Lire l'article complet

Nouvelles approches
©
Réduction de l’insulinorésistance
et prise de poids : le paradoxe
des thiazolidinediones
L
es thiazolidinediones arrivent en France
et en Europe ; elles sont déjà commercialisées aux États-Unis depuis plusieurs
mois. Deux nouvelles molécules – rosigli®
tazone (Avandia®) et pioglitazone (Actos )
– désormais disponibles succèdent à la troglitazone, dont la commercialisation au
Royaume-Uni et aux États-Unis a été
stoppée pour cause d’intolérance hépatique
(61 morts par insuffisance hépatique et
7 transplantations hépatiques en rapport
avec la prescription de ce médicament aux
États-Unis [1]). En réalité, la troglitazone
n’était pas la première molécule de cette
“nouvelle” classe de médicaments : au
début des années quatre-vingt, la ciglitazone avait donné lieu à de nombreuses
études expérimentales, mais son développement chez l’homme avait été arrêté aux
premiers essais de phase II en raison de sa
toxicité hépatique. Donc, même si la rosiglitazone et la pioglitazone ont déjà été
administrées à plus d’un million de personnes dans le monde, il faudra surveiller
les “enzymes hépatiques” avant et pendant
la prescription de ces médicaments, surtout
dans notre pays où le foie des patients est
souvent rendu susceptible par l’alcool éthy-
PhotoDisc
M. Marre*, É. Larger*
lique. Néanmoins, tous les médicaments
efficaces ont des effets indésirables, et les
chimistes ont déjà largement amélioré le
rapport efficacité/tolérance de ces molécules par rapport aux premières de cette
classe médicamenteuse. La question de la
tolérance des thiazolidinediones est certes
importante, mais elle n’est pas centrale :
celle qui domine a trait à l’incertitude
actuelle sur les bénéfices cliniques que l’on
peut attendre de l’utilisation au long cours
de ces médicaments, incertitude qui tient à
leurs propriétés pharmacologiques.
Modes d’action
Les thiazolidinediones sont des agonistes
des récepteurs gamma des proliférateurs
peroxysomaux nucléaires – γ-PPAR – abréviation suffisamment absconse pour que les
diabétologues cliniciens (et même peut-être
aussi les biochimistes) puissent y dissimuler confortablement l’insuffisance de leurs
connaissances… En termes de pharmacologie, les données expérimentales et cliniques
indiquent que les thiazolidinediones réduisent de façon importante, et peut être pas de
* Service d’endocrinologie et diabétologie, hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris.
façon équivalente pour toutes les thiazolidinediones, les principaux composants du
syndrome d’insulinorésistance (ou plutôt,
d’insuffisance d’action de l’insuline) :
✓ Premièrement, la glycémie baisse chez
les diabétiques parce que l’action de l’insuline est améliorée comme l’indiquent les
résultats des épreuves de glucose-clamp.
Les concentrations d’insuline baissent en
conséquence. Cette action se retrouve chez
les sujets intolérants au glucose et chez les
sujets normaux. Comme les PPAR-γ sont
exprimés de façon prédominante dans le
tissu adipeux, c’est à cet endroit que l’action de l’insuline s’améliore, d’où une
baisse des acides gras libres circulants, une
réduction de l’activité du cycle de Randle
(la compétition entre la captation du glucose et des acides gras libres sous l’effet de
l’insuline), et une augmentation de la
masse de tissu adipeux. Au bout de
quelques mois de traitement, les sujets
adultes prennent quelques kilogrammes,
dont une bonne partie en tissu adipeux (2).
Cependant, cette masse adipeuse serait
redistribuée de façon appropriée, puisque
la graisse viscérale diminuerait au profit de
la graisse sous-cutanée. Ainsi, l’obésité,
même si elle se développe, serait moins
androïde.
✓ Deuxièmement, la baisse du HDLcholestérol et l’élévation des triglycérides
circulants sont des composants importants
254
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000
du risque cardiovasculaire des diabétiques
de type 2. Ces anomalies sont corrigées par
la prescription des thiazolidinediones, mais
il se pourrait que certaines d’entre elles
augmentent les taux de LDL-cholestérol
circulants, ce qui est évidemment moins
désirable.
✓ Dernier élément, et non le moindre, de la
pharmacologie des thiazolidinediones, leur
effet cardiovasculaire : une baisse de la
pression artérielle sous l’effet de la troglitazone chez les sujets insulinorésistants
non diabétiques a été rapportée par Olefsky
et son équipe dès 1994 (3). Même si cet
effet hypotenseur est variable d’une thiazolidinedione à l’autre, il paraît clair pour
certains. De façon concomitante à la baisse
de pression, le pouls accélère et, dernier
élément, quelques kilogrammes d’eau et de
sel s’accumulent, contribuant à la prise de
poids déjà signalée sous ces médicaments.
Cela suggère pourtant qu’un effet vasodilatateur artériel (semblable à celui que produisaient l’hydralazine et le minoxidil) est
induit. Dans des modèles expérimentaux,
le cœur peut s’hypertrophier sous thiazolidinediones, et il a été rapporté une augmentation d’incidence de l’insuffisance
cardiaque sous rosiglitazone lors d’essais
où elle était utilisée en association avec
l’insuline (4). Donc, les thiazolidinediones
agissent très probablement sur la pression
artérielle, un facteur de risque cardiovasculaire majeur trop souvent présent chez les
diabétiques de type 2 qui est un composant
majeur du syndrome d’insulinorésistance,
mais le mode d’action – la vasodilatation
artérielle périphérique prédominante – peut
avoir des conséquences non souhaitables.
Néanmoins, à court terme, des marqueurs
de risque cardiovasculaire dépendant de la
pression artérielle, comme la microalbuminurie, sont améliorés par l’administration
du thiazolidinedione (5).
Conclusion
Les thiazolidinediones arrivent à un
moment critique de l’histoire thérapeutique du diabète de type 2 (6). Grâce à
l’étude UKPDS, les médecins disposent
enfin d’une justification à leurs tentatives
de réduction de l’hyperglycémie des diabétiques de type 2. Mais les bénéfices
mesurés sont ténus, en particulier en ce qui
concerne la réduction du risque cardiovasculaire attribuable à la réduction de l’hyperglycémie. Or, c’est ce risque qui domine le pronostic de ces sujets. Pourquoi ?
Certainement parce que les moyens d’agir
sur l’hyperglycémie étaient peu nombreux
lorsque l’UKPDS a été mise en place. À
l’instar de ce qui s’est passé dans le
domaine de l’hypertension artérielle, où
l’incidence des conséquences graves a
diminué de façon notable lorsque plusieurs
classes médicamenteuses ont pu être utilisées pour éviter la remontée jusqu’alors
inexorable des chiffres de pression, il faut
envisager un traitement de l’hyperglycémie du diabète de type 2 plus intensifié
grâce à la combinaison de plusieurs
classes médicamenteuses. Dans ce contexte, l’arrivée d’une quatrième classe de
médicaments antidiabétiques doit être
considérée de façon positive.
Mais c’est l’obligation des médecins (en
particulier des spécialistes universitaires
dont c’est la mission) de mettre en place,
avec les industriels et les instances
publiques concernés, les essais thérapeutiques qui, à long terme (mais, cinq ans,
c’est vite écoulé), permettront de clarifier
le bénéfice que peuvent attendre les
patients d’une pilule dont les effets
seraient, selon l’humeur du spéculateur,
maléfiques (le poids, le LDL-cholestérol,
la surcharge cardiaque) ou bénéfiques (la
glycémie, le HDL-cholestérol, la pression
artérielle).
Références
1. Bailey CJ. The rise and the fall of troglitazone. Diabet Med 2000 ; 17 : 414.
2. Day C. Thiazolidinediones : a new class of
antidiabetic drugs. Diabet Med 1999 ;
16 : 179-92.
3. Nolan JJ, Ludvik B, Beerdsen P, Olefsky J.
Improvement in glucose tolerance and insulin
resistance in obese subjects treated with troglitazone. N Engl J Med 1994 ; 331 : 1188-93.
4. Avandia (rosiglitazone) : Summary of product characteristics. Welwyn Garden City :
Smithkline Beecham Pharmaceuticals, 2000.
5. Imano E, Kanda T, Nakatani Y et al. Effect of
troglitazone on microalbuminuria in patients
with incipient diabetic nephropathy. Diabetes
Care 1998 ; 21 : 2135-9.
6. Krentz AJ, Bailey CJ, Melander A.
Thiazolidinediones for type 2 diabetes : new agents
reduce insulin resistance but need long term clinical trials. Br Med J 2000 ; 321 : 252-3.
Les articles publiés dans “Métabolismes-Hormones-Nutrition” le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
Tous droits de reproduction, d'adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays.
© octobre 1997 - Médica-Press International - groupe ALJAC
Imprimé en France - Differdange S.A. - 95100 Sannois - Dépôt légal 4e trimestre 2000
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume IV, n° 6, décembre 2000
255