famille doivent
être vaccinés ainsi que le personnel
médical.
vaccins antiviraux
Poliomyélite
Bien que la poliomyélite soit pratiquement éradiquée dans le monde,
de petites épidémies se déclarent de
temps à autre dans des populations non
immunisées. De ce fait, la vaccination
est recommandée chez les greffés, car
tous perdent leur immunité (14). Deux
vaccins sont disponibles, l’un vivant
buvable, formellement contre-indiqué,
l’autre inactivé injectable, qui est le seul
utilisable chez l’immunodéprimé. Les
patients doivent recevoir 3 doses de la
forme injectable à un mois d’intervalle,
entre le 6e et le 12e mois postgreffe. De
même, en cas de vaccination chez les
sujets contacts (famille ou personnel
médical), seule la forme injectable
doit être utilisée, le vaccin vivant étant
contagieux (15).
Grippe
Influenza A et B sont responsables d’infections sévères parfois mortelles chez
les greffés, même plusieurs années après
la greffe (12). L’impact des médicaments
actuels inhibant l’activité neuraminidase
Hépatite B
HBV est responsable d’une forte morbidité à travers le monde. La vaccination
est recommandée pour les sujets jeunes
ou les groupes exposés. Les patients
perdent leur immunité antérieure s’ils
Salmonella typhi
Deux vaccins existent contre la salmonellose : une forme orale vivante et une
forme injectable inactivée. La forme
vivante est contre-indiquée. La forme
inactivée peut être employée chez les
patients voyageant en zone d’endémie
après un calcul de bénéfice-risque méticuleux.
132
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D ossier
thématique
ont été vaccinés préalablement à la
greffe et il convient de les revacciner.
Cependant, l’efficacité du vaccin est
supérieure si le donneur a été auparavant vacciné.
Le cas du virus de l’hépatite B est toutefois particulier car les situations cliniques sont multiples : un patient ayant eu
une hépatite B guérie (Ag HBs négatif et
Ac HBc positif) risque de voir son virus
se réactiver lors de la disparition de ses
anticorps protecteurs postgreffe (16). Il
peut alors être intéressant d’essayer de
stimuler une immunité spécifique par
le vaccin.
De même, un patient séronégatif greffé
avec une moelle d’un patient Ag HBs
positif est à haut risque de réactivation
postgreffe (17). Bien que ce type de
donneur ne soit pas idéal, il existe une
autorisation dérogatoire de l’Afssaps
pour utiliser de tels greffons chez des
patients n’ayant pas d’autre ressource
thérapeutique. Ces receveurs sont
susceptibles de développer une hépatite B dans les suites de greffe, surtout
active lors de la diminution de l’immunosuppression. Si le temps le permet, il
peut être utile de vacciner le receveur
avant la greffe pour assurer une certaine
protection mais il n’y a pas d’étude
permettant de conclure à l’efficacité
de cette stratégie.
La vaccination contre l’hépatite B est
donc recommandée dans les mêmes
cas que pour la population générale
et peut être réalisée entre 6 et 12 mois
postgreffe. Une vaccination précoce peut
se justifier chez les patients Ac HBc
positifs prégreffe et celle-ci est plus
efficace si elle est réalisée après que le
donneur a été lui-même vacciné. Enfin,
les receveurs de greffons Ag HBs positifs
doivent être vaccinés en prégreffe.
Hépatite A
Les quelques études de ce vaccin chez
les greffés montrent qu’il est inoffensif
mais peu efficace. Il est susceptible
d’être réalisé chez les patients vivants
ou voyageant en zone d’endémie.
Rougeole, oreillons, rubéole (ROR)
Bien que ce vaccin soit généralement
trivalent, nous discuterons les indications
séparément.
● Rougeole
La vaccination généralisée des enfants
dans les pays industrialisés permet
d’éviter l’émergence d’épidémies et
le risque de mise en contact de sujets
immuno­déprimés. Cependant, cette
infection peut être mortelle en cas
de survenue chez un greffé (18). Les
patients vaccinés dans l’enfance perdent
leur immunité. Les adultes ayant eu la
rougeole semblent cependant un peu
mieux protégés. Le vaccin actuel est
vivant atténué et n’est donc pas recommandé chez l’allogreffé. Il a cependant été utilisé chez des patients sans
immunosuppression ni GvH chronique,
au-delà de la 2e année postgreffe, sans
effet secondaire notable. Son indication
concerne essentiellement les enfants
vivant ou voyageant dans des zones
d’endémies où la population générale
est peu protégée (risque épidémique),
au-delà de 24 mois postgreffe et en
­l’absence d’immunosuppression.
● Oreillons
Cette infection n’a pas l’air particulièrement sévère chez les greffés. Son indication n’est pas codifiée mais, comme
il fait partie du ROR, il est susceptible
d’être administré aux patients (19, 20).
Ce vaccin étant vivant et atténué, il est
recommandé d’attendre le 24e mois chez
des patients qui n’ont ni GvH chronique
ni immunosuppresseurs.
● Rubéole
Il n’y a pas de publications concernant
la survenue de rubéole chez les patients
greffés. La principale indication de ce
vaccin est la prévention de la rubéole
congénitale, ce qui n’était pas jusqu’à
présent un problème majeur, la plupart
des patientes allogreffés étant stériles
du fait du conditionnement. L’usage de
plus en plus large des conditionnements
atténués qui préservent la fertilité féminine doit dorénavant faire réfléchir à ce
risque. Il est recommandé de réaliser
133
cette vaccination au-delà de 24 mois
postgreffe chez les femmes susceptibles
de procréer.
Varicelle et zona (VZV)
Le VZV est un vaccin vivant atténué
et est contre-indiqué chez l’allogreffé,
même s’il existe des antiviraux efficaces
tel l’aciclovir, qui peuvent bloquer l’apparition d’effets secondaires.
● Varicelle
Pour les patients séronégatifs, en particulier les enfants qui sont des sujets
hautement à risque, on préfère, en cas
de contage, le traitement préemptif par
les antiviraux associés ou non aux Ig i.v.
Le vaccin a cependant été utilisé avec
succès chez les enfants en rémission
d’une leucémie ou les transplantés
(21). Certains préconisent de vacciner
les enfants avant la greffe lorsqu’ils ne
souffrent pas d’une pathologie maligne
(patients transplantés pour thalassémie)
afin d’assurer une certaine protection
postgreffe. Les patients redeviennent
cependant séronégatifs après la greffe
et sont alors tout de même à risque
d’une primo-infection tardive. Il est en
revanche recommandé de vacciner les
membres de la famille séroné­gatifs. En
l’absence de GvH chronique et d’immu­
no­suppression, il peut être discuté d’une
vaccination des enfants séronégatifs
après le 24e mois (22).
● Zona
La prévention systématique par l’aciclovir ou le valaciclovir réduit considérablement le risque de zona après
l’allogreffe. Elle est donc systématique
et se poursuit tant que persiste un déficit
immunitaire, une GvH chronique ou un
traitement immunosuppresseur.
Fièvre jaune
Il s’agit d’une infection potentiellement létale dont les zones d’endémies
sont l’Amérique, l’Afrique du Sud et
l’Afrique centrale. La question se pose
pour les patients vivant ou voyageant
en zone d’endémie, le risque variant
selon la saison et le lieu (les villes étant
moins à risque que les forêts tropicales).
Le Courrier de la Transplantation - Volume VII - n o 3 - juillet-août-septembre 2007
D ossier
thématique
Le vaccin disponible est un vaccin vivant
atténué, à haut risque de générer une
infection chez l’immuno­déprimé. Il est
donc a priori contre-indiqué. Le calcul
du rapport bénéfice-risque est donc très
important. Quelques patients ont été
vaccinés 5 ans après la greffe sans effet
secondaire notable, mais il convient de
réserver cette stratégie à des patients sans
déficit immunitaire persistant (23).
Conclusion
Le respect du programme vaccinal
postallogreffe est un facteur important
de réduction de la morbi-mortalité. Ce
programme prend en compte les risques
spécifiques de cette population à différents moments de la greffe, les risques
de la population générale et des facteurs
de risques individuels des patients. Il est
plus efficace en l’absence de GvH chronique et de traitement immunosuppresseur mais doit être réalisé même dans
cette situation. ■
R
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