C ongrès réunion ●●M.C. Cuturi, D. Cantarovitch* Nantes actualités en transplantation (NAT), juin 2009 L e quinzième NAT était dédié cette année à la transplantation chez le patient diabétique, sous la direction scientifique du Dr D. Cantarovich. Le colloque a commencé par l’intervention du Pr C. Thivolet (Lyon), qui a introduit sur la pathogenèse et l’histoire naturelle du diabète de type 1. Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune chronique qui a une longue période asymptomatique précédant l’appa­rition des signes cliniques et qui exige l’admi­nistration d’insuline exogène à vie. La découverte, il y a plus de 30 ans, d’anticorps anti-cellules d’îlots de Langerhans dans le sérum de patients a été suivie par des recherches très actives sur la caractérisation des auto-antigènes de la cellule β reconnus par le système immunitaire. Le DT1 est une maladie multifactorielle (génétique, environnement, infections). Les interactions entre l’environnement et le fond génétique ne sont pas bien connues (figure 1). Le rôle de certains gènes Susceptibilité génétique Initiateurs Gènes ? Virus ? Diète ? Îlot Auto-immunité Diabète clinique Promoteurs Gènes ? Virus ? Diète ? Figure 1. Histoire naturelle du diabète de type 1 (d’après C. Thivolet). * ITERTUN, Inserm, CHU de Nantes. HLA susceptibles d’intervenir dans le contrôle de la réponse immunitaire et l’auto-immunité a été déterminé, mais la contribution des gènes non-HLA dans le développement du DT1 n’est pas aussi claire. L’on a fait l’hypothèse que ces gènes pourraient influencer la capacité des cellules β à se remettre de l’agression initiale. Ces facteurs multigéniques pourraient expliquer pourquoi le DT1 peut se développer en dépit d’haplo­ types HLA DR-DQ non classiques en présence de facteurs environnementaux sensibles. Toutefois, ces événements qui déclenchent la maladie restent à clarifier afin de fixer des stratégies de prévention pour les individus à haut risque. Virus et infections ont été soupçonnés aussi bien d’accélérer que d’empêcher l’attaque immunitaire. La transposition des résultats des études chez l’animal à l’homme a été décevante en raison de l’importante hétérogénéité clinique observée chez l’homme. Il y a cependant des points communs. La génération anormale de cellules T cytotoxiques contre l’autoantigène est probablement due à des défauts dans la capacité de régulation/ éducation des cellules immunitaires. De nombreuses études reposent sur des paramètres hormonaux périphériques qui sont soumis à des variations fonctionnelles en raison du stress oxydatif et de la glucotoxicité. Dans le pancréas de patients diabétiques de longue date, la caractérisation de cellules productrices d’insuline en étroit contact avec des cellules du système immunitaire a renforcé l’idée d’un processus immunitaire chronique qui empêcherait la régénération des cellules β. D’un autre côté, les résultats observés sur des patients diabétiques ayant reçu une allogreffe rénale avec ou sans îlots suggèrent clairement que la maîtrise de la réponse immunitaire avec des immunosuppresseurs n’est pas suffisant pour contrôler 128 l’insulino-dépendance. Il est nécessaire de développer de nouvelles thérapies qui puissent bloquer la réponse immunitaire antigène spécifique, de rétablir la tolérance au soi et d’accroître la masse des cellules β. Le Pr A.S. Krolewski (Joslin Diabetes Center et Harvard Medical School, Boston, États-Unis) est intervenu sur le risque d’insuffisance rénale terminale (IRT) chez les patients atteints de DT1 et de protéinurie. En effet, ces patients ont des risques élevés de décès d’origine cardiovasculaire ou d’IRT. Le premier objectif de l’étude présentée était de déterminer l’état actuel de ces risques au sein d’une cohorte de 433 patients blancs atteints de DT1, suivis entre 1991 et 2004 au Joslin Diabetes Center) et qui avaient une protéinurie. Sur un total de 2 519 patients-années de protéinurie avant le début de l’IRT, les auteurs ont déploré 27 morts. Dans le même temps, 163 patients ont développé une IRT. Le risque cumulé sur 10 ans était de 11,2 % pour la mortalité pré-IRT, alors qu’il était de 42,2 % pour le développement d’une IRT ; ce risque ne change pas au cours du temps. Le deuxième objectif de l’étude était d’identifier des facteurs cliniques prédictifs de l’évolution de l’IRT. Dans la cohorte Joslin, le plus fort facteur prédictif de l’IRT était le degré de l’insuffisance rénale chronique (IRC) au moment de l’inclusion (figure 2, p. 129). Le risque cumulé sur 10 ans, de moins de 25 % pour les grades 1 et 2, passe à 55 % pour le grade 3 et atteint 100 % pour le grade 4. En outre, à chaque étape, un haut niveau de l’excrétion urinaire d’albumine prédit de façon indépendante l’IRT. D’autre part, un mauvais contrôle de la glycémie était un facteur de risque indépendant pour les patients avec une IRC de grade 1 ou 2, mais pas pour les grades 3 ou 4. Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n o 3 - juillet-août-septembre 2009 C ongrès réunion 75 Risque cumulé (%) à l’administration de cellules dendritiques tolérogéniques. Un protocole d’administration de cellules dendritiques immatures (qui n’expriment ni CD80 ni CD86) au moment du diagnostic de DT1 est en cours chez l’homme. Des résultats seront disponibles à la fin de l’année. Stade d’IRC Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4 100 50 25 0 0 5 Années 10 15 Figure 2. Risque cumulé d’IRT par rapport au degré d’IRC au moment de l’inclusion (d’après A. Krolewski). En conclusion, les patients atteints de DT1 et de protéinurie sont, dans la population étudiée, à très haut risque d’IRT. Les niveaux de contrôle de la glycémie et de la protéinurie et le degré d’IRC sont des facteurs importants pour prédire la progression vers l’IRT. Des thérapies plus agressives et plus efficaces, comme la transplantation de pancréas, la lutte contre la fibrose ou des traitements antiprotéinuriques, sont nécessaires pour prévenir la progression vers l’IRT. Le groupe ciblé par les nouvelles thérapies devrait comprendre les patients avec une IRC de grade 1 à 3, ayant un faible contrôle de la glycémie et des taux élevés d’excrétion urinaire d’albumine. Depuis sa découverte et sa commercialisation, l’insuline est l’étalon-or des traitements du diabète. Administrée 4 ou 5 fois par jour, l’insuline peut fournir une régulation physiologique capable de prévenir les complications du DT1 qui tiennent compte de la morbidité et la mortalité des patients diabétiques. Cependant, elle ne fait pas disparaître la maladie : l’auto-immunité contre les cellules β. D’après le Pr M. Trucco (université de Pittsburgh), le traite- ment chronique par insuline n’est pas une “cure” et de nouvelles thérapeutiques visant à rétablir la tolérance au soi sont nécessaires. Les auteurs proposent une thérapie cellulaire du diabète fondée sur l’administration de cellules présentatrices de l’antigène CPA capables de réguler la réponse immune. Selon M. Trucco, le succès d’un traitement curatif du diabète est défini par les critères suivants : le traitement doit soit remplacer soit maintenir l’intégrité fonctionnelle des cellules β productrices d’insuline ; il doit, au moins, contrôler ou éliminer les cellules autoréactives ; il doit être facile à appliquer à un grand nombre de patients. Le premier critère a été partiellement satisfait par la transplantation allogénique d’îlots. Le deuxième critère a été partiellement atteint par l’utilisation d’anticorps monoclonaux spécifiques des cellules T (cf. L. Chatennaud). Enfin, le troisième critère n’a pas encore été atteint, la plupart des nouveaux traitements étant faits quasiment sur mesure. M. Trucco propose d’intervenir de façon précoce après le diagnostic afin de préserver les cellules β, de réguler la réponse immune et de rétablir la tolérance au soi grâce 129 Il est généralement admis que les cellules T jouent un rôle essentiel dans le DT1 et, comme nous l’avons vu, l’immu­n othérapie doit viser les cellules T autoréactives qui interviennent dans le processus de la maladie. Mais il est très difficile d’identifier les cellules T pathogènes. D’après le Pr B.O. Roep (Leiden University Medical Center, Pays-Bas), il est nécessaire d’identifier des marqueurs de l’immunité cellulaire dans le DT1 pour réaliser un traitement ciblé et suivre l’évolution de la maladie. Plusieurs facteurs ont rendu difficile la détection et l’étude des cellules T autoréactives spécifiques de la DT1 : à la différence des anticorps, les cellules T-autoréactives agissent dans le pancréas et ne circulent qu’à de très faibles fréquences. En outre, ces cellules autoréactives peuvent être régulées, ce qui peut rendre difficile leur identification. Des antigènes cibles des cellules T autoréactives ont été identifiés par des auto-anticorps, même s’il y a peu d’indices de leur pathogénicité. Enfin, les résultats obtenus à partir de modèles animaux ont suscité de fausses attentes. Néanmoins, des progrès significatifs dans la compréhension de la contribution des cellules T-autoréactives à la destruction de l’organe et dans le développement de la maladie auto-immune ont été réalisés. Bien que la détection de cellules T autoréactives ait peu d’intérêt pour le diagnostic de la maladie, elle s’est révélée utile pour déterminer le sort de l’îlot transplanté chez les patients DT1 ainsi que l’efficacité d’un traitement d’immuno-intervention, et elle a conduit à la définition des cibles et des peptides qui permettront de surveiller les maladies associées. De nouvelles technologies permettant la détection et la caractérisation des éléments immunitaires associés à l’autodestruction des Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n o 3 - juillet-août-septembre 2009 C ongrès réunion îlots pancréatiques ou au rejet de l’allogreffe dans la transplantation d’îlots ont été développées et validées. Ces méthodes ont été appliquées chez des patients DT1 greffés avec des îlots de Langerhans. Les résultats indiquent que les réponses immunitaires contre les allogreffes d’îlots de Langerhans ne sont pas spécifiques et peuvent être associées à la persistance ou à la perte de la fonction des cellules β. Les auteurs ont également étudié les différents protocoles d’immunosuppression permettant l’amélioration de la thérapie suppressive. En conclusion, les progrès réalisés dans le domaine des cellules T autoréactives dans la pathogenèse du DT1 ont contribué de manière significative à la définition d’objectifs appropriés pour les traitements d’immuno-intervention. Figure 3. Quelle procédure pour quel receveur ? (D’après T. Berney). effet, les auteurs avaient noté le même taux d’insulino-indépendance à un an qu’avec la transplantation du pancréas. Aujourd’hui, nous savons que l’indépendance à l’insuline n’est pas maintenue à long terme pour la majorité des patients ayant subi une transplantation d’îlots ; elle disparaît progressivement et atteint environ 10 % à 5 ans. La transplantation d’îlots est une procédure principalement effectuée seule (61 %) [islet transplantation alone (ITA)] sur des patients atteints de diabète instable. La transplantation simultanée rein-îlots de Langerhans (13 %) [simultaneous islet-kidney (SIK)] et îlots après rein (27 %) [islets after kidney (IAK)] représente une minorité de cas. Cela contraste fortement avec la transplantation du pancréas, qui est, dans plus de 80 % des cas, accompagnée d’une transplantation de rein. La procédure SPK est bien établie, offre d’excellents résultats, et est la norme de soins pour les patients DT1 avec une néphropathie au stade terminal. Toutefois, l’importante morbidité rend cette procédure trop dangereuse pour certains patients à risque (âge, état général), et on doit alors envisager une SIK. La transplantation de pancréas après rein (pancreas after kidney [PAK]) est effectuée de plus en plus souvent, chez les patients atteints de DT1 ayant seulement reçu une transplantation rénale ou perdu le pancréas à cause de complications techniques ou d’un rejet. Les résultats de la PAK sont légèrement moins favorables que ceux de la SPK. Très peu de séries de SIK ou d’IAK utilisant le protocole immunosuppresseur sans stéroïdes ont été publiées depuis 2000. L’équipe de T. Berney a effectué des SIK sur 6 patients et des IAK sur 34 patients, au sein du réseau franco-suisse GRAGIL. Les résultats en termes d’indépendance à l’insuline et pour le peptide C ont été essentiellement similaires à ceux de l’ITA, avec ­d’excellents contrôles métaboliques de l’hémoglobine HbA1c. Les conséquences à long terme de la transplan­ tation IAK ou SIK ont été soigneusement étudiées par un groupe de Milan. Bien que son analyse se limite à un seul 130 Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n o 3 - juillet-août-septembre 2009 La transplantation de pancréas ou d’îlots apparaît comme une solution thérapeutique contre la dépendance à l’insuline dans le DT1 ainsi que dans la prévention des complications du diabète (figure 3). Comme décrit précédemment, les patients souffrant de DT1 développent fréquemment une IRT et sont aussi candidats à une transplantation de rein. Le groupe de H. Solliger (université du Wisconsin, Madison, WI, ÉtatsUnis) a récemment montré que les patients qui reçoivent une transplantation simultanée de pancréas et de rein (simultaneous pancreas kidney transplantation [SPK]) ont une meilleure espérance de vie que ceux transplantés du rein seul. Dans le cadre de la SPK, les patients reçoivent des traitements immunosuppresseurs à vie également prescrits dans la transplantation de rein seul. Le problème de la justification du traitement immunosuppresseur à vie se pose dans l’indi­cation de la greffe du pancréas seul (pancreas alone [PA]) ou d’îlots. Le Pr T. Berney (hôpitaux universitaires de Genève) a présenté la problématique de la greffe d’îlots simultanée ou postérieure à la transplantation rénale. La transplantation d’îlots de Langerhans et celle du pancréas constituent deux approches différentes mais qui poursuivent le même objectif : le remplacement des cellules β. Depuis les résultats encourageants du groupe canadien ­d’Edmonton en 2000, la transplantation d’îlots a beaucoup gagné en intérêt. En Insuffisance rénale terminale Diabète de type 1 Transplanté rénal Patient en (pré)dialyse Faible risque chirurgical PAK IAK SPK Risque chirurgical élevé (cardiovasculaire, âge, etc.) IAK SIK PAK : greffe de pancréas après rein ; IAK : greffe d’îlots après rein ; SPK : greffe simultanée pancréas/rein ; SIK : greffe simultanée îlots/rein. C ongrès réunion centre, l’étude rétrospective montre les effets bénéfiques d’une greffe d’îlots fonctionnels, même en l’absence ­d’insulino-indépendance et sur des transplantations effectuées sous l’ère “préEdmonton”. Les auteurs ont démontré en particulier une amélioration significative de la survie du patient et du greffon rénal, et des effets positifs sur la fonction cardiovasculaire et la microangiopathie. Le domaine du remplacement des cellules β est constamment en mouvement. La transplantation du pancréas ou celle des îlots de Langerhans ne sont sans doute qu’une étape sur le chemin de la thérapie cellulaire contre le DT1. Le Pr D. ­Sutherland (Schulze Diabetes Institute, université du Minnesota) a exposé les risques et avantages du remplacement des cellules β. La thérapie de remplacement des cellules β du pancréas ou des îlots de Langerhans par allotransplantation a été réalisée chez des patients atteints de DT1 ou 2. Chez les diabétiques obèses de type 2, l’augmentation de la masse des cellules β peut rétablir l’insulino-indépendance, mais cette procédure est inappropriée puisqu’une baisse de poids a les mêmes conséquences. Pour les sujets DT1 (presque tous sont peptide Cnégatif), DT2 (qui sont labiles), ou les patients sous immunosuppression (généralement en raison d’une transplantation rénale), des cellules β de remplacement peuvent être justifiées. Les risques ne doivent cependant pas dépasser les avantages. Les risques sont les suivants : maladies infectieuses ou non infectieuses, effets indésirables de l’immunosuppression (similaires pour le pancréas et les îlots), complications chirurgicales (plus élevées pour le pancréas que pour les îlots). Les avantages sont, quant à eux, les suivants : création d’un état euglycémique sans épisodes d’hypoglycémie grave si l’indépendance à l’insuline est atteinte (ce qui est presque toujours le cas avec une greffe du pancréas, à moins qu’il n’y ait une défaillance technique ou un rejet) ou réduction de la fréquence de ces épisodes si l’état peptide C-positif est maintenu même sans indépendance à l’insuline (résultat fréquemment obtenu avec des greffes d’îlots de ­Langerhans), amélioration de la qualité de vie qui accompagne l’insulino-indépendance et absence d’épisodes d’hypoglycémie, et au moins, dans certains cas, ­amélioration, voire prévention des complications secondaires. Le calcul du rapport bénéfice/risque est critique pour la sélection des candidats à la transplantation. C’est plus facile pour les patients urémiques que pour les non-urémiques, car il est généralement admis qu’une transplantation rénale, même avec l’immunosup­ pression, est préférable à la dialyse et est associée à un moindre taux de mortalité et à une meilleure qualité de vie renforcée avec le remplacement des cellules β pendant ou après la transplantation rénale. Pour les greffes d’îlots de Langerhans ou de pancréas chez les patients diabétiques non urémiques et qui n’ont pas besoin d’une transplan­ tation rénale, les immunosuppresseurs nécessaires pour contrôler le rejet, notamment les inhibiteurs de la calcineurine (CNI), ont des effets néphrotoxiques, avec un risque, en fonction de la sensibilité individuelle, de dégradation rénale (néphropathie induite par le CNI) plus important que celui dû au diabète. Le risque infectieux est certainement également augmenté. Mais, dans des analyses de greffes de pancréas ou d’îlots seuls, le taux de survie des patients est élevé (actuellement, environ 96 % à 1 an et 90 % à 5 ans) ainsi que le taux de survie du greffon (actuellement, environ 80 % à 1 an et 50 % à 5 ans). Les analyses montrent également que les receveurs d’une greffe du pancréas ou d’îlots ont une survie statistiquement plus élevée que les candidats à la transplantation du pancréas qui restent sur liste d’attente (Gruessner RW et al. Am J Trans 2004;4:2018). En général, le diabétique qui présente une IRT est un bon candidat à la greffe rénale et au remplacement des cellules β. En revanche, chez le patient non urémique, le rapport bénéfice/risque doit être évalué. Le Pr C. Ricordi (université de Miami) a rapporté l’impact de la greffe d’îlots sur la néphropathie diabé- 131 tique. l’insulino-indépendance, même si elle est souhaitable, n’est pas considérée comme l’objectif premier de la transplantation d’îlots. Les micro- et macrovasculo­pathies liées à l’état du diabète sont les principales causes de l’IRT et nécessitent une dialyse puis une transplantation rénale. La stabilisation ou la réduction de la progression de la néphropathie diabétique a été rapportée après la transplantation d’îlots. La production de peptide C après la transplantation d’îlots peut contribuer à l’amélioration des complications diabétiques. C’est ce que suggère l’étude de perfusion de peptide C chez des sujets DT1, selon laquelle le peptide C jouerait un rôle dans l’amélioration de la fonction rénale et dans la diminution de la progression de la néphro­pathie diabétique. Toutefois, dans le contexte de la transplantation d’îlots, une diminution de la fonction rénale a été signalée dans certaines études, tandis que d’autres rapports plus récents ont montré une fonction rénale stable et une absence d’aggravation de la néphro­pathie diabétique dans le suivi à long terme. Les différentes modalités de sélection des candidats à la transplantation d’îlots dans les études peuvent expliquer les différents résultats cliniques observés. Les protocoles d’immuno­suppresseurs sans néphrotoxicité sont hautement souhaitables, et, de ce fait, des essais cliniques en cours montrent des résultats prometteurs chez les patients pour lesquels les CNI ou les inhibiteurs de mTOR sont remplacés par du MPA. L’effet positif de la transplantation d’îlots sur la néphropathie diabétique sera donc pleinement apprécié après l’utilisation d’immunosuppresseurs non néphrotoxiques, ou par l’intro­duction de nouvelles stratégies qui sont en cours d’évaluation pour remplacer l’immunosuppression par des stratégies immunomodulatrices et d’induction de tolérance. Le Dr U. Boggi (hôpital de Pise, Italie) a présenté une étude visant à évaluer l’effet de la transplantation de pancréas seul sur la néphropathie diabétique. Entre avril 2001 et décembre 2007, 74 patients DT1 ont reçu une transplantation de pancréas Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n o 3 - juillet-août-septembre 2009 C ongrès réunion seul. L’immuno­s uppression était composée d’une phase d’induction utilisant soit des anti-IL-2 récepteurs, soit des anticorps polyclonaux anticellules T, et d’une phase d’entretien avec mycophénolate mofétil, tacrolimus et une faible dose de stéroïdes. Quatre ans après la transplantation, la survie des patients était de 96,8 % avec une insulino-indépendance de 80,6 %. La plupart des greffons ont été perdus pour des raisons immunologiques. Les auteurs montrent que, chez des receveurs bien sélectionnés, la transplantation du pancréas seul peut améliorer l’excrétion urinaire des protéines (jusqu’à 4 ans). Des suivis à long terme sont nécessaires pour évaluer l’effet sur la fonction rénale. Des études randomisées comparant la transplantation du pancréas seul aux traitements intensifs par insuline sur la fonction rénale sont également néces- saires. Le groupe du Dr Cantarovich (CHU de Nantes) a entamé une étude multicentrique randomisée sur ce sujet. Peut-on modifier les indications du remplacement des cellules β et inclure le DT2 ? Le Pr J.A. Light (Washington) et al. ont essayé de répondre à cette question par une étude réalisée entre janvier 1989 et décembre 2008. Les auteurs ont effectué 191 transplantations simultanées de rein et de pancréas chez des patients atteints d’IRT, de diabète sucré insulino-dépendant (DID), sans distinction selon le type de diabète, la race ou le sexe. Environ la moitié de la population étudiée était afro-américaine. Environ un tiers des patients avaient une production résiduelle de peptide C et étaient donc considérés comme DT2. On a toujours considéré que le DT2 était causé par une résistance à l’insuline, et les patients n’étaient donc pas candidats à la transplantation du pancréas. Les données à 5 ans avaient montré des résultats équivalents entre les deux groupes de patients diabétiques (DT1 et DT2) quant à la survie des ­greffons. Les analyses à 10, 15 et 20 ans montrent des résultats semblables : il n’y a pas de différences significatives entre les groupes de patients concernant la survie des greffons, l’apparition du rejet ou le contrôle du diabète. Cependant, dans le groupe de patients DT2 il y a un plus grand pourcentage d’AfroAméricains, et ils sont plus vieux au moment du diagnostic du DT2 et de la transplantation. Les auteurs concluent qu’il faut soutenir l’offre de greffes du pancréas chez les patients avec une IRT indépendamment des taux de peptide C, s’ils sont de bons candidats à la ­transplantation. ■ Les articles publiés dans Le Courrier de la Transplantation le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs. Tous droits de reproduction, d’adaptation et de traduction par tous procédés réservés pour tous pays. © juin 2001 - Edimark SAS (DaTeBe Éditions) - Imprimé en France - ÉDIPS, 21800 Quetigny - Dépôt légal à parution. Un Infos Congrès (20 pages) intitulé “Actualités tacrolimus à l’ATC” est routé avec ce numéro. 132 Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n o 3 - juillet-août-septembre 2009