Arylsulfonylurées
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Les Antidiabétiques oraux Dr KACOU Alain A. Février 2014 1 OBJECTIF GENERAL Situer une molécule dans l’arsenal thérapeutique antidiabétique en fonction • De son profil chimique • De sa cible biologique • De ses aspects thérapeutiques 2 PLAN INTRODUCTION I. Classification chimique des antidiabétiques II. Aspects pharmacologiques III. Aspects thérapeutiques CONCLUSION 3 INTRODUCTION • • • • Groupe hétérogène Synthèse totale Traitement du diabète de type II Découverte fortuite – 1942: effet hypoglycémiant de sulfamides ATB Arylsulfonylurées – 1918: effet hypoglycémiant de la guanidine Biguanides • Meilleure connaissance du métabolisme du glucose nouvelles classes 4 Diabète sucré • • • • Hyperglycémie chronique Sécrétion diminuée d’insuline et/ou Diminution d’efficacité 2 types – Type 1 – Type 2 5 • Type 1 – Anciennement DID – Destruction des cellules β des îlots de Langherans – Sujet jeune (avant 20 ans) • Type 2 – Anciennement DNID – Insulinorésistance – Après 40 ans – Peut aboutir à une insulinopénie 6 Aspects chimiques Structures et Classification chimique arylsulfonylurées Arylsulfonylurée R2 R1 O OO S C N N H H R1 et R2: faible masse moléculaire O R3 O Ar N H OO S C N NH R H Fonction amide-étylène dont le carbonyle est porté par un noyau aromatique 7 Aspects chimiques Structures et Classification chimique arylsulfonylurées de « 1ère génération » H H2N O OO S C N NH H H CH3 OO S C N NH N H O H3C Carbutamide Gliclazide H H3C O OO S C N NH H OH CH3 Glibornuride 8 Aspects chimiques Structures et Classification chimique arylsulfonylurées de 2ème génération O O Cl N H OCH3 O OO S C N N H H O N H 3C N H N OO S C N N H H Glipizide Glibenclamide O O N H H3C H3C OO S C N N H H CH3 O Glimépride 9 Aspects chimiques Structures et Classification chimique Biguanides H3C CH3 H N N NH2 HN HN Metformine 10 Aspects chimiques Structures et Classification chimique Thiazolidinediones (Glitazones) Thiazolidine-2,4-dione Chaîne acylamine S R O O N H O benzyl 11 Aspects chimiques Structures et Classification chimique Thiazolidinediones (Glitazones) H3C S R O N O N O H S O O N H O Pioglitazone CH3 N N S O O Rosiglitazone N H O 12 Aspects chimiques Structures et Classification chimique Dérivés de l’acide benzoïque (Glinides) S CH3 R O O O H 3C N N H O N H COOH O CH3 Répaglinide 13 Aspects chimiques Structures et Classification chimique Gliptines S Chaine R O H N O acylamine N O CF3 H F O N N CN N Vildagliptine N N NH2 O F F Sitagliptine 14 Aspects chimiques Structures et Classification chimique Pseudosaccharides Maltose Osamine S R O cyclohexitol O N H O Acarviosine Acarbose Miglitol 15 Éléments de pharmacologie Facteurs de régulation de la glycémie • Insuline – Hormone hypoglycémiante – Secrétée par les cellules β – Favorise le stockage du glucose • Glucagon – Hormone hyperglycémiante – Secrétée par les cellules α 16 Autres Facteurs de régulation • α- glucosidase – Enzyme digestive – Hydrolyse les polysaccharides en monosaccharides absorbables • Effet incrétine – Effet hypoglycémique – Médié par divers hormones et enzymes – Favorise l’action et la sécrétion de l’insuline 17 Autres Facteurs de régulation effet incrétine • Amyline – Sécrétée par le pancréas avec l’insuline – Ralentit la vidange gastrique – Diminue la sécrétion de glucagon • GLP-1 (glucagon-like peptide intestinal 1) – – – – Stimule la sécrétion d’insuline Supprime la sécrétion de glucagon Réduit la production de glucose Ralentit la vidange gastrique et la prise alimentaire • DDP-4 (dipeptidylpeptidase IV) – Dégrade GLP-1 18 Éléments de pharmacologie • • • • Classification et Mécanismes d’action Agents stimulants la sécrétion d’insuline Incrétinomimétiques Agents améliorant l’utilisation de l’insuline Inhibiteurs de l’α-glucosidase 19 Potentialisateurs de la sécrétion d’insuline Arylsulfonylurées Pharmacophore Modulateurs d’activités:R2 lipophilie R1 O OO S C N N H H R3 Site de liaison Récepteurs: membranes des cellules β des îlots de Langherans 20 Potentialisateurs de la sécrétion d’insuline Arylsulfonylurées Modulateurs d’activités: lipophilie Ar O O N H OO S C N NH R H Double Site de liaison Fonction amide-ethylène: activité meilleure (double site) posologies plus faibles durée d’action plus longue 21 Potentialisateurs de la sécrétion d’insuline Glinides • Récepteurs différents des arylsulfonylurées • Même action de favorisation de la sécrétion d’insuline 22 Amélioration de l’utilisation périphérique de l’insuline Biguanides • Déplace le Ca2+ de ses liaisons avec les récepteurs mitochondriaux • Pas de stimulation de l’insulinosécrétion – Effet normoglycéminat plutôt qu’hypoglycémiant • Action périphérique: foie, muscle • Freine la néoglucogénèse • Favorise la glycolyse anaérobie 23 Amélioration de l’utilisation périphérique de l’insuline Thiazolidinediones • Liaisons aux récepteurs PPARγ (Peroxysome proliferator activated receptors) – Réduction de l’insulinorésistance 24 Incrétinomimétiques Gliptines • Inhibiteurs compétitifs et réversibles de la DPP-4 25 Inhibiteurs de l’α-glucosidase Pseudosaccharides • « Faux substrats » de l’α-glucosidase • Meilleure affinité pour l’enzyme (atome d’azote) • Ralentit l’absorption de glucose • Diminution de la digestion des sucres 26 Inhibiteurs de l’α-glucosidase Pseudosaccharides Reconnaissance Par l’enzyme Enzyme: plus grande affinité que pour un sucre (O) 27 Activités pharmacologiques • Potentialisation de la sécrétion d’insuline – effet hypoglycémiant (arylsulfonylurées +++) • Réduction de la résistance à l’insuline • Augmentation de la néoglucogénèse et diminution de la glycogénolyse • Effet normolipémiant 28 Aspects thérapeutiques Indications • Diabète de type 2 (seuls ou en association) • Diabète de type 1 en association à l’insuline (metformine) Effets indésirables • Troubles digestifs • Acidose lactique (metformine+++) • Hypoglycémie (arylsulfonylurées+++, glinide+) • Prise de poids (thiazolidinediones) 29 Aspects thérapeutiques Contre-indications • • • • Diabète de type 1 Grossesse allaitement Insuffisance rénale (sauf glinide) allergie 30 Formes de présentation Arylsulfonylurées DCI Présentation Gliclazide Cp 30 mg; 80 mg Carbutamide Cp 500 mg Glibornuride Cp 25 mg Glimépiride Cp 1mg ; 4 mg Glibenclamide Cp 5 mg Glipizide Cp 5 mg 31 Formes de présentation Biguanides Metformine DCI Présentation Metformine Cp 500 mg + glibenclamide Cp 500 mg/2,5 mg 500 mg/5 mg + rosiglitézone Cp 500 mg/1 mg; 500mg/2 mg; 1000 mg/1mg + pioglitazone Cp 850 mg/15 mg + sitagliptine Cp 1000 mg/50 mg 32 Formes de présentation Thiazolidinediones DCI Présentation Pioglitazone Cp 15 mg Rosiglitazone Cp 2 mg; 4 mg; 8 mg 33 Formes de présentation Inhibiteurs de l’α-glucosidase DCI Présentation Acarbose Cp 50 mg/100 mg Miglitol Cp 50/100 mg 34 Formes de présentation Répaglinide Cp 0,5 mg; 1 mg; 2 mg Gliptines Sitagliptine cp 100 mg 35
