L réunion C Nantes actualités en transplantation (NAT), juin 2009

Figure 1. Histoire naturelle du diabète de
type 1 (d’après C. Thivolet).
Susceptibilité
génétique
Initiateurs
Gènes ?
Virus ?
Diète ?
Promoteurs
Gènes ?
Virus ?
Diète ?
Îlot
Auto-immunité
Diabète
clinique
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Le Courrier de la Transplantation - Volume IX - n
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Congrès
Nantes actualités en transplantation (NAT), juin 2009
●M.C. Cuturi, D. Cantarovitch*
L
e quinzième NAT était dédié cette
année à la transplantation chez le
patient diabétique, sous la direction
scientique du Dr D. Cantarovich. Le
colloque a commencé par l’interven-
tion du Pr C. Thivolet (Lyon), qui a
introduit sur la pathogenèse et l’his-
toire naturelle du diabète de type 1. Le
diabète de type 1 (DT1) est une maladie
auto-immune chronique qui a une
longue période asymptomatique précé-
dant l’appa rition des signes cliniques
et qui exige l’admi nistration d’insuline
exogène à vie. La découverte, il y a
plus de 30 ans, d’anticorps anti-cellules
d’îlots de Langerhans dans le sérum de
patients a été suivie par des recherches
très actives sur la caractérisation des
auto-antigènes de la cellule β reconnus
par le système immunitaire. Le DT1
est une maladie multifactorielle (géné-
tique, environnement, infections). Les
interactions entre l’environnement et le
fond génétique ne sont pas bien connues
(figure 1). Le rôle de certains gènes
HLA susceptibles d’intervenir dans le
contrôle de la réponse immunitaire et
l’auto-immunité a été déterminé, mais
la contribution des gènes non-HLA dans
le développement du DT1 n’est pas aussi
claire. L’on a fait l’hypothèse que ces
gènes pourraient inuencer la capacité
des cellules β à se remettre de l’agres-
sion initiale. Ces facteurs multigéniques
pourraient expliquer pourquoi le DT1
peut se développer en dépit d’haplo-
types HLA DR-DQ non classiques en
présence de facteurs environnementaux
sensibles. Toutefois, ces événements qui
déclenchent la maladie restent à clarier
an de xer des stratégies de prévention
pour les individus à haut risque. Virus et
infections ont été soupçonnés aussi bien
d’accélérer que d’empêcher l’attaque
immunitaire. La transposition des résul-
tats des études chez l’animal à l’homme
a été décevante en raison de l’importante
hétérogénéité clinique observée chez
l’homme. Il y a cependant des points
communs. La génération anormale de
cellules T cytotoxiques contre l’auto-
antigène est probablement due à des
défauts dans la capacité de régulation/
éducation des cellules immunitaires.
De nombreuses études reposent sur des
paramètres hormonaux périphériques
qui sont soumis à des variations fonc-
tionnelles en raison du stress oxydatif
et de la glucotoxicité. Dans le pancréas
de patients diabétiques de longue date,
la caractérisation de cellules produc-
trices d’insuline en étroit contact avec
des cellules du système immunitaire a
renforcé l’idée d’un processus immuni-
taire chronique qui empêcherait la régé-
nération des cellules β. D’un autre côté,
les résultats observés sur des patients
diabétiques ayant reçu une allogreffe
rénale avec ou sans îlots suggèrent clai-
rement que la maîtrise de la réponse
immunitaire avec des immunosuppres-
seurs n’est pas sufsant pour contrôler
l’insulino-dépendance. Il est nécessaire
de développer de nouvelles thérapies qui
puissent bloquer la réponse immunitaire
antigène spécique, de rétablir la tolé-
rance au soi et d’accroître la masse des
cellules β.
Le Pr A.S. Krolewski (Joslin Diabetes
Center et Harvard Medical School,
Boston, États-Unis) est intervenu sur
le risque d’insufsance rénale terminale
(IRT) chez les patients atteints de DT1
et de protéinurie. En effet, ces patients
ont des risques élevés de décès d’origine
cardiovasculaire ou d’IRT. Le premier
objectif de l’étude présentée était de
déterminer l’état actuel de ces risques
au sein d’une cohorte de 433 patients
blancs atteints de DT1, suivis entre
1991 et 2004 au Joslin Diabetes Center)
et qui avaient une protéinurie. Sur un
total de 2 519 patients-années de protéi-
nurie avant le début de l’IRT, les auteurs
ont déploré 27 morts. Dans le même
temps, 163 patients ont développé une
IRT. Le risque cumulé sur 10 ans était de
11,2 % pour la mortalité pré-IRT, alors
qu’il était de 42,2 % pour le développe-
ment d’une IRT ; ce risque ne change pas
au cours du temps. Le deuxième objectif
de l’étude était d’identier des facteurs
cliniques prédictifs de l’évolution de
l’IRT. Dans la cohorte Joslin, le plus fort
facteur prédictif de l’IRT était le degré de
l’insufsance rénale chronique (IRC) au
moment de l’inclusion (figure 2, p. 129).
Le risque cumulé sur 10 ans, de moins
de 25 % pour les grades 1 et 2, passe à
55 % pour le grade 3 et atteint 100 %
pour le grade 4. En outre, à chaque étape,
un haut niveau de l’excrétion urinaire
d’albumine prédit de façon indépendante
l’IRT. D’autre part, un mauvais contrôle
de la glycémie était un facteur de risque
indépendant pour les patients avec une
IRC de grade 1 ou 2, mais pas pour les
grades 3 ou 4.
* ITERTUN, Inserm, CHU de Nantes.

100
75
Risque cumulé (%)
Années
50
25
0
0 5 10 15
Stade d’IRC
Stade 1
Stade 2
Stade 3
Stade 4
Figure 2. Risque cumulé d’IRT par rapport au degré d’IRC au moment de l’inclusion
(d’après A. Krolewski).
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Congrès
En conclusion, les patients atteints de
DT1 et de protéinurie sont, dans la popu-
lation étudiée, à très haut risque d’IRT.
Les niveaux de contrôle de la glycémie
et de la protéinurie et le degré d’IRC sont
des facteurs importants pour prédire la
progression vers l’IRT. Des thérapies
plus agressives et plus efcaces, comme
la transplantation de pancréas, la lutte
contre la brose ou des traitements anti-
protéinuriques, sont nécessaires pour
prévenir la progression vers l’IRT. Le
groupe ciblé par les nouvelles théra-
pies devrait comprendre les patients
avec une IRC de grade 1 à 3, ayant un
faible contrôle de la glycémie et des taux
élevés d’excrétion urinaire d’albumine.
Depuis sa découverte et sa commer-
cialisation, l’insuline est l’étalon-or
des traitements du diabète. Adminis-
trée 4 ou 5 fois par jour, l’insuline peut
fournir une régulation physiologique
capable de prévenir les complications du
DT1 qui tiennent compte de la morbidité
et la mortalité des patients diabétiques.
Cependant, elle ne fait pas disparaître
la maladie : l’auto-immunité contre les
cellules β. D’après le Pr M. Trucco
(université de Pittsburgh), le traite-
ment chronique par insuline n’est pas
une “cure” et de nouvelles thérapeu-
tiques visant à rétablir la tolérance
au soi sont nécessaires. Les auteurs
proposent une thérapie cellulaire du
diabète fondée sur l’administration de
cellules présentatrices de l’antigène CPA
capables de réguler la réponse immune.
Selon M. Trucco, le succès d’un traite-
ment curatif du diabète est déni par
les critères suivants : le traitement doit
soit remplacer soit maintenir l’intégrité
fonctionnelle des cellules β productrices
d’insuline ; il doit, au moins, contrôler
ou éliminer les cellules autoréactives ;
il doit être facile à appliquer à un
grand nombre de patients. Le premier
critère a été partiellement satisfait par
la transplantation allogénique d’îlots.
Le deuxième critère a été partiellement
atteint par l’utilisation d’anticorps mono-
clonaux spéciques des cellules T (cf.
L. Chatennaud). Enfin, le troisième
critère n’a pas encore été atteint, la
plupart des nouveaux traitements étant
faits quasiment sur mesure. M. Trucco
propose d’intervenir de façon précoce
après le diagnostic an de préserver les
cellules β, de réguler la réponse immune
et de rétablir la tolérance au soi grâce
à l’administration de cellules dendri-
tiques tolérogéniques. Un protocole
d’administration de cellules dendritiques
immatures (qui n’expriment ni CD80 ni
CD86) au moment du diagnostic de DT1
est en cours chez l’homme. Des résultats
seront disponibles à la n de l’année.
Il est généralement admis que les
cellules T jouent un rôle essentiel
dans le DT1 et, comme nous l’avons
vu, l’immu nothérapie doit viser les
cellules T autoréactives qui interviennent
dans le processus de la maladie. Mais il
est très difcile d’identier les cellules T
pathogènes. D’après le Pr B.O. Roep
(Leiden University Medical Center,
Pays-Bas), il est nécessaire d’identier
des marqueurs de l’immunité cellulaire
dans le DT1 pour réaliser un traite-
ment ciblé et suivre l’évolution de la
maladie. Plusieurs facteurs ont rendu
difficile la détection et l’étude des
cellules T autoréactives spéciques de
la DT1 : à la différence des anticorps, les
cellules T-autoréactives agissent dans
le pancréas et ne circulent qu’à de très
faibles fréquences. En outre, ces cellules
autoréactives peuvent être régulées, ce
qui peut rendre difcile leur identica-
tion. Des antigènes cibles des cellules T
autoréactives ont été identiés par des
auto-anticorps, même s’il y a peu d’in-
dices de leur pathogénicité. Enn, les
résultats obtenus à partir de modèles
animaux ont suscité de fausses attentes.
Néanmoins, des progrès significatifs
dans la compréhension de la contribu-
tion des cellules T-autoréactives à la
destruction de l’organe et dans le déve-
loppement de la maladie auto-immune
ont été réalisés. Bien que la détection de
cellules T autoréactives ait peu d’intérêt
pour le diagnostic de la maladie, elle
s’est révélée utile pour déterminer le
sort de l’îlot transplanté chez les patients
DT1 ainsi que l’efcacité d’un traite-
ment d’immuno-intervention, et elle a
conduit à la dénition des cibles et des
peptides qui permettront de surveiller
les maladies associées. De nouvelles
technologies permettant la détection et
la caractérisation des éléments immu-
nitaires associés à l’autodestruction des

Figure 3. Quelle procédure pour quel receveur ? (D’après T. Berney).
Insuffisance rénale
terminale Diabète de type 1
Transplanté rénal
Faible risque
chirurgical
PAK
IAK IAKSPK SIK
Risque chirurgical élevé
(cardiovasculaire, âge, etc.)
Patient en (pré)dialyse
PAK : greffe de pancréas après rein ; IAK : greffe d’îlots après rein ; SPK : greffe simultanée pancréas/rein ;
SIK : greffe simultanée îlots/rein.
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Congrès
îlots pancréatiques ou au rejet de l’al-
logreffe dans la transplantation d’îlots
ont été développées et validées. Ces
méthodes ont été appliquées chez des
patients DT1 greffés avec des îlots de
Langerhans. Les résultats indiquent
que les réponses immunitaires contre
les allogreffes d’îlots de Langerhans
ne sont pas spéciques et peuvent être
associées à la persistance ou à la perte
de la fonction des cellules β. Les auteurs
ont également étudié les différents proto-
coles d’immunosuppression permettant
l’amélioration de la thérapie suppres-
sive. En conclusion, les progrès réalisés
dans le domaine des cellules T autoréac-
tives dans la pathogenèse du DT1 ont
contribué de manière signicative à la
dénition d’objectifs appropriés pour
les traitements d’immuno-intervention.
La transplantation de pancréas ou d’îlots
apparaît comme une solution thérapeu-
tique contre la dépendance à l’insuline
dans le DT1 ainsi que dans la prévention
des complications du diabète (figure 3).
Comme décrit précédemment, les
patients souffrant de DT1 développent
fréquemment une IRT et sont aussi
candidats à une transplantation de rein.
Le groupe de H. Solliger (université
du Wisconsin, Madison, WI, États-
Unis) a récemment montré que les
patients qui reçoivent une transplantation
simultanée de pancréas et de rein (simul-
taneous pancreas kidney transplantation
[SPK]) ont une meilleure espérance de
vie que ceux transplantés du rein seul.
Dans le cadre de la SPK, les patients
reçoivent des traitements immunosup-
presseurs à vie également prescrits dans
la transplantation de rein seul. Le
problème de la justication du traitement
immunosuppresseur à vie se pose dans
l’indi cation de la greffe du pancréas seul
(pancreas alone [PA]) ou d’îlots. Le
Pr T. Berney (hôpitaux universitaires
de Genève) a présenté la problématique
de la greffe d’îlots simultanée ou posté-
rieure à la transplantation rénale. La
transplantation d’îlots de Langerhans et
celle du pancréas constituent deux
approches différentes mais qui poursui-
vent le même objectif : le remplacement
des cellules β. Depuis les résultats
encourageants du groupe canadien
d’Edmonton en 2000, la transplantation
d’îlots a beaucoup gagné en intérêt. En
effet, les auteurs avaient noté le même
taux d’insulino-indépendance à un an
qu’avec la transplantation du pancréas.
Aujourd’hui, nous savons que l’indé-
pendance à l’insuline n’est pas main-
tenue à long terme pour la majorité des
patients ayant subi une transplantation
d’îlots ; elle disparaît progressivement
et atteint environ 10 % à 5 ans. La trans-
plantation d’îlots est une procédure
principalement effectuée seule (61 %)
[islet transplantation alone (ITA)] sur
des patients atteints de diabète instable.
La transplantation simultanée rein-îlots
de Langerhans (13 %) [simultaneous
islet-kidney (SIK)] et îlots après rein
(27 %) [islets after kidney (IAK)] repré-
sente une minorité de cas. Cela contraste
fortement avec la transplantation du
pancréas, qui est, dans plus de 80 % des
cas, accompagnée d’une transplantation
de rein. La procédure SPK est bien
établie, offre d’excellents résultats, et
est la norme de soins pour les patients
DT1 avec une néphropathie au stade
terminal. Toutefois, l’importante morbi-
dité rend cette procédure trop dangereuse
pour certains patients à risque (âge, état
général), et on doit alors envisager une
SIK. La transplantation de pancréas
après rein (pancreas after kidney [PAK])
est effectuée de plus en plus souvent,
chez les patients atteints de DT1 ayant
seulement reçu une transplantation
rénale ou perdu le pancréas à cause de
complications techniques ou d’un rejet.
Les résultats de la PAK sont légèrement
moins favorables que ceux de la SPK.
Très peu de séries de SIK ou d’IAK
utilisant le protocole immunosuppres-
seur sans stéroïdes ont été publiées
depuis 2000. L’équipe de T. Berney a
effectué des SIK sur 6 patients et des
IAK sur 34 patients, au sein du réseau
franco-suisse GRAGIL. Les résultats en
termes d’indépendance à l’insuline et
pour le peptide C ont été essentiellement
similaires à ceux de l’ITA, avec
d’excellents contrôles métaboliques de
l’hémoglobine HbA1c. Les consé-
quences à long terme de la transplan-
tation IAK ou SIK ont été soigneusement
étudiées par un groupe de Milan. Bien
que son analyse se limite à un seul

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Congrès
centre, l’étude rétrospective montre les
effets bénéques d’une greffe d’îlots
fonctionnels, même en l’absence
d’insulino-indépendance et sur des trans-
plantations effectuées sous l’ère “pré-
Edmonton”. Les auteurs ont démontré
en particulier une amélioration signi-
cative de la survie du patient et du
greffon rénal, et des effets positifs sur
la fonction cardiovasculaire et la micro-
angiopathie. Le domaine du remplace-
ment des cellules β est constamment en
mouvement. La transplantation du
pancréas ou celle des îlots de Langerhans
ne sont sans doute qu’une étape sur le
chemin de la thérapie cellulaire contre
le DT1. Le Pr D. Sutherland (Schulze
Diabetes Institute, université du
Minnesota) a exposé les risques et avan-
tages du remplacement des cellules β.
La thérapie de remplacement des
cellules β du pancréas ou des îlots de
Langerhans par allotransplantation a été
réalisée chez des patients atteints de DT1
ou 2. Chez les diabétiques obèses de
type 2, l’augmentation de la masse des
cellules β peut rétablir l’insulino-indé-
pendance, mais cette procédure est inap-
propriée puisqu’une baisse de poids a
les mêmes conséquences. Pour les sujets
DT1 (presque tous sont peptide C-
négatif), DT2 (qui sont labiles), ou les
patients sous immunosuppression (géné-
ralement en raison d’une transplantation
rénale), des cellules β de remplacement
peuvent être justiées. Les risques ne
doivent cependant pas dépasser les avan-
tages. Les risques sont les suivants :
maladies infectieuses ou non infec-
tieuses, effets indésirables de l’immu-
nosuppression (similaires pour le
pancréas et les îlots), complications
chirurgicales (plus élevées pour le
pancréas que pour les îlots). Les avan-
tages sont, quant à eux, les suivants :
création d’un état euglycémique sans
épisodes d’hypoglycémie grave si l’in-
dépendance à l’insuline est atteinte (ce
qui est presque toujours le cas avec une
greffe du pancréas, à moins qu’il n’y ait
une défaillance technique ou un rejet)
ou réduction de la fréquence de ces
épisodes si l’état peptide C-positif est
maintenu même sans indépendance à
l’insuline (résultat fréquemment obtenu
avec des greffes d’îlots de Langerhans),
amélioration de la qualité de vie qui
accompagne l’insulino-indépendance et
absence d’épisodes d’hypoglycémie, et
au moins, dans certains cas, amélioration,
voire prévention des complications
secondaires. Le calcul du rapport béné-
ce/risque est critique pour la sélection
des candidats à la transplantation. C’est
plus facile pour les patients urémiques
que pour les non-urémiques, car il est
généralement admis qu’une transplan-
tation rénale, même avec l’immunosup-
pression, est préférable à la dialyse et
est associée à un moindre taux de morta-
lité et à une meilleure qualité de vie
renforcée avec le remplacement des
cellules β pendant ou après la transplan-
tation rénale. Pour les greffes d’îlots de
Langerhans ou de pancréas chez les
patients diabétiques non urémiques et
qui n’ont pas besoin d’une transplan-
tation rénale, les immunosuppresseurs
nécessaires pour contrôler le rejet,
notamment les inhibiteurs de la calci-
neurine (CNI), ont des effets néphro-
toxiques, avec un risque, en fonction de
la sensibilité individuelle, de dégradation
rénale (néphropathie induite par le CNI)
plus important que celui dû au diabète.
Le risque infectieux est certainement
également augmenté. Mais, dans des
analyses de greffes de pancréas ou
d’îlots seuls, le taux de survie des
patients est élevé (actuellement, environ
96 % à 1 an et 90 % à 5 ans) ainsi que
le taux de survie du greffon (actuelle-
ment, environ 80 % à 1 an et 50 % à
5 ans). Les analyses montrent également
que les receveurs d’une greffe du
pancréas ou d’îlots ont une survie statis-
tiquement plus élevée que les candidats
à la transplantation du pancréas qui
restent sur liste d’attente (Gruessner RW
et al. Am J Trans 2004;4:2018). En
général, le diabétique qui présente une
IRT est un bon candidat à la greffe rénale
et au remplacement des cellules β. En
revanche, chez le patient non urémique,
le rapport bénéfice/risque doit être
évalué. Le Pr C. Ricordi (université
de Miami) a rapporté l’impact de la
greffe d’îlots sur la néphropathie diabé-
tique. l’insulino-indépendance, même
si elle est souhaitable, n’est pas consi-
dérée comme l’objectif premier de la
transplantation d’îlots. Les micro- et
macrovasculo pathies liées à l’état du
diabète sont les principales causes de
l’IRT et nécessitent une dialyse puis une
transplantation rénale. La stabilisation
ou la réduction de la progression de la
néphropathie diabétique a été rapportée
après la transplantation d’îlots. La
production de peptide C après la trans-
plantation d’îlots peut contribuer à
l’amélioration des complications diabé-
tiques. C’est ce que suggère l’étude de
perfusion de peptide C chez des sujets
DT1, selon laquelle le peptide C jouerait
un rôle dans l’amélioration de la fonction
rénale et dans la diminution de la
progression de la néphro pathie diabé-
tique. Toutefois, dans le contexte de la
transplantation d’îlots, une diminution
de la fonction rénale a été signalée dans
certaines études, tandis que d’autres
rapports plus récents ont montré une
fonction rénale stable et une absence
d’aggravation de la néphro pathie diabé-
tique dans le suivi à long terme. Les
différentes modalités de sélection des
candidats à la transplantation d’îlots dans
les études peuvent expliquer les diffé-
rents résultats cliniques observés. Les
protocoles d’immuno suppresseurs sans
néphrotoxicité sont hautement souhai-
tables, et, de ce fait, des essais cliniques
en cours montrent des résultats promet-
teurs chez les patients pour lesquels les
CNI ou les inhibiteurs de mTOR sont
remplacés par du MPA. L’effet positif
de la transplantation d’îlots sur la néph-
ropathie diabétique sera donc pleinement
apprécié après l’utilisation d’immuno-
suppresseurs non néphrotoxiques, ou
par l’intro duction de nouvelles stratégies
qui sont en cours d’évaluation pour
remplacer l’immunosuppression par des
stratégies immunomodulatrices et d’in-
duction de tolérance. Le Dr U. Boggi
(hôpital de Pise, Italie) a présenté une
étude visant à évaluer l’effet de la trans-
plantation de pancréas seul sur la néph-
ropathie diabétique. Entre avril 2001 et
décembre 2007, 74 patients DT1 ont
reçu une transplantation de pancréas

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Congrès
seul. L’immuno suppression était
composée d’une phase d’induction utili-
sant soit des anti-IL-2 récepteurs, soit
des anticorps polyclonaux anti-
cellules T, et d’une phase d’entretien
avec mycophénolate mofétil, tacrolimus
et une faible dose de stéroïdes. Quatre
ans après la transplantation, la survie
des patients était de 96,8 % avec une
insulino-indépendance de 80,6 %. La
plupart des greffons ont été perdus pour
des raisons immunologiques. Les auteurs
montrent que, chez des receveurs bien
sélectionnés, la transplantation du
pancréas seul peut améliorer l’excrétion
urinaire des protéines (jusqu’à 4 ans).
Des suivis à long terme sont nécessaires
pour évaluer l’effet sur la fonction
rénale. Des études randomisées compa-
rant la transplantation du pancréas seul
aux traitements intensifs par insuline sur
la fonction rénale sont également néces-
saires. Le groupe du Dr Cantarovich
(CHU de Nantes) a entamé une étude
multicentrique randomisée sur ce sujet.
Peut-on modifier les indications du
remplacement des cellules β et inclure
le DT2 ? Le Pr J.A. Light (Washington)
et al. ont essayé de répondre à cette
question par une étude réalisée entre
janvier 1989 et décembre 2008. Les
auteurs ont effectué 191 transplantations
simultanées de rein et de pancréas chez
des patients atteints d’IRT, de diabète
sucré insulino-dépendant (DID), sans
distinction selon le type de diabète, la
race ou le sexe. Environ la moitié de la
population étudiée était afro-américaine.
Environ un tiers des patients avaient une
production résiduelle de peptide C et
étaient donc considérés comme DT2.
On a toujours considéré que le DT2 était
causé par une résistance à l’insuline, et
les patients n’étaient donc pas candi-
dats à la transplantation du pancréas.
Les données à 5 ans avaient montré
des résultats équivalents entre les deux
groupes de patients diabétiques (DT1
et DT2) quant à la survie des greffons.
Les analyses à 10, 15 et 20 ans montrent
des résultats semblables : il n’y a pas
de différences signicatives entre les
groupes de patients concernant la survie
des greffons, l’apparition du rejet ou
le contrôle du diabète. Cependant,
dans le groupe de patients DT2 il y
a un plus grand pourcentage d’Afro-
Américains, et ils sont plus vieux au
moment du diagnostic du DT2 et de la
transplantation. Les auteurs concluent
qu’il faut soutenir l’offre de greffes
du pancréas chez les patients avec
une IRT indépendamment des taux de
peptide C, s’ils sont de bons candidats
à la transplantation. ■
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© juin 2001 - Edimark SAS (DaTeBe Éditions) - Imprimé en France - ÉDIPS, 21800 Quetigny - Dépôt légal à parution.
Un Infos Congrès (20 pages) intitulé “Actualités tacrolimus à l’ATC” est routé avec ce numéro.