Facteurs de risque cardio-vasculaire non traditionnels en transplantation rénale Nontraditional cardiovascular risk factors

Transplantation
rénale
Dossier thématique
Facteurs de risque
cardio-vasculaire non traditionnels
en transplantation rénale
Nontraditional cardiovascular risk factors
after renal transplantation
»»Les facteurs de risque cardio-vasculaire traditionnels n’expliquent
pas entièrement le risque accru d’événements athéromateux des
transplantés rénaux. Une plus grande fréquence de facteurs de
risque dits non traditionnels, tels que l’insuffisance rénale ou des
anomalies acquises des réponses immunitaires, pourrait rendre
compte de cet excès de risque.
Summary
Résumé
D. Ducloux*
Mots-clés : Risque cardio-vasculaire – Homocystéine – Inflammation
– Lymphopénie T CD4.
L
* Service de néphrologie,
dialyse et transplantation
rénale, hôpital Saint-Jacques,
CHU de Besançon ;
Inserm, UMR645 Inserm/
EFS/UFC, Besançon ;
université de Besançon,
IFR133, Besançon.
20
Traditional cardiovascular risk factors do not entirely explain
the excess in cardiovascular risk observed in renal transplant
recipients. Some frequent nontraditional cardiovascular
risk factors, such as renal failure and abnormal immune
responses, could explain the increased risk of atherosclerotic
disease after transplantation
Keywords: Cardiovascular risk – Homocysteine – Inflammation
– CD4 T cell lymphopenia.
es facteurs de risque cardio-vasculaire traditionnels sont les mieux connus et sont couramment
utilisés au sein de la population générale dans
différents types d’algorithmes de risque, additionnels
ou exponentiels (www.hassante.fr/portail/upload/docs/
application/pdf/Risque_cardio_vasculaire_rap.pdf ).
Néanmoins, les algorithmes de risque fondés sur les
facteurs de risque traditionnels, tel que celui issu de
Framingham, sont peu ou mal validés en transplantation
rénale. Kasiske et al. (1) ont montré que l’équation de
Framingham permettait de prédire le risque coronarien,
mais avec un certain degré de sous-estimation. Dans
une étude plus récente (2), nous avons montré que cet
excès non mesuré du risque était restreint à une faible
proportion de patients cumulant ces facteurs de risque
traditionnels. La sous-estimation du risque cardio-vasculaire par les algorithmes de risque conventionnels
peut avoir deux explications :
✓✓ un poids différent des facteurs de risque traditionnels dans la population générale et dans la population
des transplantés rénaux ;
✓✓ une prévalence accrue d’autres facteurs de risque,
non traditionnels, qui ne sont pas pris en compte par
les algorithmes classiques.
Cette seconde hypothèse est étayée par le fait que ces
facteurs de risque non traditionnels seraient présents en
excès chez les patients ayant un risque cardio-vasculaire
sous-estimé par l’équation de Framingham (2). Ces nouveaux et très nombreux facteurs de risque pourraient
participer à l’augmentation du risque cardio-vasculaire
chez les transplantés rénaux. Cependant, si plusieurs
études s’y sont intéressées, les preuves de leur responsabilité effective dans l’augmentation du risque cardiovasculaire des transplantés restent faibles.
Cet article résume l’état des connaissances sur la contribution des principaux facteurs de risque non traditionnels dans les pathologies cardio-vasculaires survenant
après transplantation rénale.
Insuffisance rénale
De nombreuses études menées au sein de la population générale (3, 4) ont montré qu’une réduction
même modérée du débit de filtration glomérulaire
(DFG) augmentait le risque d’événement coronarien.
Des résultats similaires ont été rapportés en transplantation rénale (5, 6). Compte tenu de la prévalence d’une
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Facteurs de risque cardio-vasculaire non traditionnels en transplantation rénale
réduction significative du DFG après transplantation, il
est probable que l’insuffisance rénale joue un rôle majeur
dans l’excès de risque cardio-vasculaire des patients
transplantés. Les relations entre insuffisance rénale
et athérosclérose sont complexes et impliquent une
multitude de mécanismes (figure 1). Il est intéressant
de noter que la plupart des facteurs de risque non traditionnels suspectés de jouer un rôle en transplantation
sont modifiés par l’existence d’une diminution du DFG.
C’est le cas du stress oxydant, des diméthylarginines
asymétriques (7) et, surtout, de l’hyperhomocystéinémie,
qui a été le plus étudié de ces facteurs de risque après
transplantation.
Homocystéine
Stress oxydatif
Métabolisme
phosphocalcique
Calcifications vasculaires athérosclérose
Figure 1. L’insuffisance rénale participe par différents mécanismes à la progression de l’athérosclérose.
Homocystéine
L’homocystéine est un acide aminé formé à partir de
la méthionine au cours d’une réaction de transméthylation, et qui peut être retransformé en méthionine après une étape de reméthylation dépendant
des vitamines B9 et B12 (8). L’homocystéine aurait un
effet toxique direct sur les cellules endothéliales et
diminuerait la capacité de synthèse de NO à l’origine
d’une dysfonction endothéliale (8). L’homocystéine a
d’autres effets proathérogènes, dont l’augmentation
de l’oxydation des particules de cholestérol LDL, un
effet procoagulant et l’induction d’une prolifération
des cellules musculaires lisses vasculaires (8). Plusieurs
études ont montré que l’hyperhomocystéinémie était
un facteur de risque cardio-vasculaire indépendant
dans la population générale (9-11). En revanche, les
études interventionnelles n’ont pas montré d’efficacité de la baisse de l’homocystéine sous vitamine B9
sur la survenue d’événements cardio-vasculaires (12).
L’homocystéine plasmatique s’élève au cours de l’insuffisance rénale (13). Ainsi, les dialysés ont des taux
constamment élevés d’homocystéine, compris entre
20 et 50 µmol/l (14). Une hyperhomocystéinémie, le
plus souvent modérée, est retrouvée chez 70 % des
transplantés rénaux (15) ; plusieurs études montrent
qu’elle participe à l’augmentation de l’incidence des
événements coronariens et augmente le risque de
décès (16, 17). Contrairement à ce qui est observé chez
les patients dialysés (18), la supplémentation en vitamine B9 normalise l’homocystéine chez la majorité
des patients transplantés (19). Récemment, l’étude
FAVORIT (Folic Acid for Vascular Outcome Reduction
In Transplantation ; http://www.cscc.unc.edu/favorit/
favdescrip.htm), qui visait à déterminer si la réduction des taux d’homocystéine par de fortes doses de
vitamine B permettait de diminuer l’incidence des
Dysfonction
endothéliale
Insuffisance rénale
Inflammation
événements athéromateux chez le transplanté rénal,
a montré que, comme dans la population générale,
la supplémentation en vitamine B n’était associée à
aucune diminution des événements cardio-vasculaires
chez les transplantés. Par conséquent, ni la recherche
d’une hyperhomocystéinémie ni son traitement ne sont
recommandés chez le transplanté rénal (20).
Inflammation
La plaque d’athérome est le siège d’une réaction inflammatoire, dont l’agent initiateur le plus important est le
cholestérol LDL (lipoprotéines de faible densité) sous
une forme oxydée (LDL oxydées). Différents arguments
étayent l’hypothèse déjà ancienne faisant de l’athérosclérose une maladie inflammatoire (21). L’analyse
histologique de la plaque d’athérome, l’utilisation des
modèles animaux explorant l’immunité innée et adaptative, le rôle particulier de différentes cytokines et, enfin,
les études épidémiologiques (22) ont montré le rôle de
la réponse immunitaire dans l’initiation et la progression
de la maladie athéromateuse (figure 2, p. 22). Ainsi,
de nombreux travaux ont montré que l’élévation de
la protéine C réactive (CRP) était un facteur de risque
indépendant de complications coronariennes dans
la population générale (23) et chez les dialysés (2426). Nous avons montré que l’élévation de la CRP était
fréquente chez les patients transplantés et contribuait
de façon indépendante à la survenue de complications
coronariennes (2).
Nous avons également étudié le rôle de TLR-4
(Toll-Like Receptor-4) dans l’athérosclérose post-
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prévention de la maladie coronarienne dans la population générale (30).
Th3
Tr1
CD4+ CD25+
TGF-β
Th2
LyB
IL-18
IL-10
Th0
IL-12
Th1
NK
Plasmocytes
La transplantation induit un véritable état thrombophilique acquis (31). Les immunosuppresseurs, les
infections virales (29) et l’arrêt des antiagrégants dans
les premières semaines suivant la transplantation contribuent à cette condition prothrombotique (32, 33).
DC
oxLDL
IFN-γ
IgG anti-oxLDL
Thrombophilie acquise
+
Macrophages
EC
Cytomégalovirus (CMV)
CML
Effet antiathérogène
Effet proathérogène
Les LDL oxydées sont reconnues par des PRR à la surface des macrophages et des cellules dendritiques (DC).
L’IL-18 et l’IL-12, produites par les DC, agissent de façon synergique sur les lymphocytes de type 1 et les cellules
NK. Ces cellules produisent de l’IFN-γ dont l’action est proathérogène. L’action des lymphocytes de type 2 est
plus ambivalente. Ils aggravent l’athérosclérose via l’augmentation de l’expression de VCAM-1 et MCP-1, mais
pourraient avoir une action antiathérogène via la production, par les plasmocytes, d’IgG anti-LDL oxydées
dépendante de l’activation des lymphocytes de type 2. Les T-reg inhibent les voies Th1 et Th2 et ont donc une
action antiathérogène.
CML : cellules musculaires lisses.
Figure 2. Schéma simplifié des effets des différentes voies de polarisation des lymphocytes
TCD4 sur la plaque d’athérome.
transplantation. Les TLR sont des récepteurs transmembranaires impliqués dans la reconnaissance des
agents pathogènes. Ainsi, TLR-4 est le récepteur du
lipopolysaccharide (LPS) ; il peut aussi se lier à des
ligands endogènes (DAMP) [27] ou exogènes (PAMP),
activant alors l’immunité innée. Récemment, 2 polymorphismes de TLR-4 aboutissant à des substitutions
d’un acide aminé dans le domaine extracellulaire et
conduisant à des modifications fonctionnelles du
récepteur ont été découverts (28). Nous avons montré
que ces défauts de la signalisation TLR-4 diminuaient
le développement et/ou les complications de l’athérosclérose après transplantation (29), ce qui confirme
le rôle de l’immunité et de l’inflammation dans l’athérosclérose post-transplantation. Néanmoins, il n’existe
pas de recommandations officielles sur la prise en
charge de la micro-inflammation comme facteur de
risque cardio-vasculaire. Certains traitements, largement utilisés dans la prévention du risque cardiovasculaire comme les statines ou l’aspirine, peuvent
cependant diminuer la CRP ; or, la réduction de la
CRP sous statines est corrélée à l’importance de la
22
Malgré l’utilisation de plus en plus répandue des
traitements antiviraux préventifs, l’infection à CMV
reste fréquente après transplantation. Le CMV a un
tropisme particulier pour les cellules endothéliales,
et les mécanismes des lésions endothéliales induites
par le CMV ont été bien décrits (33, 34). In fine, le
CMV transforme le phénotype anticoagulant des
cellules endothéliales en phénotype procoagulant.
Par ailleurs, dans des modèles animaux, le virus de
Marek, proche du CMV humain, induit des lésions
athéromateuses qui sont prévenues par une vaccination spécifique (35). L’infection par le CMV a été
impliquée dans la récidive d’événements coronariens chez des patients ayant reçu un stent intracoronaire (36), et également dans la maladie coronarienne
du greffon cardiaque (37, 38). L’infection à CMV pourrait également influencer la mortalité globale (39) et
cardio-vasculaire (40) après transplantation rénale.
Cependant, nous ne disposons actuellement d’aucune donnée concernant l’impact des prophylaxies
antivirales sur l’évolution des maladies coronariennes
après transplantation rénale.
Utilisation des globulines
antilymphocytaires polyclonales
et lymphopénie T CD4 persistante
Les globulines antilymphocytaires (ATG) sont utilisées en prévention lors des traitements d’induction, mais aussi lors du traitement du rejet aigu
en greffe d’organe (41-43). Les ATG sont à l’origine
d’une élimination brutale et majeure des lymphocytes T CD4, dont le pool se reconstitue ensuite
progressivement. Néanmoins, une lymphopénie T
CD4 peut persister durant plusieurs années chez
certains patients (environ 20 %) [44). Nous avons
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Facteurs de risque cardio-vasculaire non traditionnels en transplantation rénale
montré que la lymphopénie T CD4 persistante (en
utilisant le seuil de 300/mm3 en référence au suivi
immunologique des patients infectés par le VIH)
après ATG était associée à des complications évocatrices de surimmunosuppression, telles que les
cancers (45, 46) et les infections opportunistes (45).
Nous avons également rapporté que l’existence d’une
lymphopénie T CD4 prolongée était un facteur de
risque indépendant de complications athéromateuses (47) et, plus récemment, un facteur prédictif
de mortalité, en particulier d’origine cardio-vasculaire (48). Ce résultat s’intègre difficilement dans le
modèle classique de l’immunologie de la plaque
d’athérome, où les lymphocytes T CD4 joueraient
plutôt un rôle proathérogène (1). En effet, chez les
souris génétiquement susceptibles de développer
des lésions athéromateuses (souris déficientes en
apolipoprotéine E) et rendues par ailleurs immunodéficientes par croisement avec des souris SCID, le
transfert de lymphocytes T CD4 rétablit des lésions
athéromateuses similaires à celles observées chez
les souris ApoE immunocompétentes (49). Des résultats préliminaires obtenus dans notre laboratoire
montrent que, dans un contexte d’allogreffe, la
déplétion des lymphocytes T CD4 par un anticorps
monoclonal anti-CD4 réduit de façon majeure les
lésions d’athérosclérose chez cette même souris
ApoE (figure 2). Plusieurs explications peuvent rendre
compte de la discordance entre les modèles animaux
et nos observations chez les patients transplantés
rénaux, et ainsi expliquer l’association entre lymphopénie T CD4 et athérosclérose chez l’homme.
Les patients lymphopéniques ont un syndrome
inflammatoire plus marqué, comme en témoignent leurs concentrations sériques de CRP plus
élevées (48). Ce syndrome inflammatoire favoriserait l’athérogenèse. Selon une autre hypothèse, le
déficit immunitaire résultant de la lymphopénie
T CD4 pourrait favoriser la survenue d’infections
occultes contribuant au syndrome inflammatoire et
à la progression de l’athérosclérose. Une explication
alternative consiste à considérer les lymphocytes
T CD4 comme une population hétérogène regroupant des lymphocytes T CD4 pro-inflammatoires
proathérogènes comme les lymphocytes T CD4 de
type 1 (produisant du TNF-α [Tumor necrosis factor-α]
et de l’IFN-γ [interféron-γ]) ou Th17 (produisant de
l’IL-17), et des lymphocytes T CD4 anti-inflammatoires antiathérogènes comme les lymphocytes T
régulateurs (50). La lymphopénie T CD4 après ATG
toucherait donc principalement les lymphocytes
T CD4 régulateurs antiathérogènes au profit des
lymphocytes T CD4 proathérogènes. La reconstitution se ferait au détriment des lymphocytes T
régulateurs. La dernière hypothèse, liée à l’origine
de la lymphopénie, suppose que l’ATG induit une
sénescence accélérée du système immunitaire. Après
déplétion, les lymphocytes T peuvent être générés
selon 2 mécanismes majeurs : une production accrue
par le thymus (thymopoïèse), ou une expansion
clonale en rapport avec une prolifération homéostatique des lymphocytes T épargnés par l’ATG. L’activité
thymique peut être analysée par la quantification
des cercles d’excision d’ADN générés lors du réarrangement de la chaîne alpha du TCR ; les TREC (TCR
rearrangement excision circles) peuvent être mesurés
par PCR dans les lymphocytes T périphériques et
leur quantification reflète l’activité thymique (51,
52). Nous avons récemment montré l’importance
de la fonction thymique (mesurée par le nombre de
TREC) dans la reconstitution lymphocytaire qui suit la
déplétion induite par les ATG (48). Dans cette étude,
la quantité de TREC avant transplantation était en
effet prédictive du nombre de lymphocytes T CD4
circulants 1 an et 2 ans après l’administration d’ATG.
Un autre phénomène associé à l’utilisation des ATG
serait lié à la technique de production des anticorps
polyclonaux. Les ATG, produits soit à partir d’extraits thymiques soit à partir de cellules lymphocytaires Jurkat,
reconnaissent en effet différentes structures antigéniques et sont probablement capables de reconnaître
et de détruire les cellules thymiques stromales qui participent à la thymopoïèse. Chez les patients ayant une
fonction thymique déjà altérée, l’administration d’ATG
aboutirait à une involution thymique accélérée ne permettant plus la reconstitution du pool de lymphocytes
T CD4 naïfs. Les conséquences de l’immunosénescence
(c’est-à-dire l’incapacité de produire des lymphocytes T
naïfs) ont été bien décrites (52, 53) : différents aspects
(augmentation des lymphocytes T produisant de
l’interféron-γ ; élévation des concentrations sériques
d’IL-6 et de TNF-α à l’origine d’un état inflammatoire ;
déficit fonctionnel des lymphocytes B) sont retrouvés
chez les patients transplantés lymphopéniques qui
pourraient contribuer à une athérosclérose accélérée.
Conclusion
De nombreuses études épidémiologiques suggèrent
l’intervention de facteurs de risque non traditionnels
dans l’augmentation du risque cardio-vasculaire des
transplantés rénaux. Certains ne sont pas particuliers à cette population, mais ils sont retrouvés avec
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Transplantation
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Dossier thématique
une forte prévalence après transplantation. D’autres,
en rapport avec l’immunosuppression et ses conséquences, sont plus spécifiques du transplanté. Il est
néanmoins nécessaire d’attendre les résultats d’études
interventionnelles avant d’intégrer ces facteurs de
risque dans la pratique courante.
◾
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Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 1 - janvier-février-mars 2011
Résumé
1. Kasiske BL, Chakkera HA, Roel J. Explained and unexplained