Médicaments du SRA

Les Médicaments du
Système Rénine Angiotensine
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Les antagonistes de l’angiotensine II
Dr Clara Locher
Assistant Hospitalier Universitaire
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
Faculté de Médecine
Université de Rennes 1
02 déc 2016
Plan
 Cascade biochimique du SRA
 Mise en jeu du SRA
 Effets de l’angiotensine II
 Médicament du SRA

IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion


ARA II : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II


« -pril »
« -sartan »
Inhibiteur direct de la rénine

 Quizz
« -kiren »
Fonctions rénales
Cascade biochimique du SRA : précurseur
Question #1-2
Angiotensinogène
 Glycoprotéine

485 acides aminés
Ile
Val
Asp
Arg
Tyr
 Libère un décapeptide : angiotensine I
 Synthèse par le foie en quantité suffisante

Corticoïdes

Estrogènes

Hormones thyroïdiennes
Pro
Phe
His
10 aa N-terminal
 Substrat de la rénine
 Production induite par
His
Leu
Val
Ile
His
Cascade biochimique du SRA : rénine
Rénine
Angiotensinogène
Angiotensine I
 Enzyme glycoprotéique

Synthétisée par l’appareil juxtaglomérulaire

Stockée dans des granules de sécrétion


?
Prorénine
Rénine
Substrat unique et spécifique = angiotensinogène
Ile
Val
Asp
Arg
Tyr
His
Pro
Phe
His
Leu
Val
Ile
His
10 aa N-terminal
 Rénine = facteur limitant du SRA

[Rénine]circulante détermine la quantité d’Angiotensine II
Question #3
Cascade biochimique du SRA : angiotensine I
Rénine
Angiotensinogène
Angiotensine I
 Décapeptide inactif
 Se transforme en Angiotensine II

Dans l’endothélium vasculaire

Par action de l’ECA
Ile
Val
Asp
Arg
Tyr
His
Pro
Phe
His
Leu
Cascade biochimique du SRA : ECA
ECA
Rénine
Angiotensinogène
Angiotensine II
Angiotensine I
 ECA = Enzyme de Conversion de l’Angiotensine
 Synthétisée au niveau pulmonaire

Tissulaire ou circulante
Question #4
 Présente dans l’endothélium vasculaire

Vaisseaux pulmonaires +++
 Carboxypeptidase

Catalyse la dégradation d’un peptide par son extrémité c-terminale

Grand nombre de substrats

Convertit l’angiotensine I en Angiotensine II

Inactive la bradykinine
Système Kinine Kallicréine
Kallicréine
Kininase II
Kininogène
Kinine
 Kininogène

a2-globuline synthétisée par le foie
 Kallicréine

Protéase à sérine
 Kinines


Kallidine
Bradykinine
 Nonapeptide
 Libération prostaglandines
 Puissant vasodilatateur
Arg
Pro
Pro
Gly
Phe
Ser
Pro
Phe
 Kininase II

Enzyme de conversion de l’angiotensine
 Libère un puissant VC
VC +++
 Dégrade un puissant VD
Arg
Peptides inactifs
Cascade biochimique du SRA : Angiotensine II
ECA
Rénine
Angiotensine I
Angiotensinogène
 Octapeptide
Ile
Val
Asp
Arg
Tyr
His
Pro
Angiotensine II
Phe
 Demi-vie : 1-2 min

Métabolisée par différentes peptidase

Angiotensine III = heptapeptide actif
 Effecteur du SRA
 L’angiotensine II contrôle sa propre production

 [Ag II]   sécrétion rénine   [Ag II]

Negative feedback loop
Question #4
Cascade biochimique du SRA : AT1 et AT2
 Récepteurs spécifiques à l’angiotensine II


AT1

Protéine à 7 domaines transmembranaires couplée à des protéines G

Relaie la majorité des effets physiologiques de l’Angiotensine II

Vasoconstriction

Soif

Rétention hydro-sodée

 aldostérone

 rénine

Activation du SNΣ

Hypertrophie des CMLV
AT2

Principalement exprimé pendant la vie fœtale
Mise en jeu du SRA
 Via la régulation de la synthèse et la sécrétion de rénine
 2 principaux stimuli
 Baisse de la PA
 Bilan Na+ négatif
 Grâce à des récepteurs situés :

Cavités cardiaques, aorte, carotides

Rein
  production d’Ag II :
 Correction des stimuli ayant provoqué la synthèse de rénine
Mise en jeu du SRA
 Contrôle sympathique : récepteurs b1-adrénergique
 Relaie la  PA ou la  volémie

 sécrétion rénine
Orthostatisme, hypovolémie, peur, douleur…
 Barorécepteurs intra-rénaux : situé sur les parois des artérioles afférentes
  PA au niveau de l’artère afférente
  volémie (hémorragie – déshydratation)
 sécrétion rénine
  locale en pression (striction artère rénale)
 Composition de l’urine distale : macula densa
  débit urinaire
  [Na]urinaire
  [Cl]urinaire
 sécrétion rénine
 Facteurs humoraux
 Angiotensine II et ADH
 rétrocontrôle négatif
Effets physiologiques de l’angiotensine II
 Effets périphériques




Angio : grec aggeion, vaisseau
Effets vasculaires
Tensine : latin tendere, tendre
 Très puissant vasoconstricteur : VC[AgII] = 40 x VC[NA]
 Directement : contraction des muscles lisses
 Indirectement :  libération de NA  stimulation du SΣ
 Remodelage vasculaire
 Favorise l’hyperthrophie des CML et la production de la matrice extracellulaire
Effets cardiaques
 Effet inotrope +
 Effet chronotrope –
 Effet d’augmentation du travail cardiaque
Effets sur la corticosurrénale
 Stimule la stéroïdogénèse
  sécrétion aldostérone
Effets sur le rein
 Stimule la réabsorption de Na+
 Directement : active l’échangeur Na+/H+ dans le tubule proximal
 Indirectement : stimule la sécrétion d’aldostérone
Effets physiologiques de l’angiotensine II
 Effets centraux

Stimulation du système sympathique


Puissant stimulant de la transmission ganglionnaire
Effet dipsogène

 soif

 de l'appétence sodique

 de la sécrétion d’ADH

 de la sécrétion d'ACTH

Hormone corticotrope

Stimule la glande surrénale

Synthèse et libération d’Aldostérone
Système Rénine Angiotensine Aldostérone
 Hormone minéralocorticoïde
 Sécrétée par les glandes surrénaliennes

Angiotensine II

ACTH

 [K+]
 Au niveau rénal

Favorise la rétention de Na+

 élimination K+
Effet de l’aldostérone sur la réabsorption de Na+
 Tubules distal et collecteur
  liaison de l’Aldostérone
À un récepteur aux minéralocorticoïdes
Situé dans le cytoplasme
= protéines aldostérone-induites
 synthèse et activent les canaux Na+
 synthèse et activent les canaux K+
 synthèse Na+ - K+ ATPase
 production ATP mitochondriale
➟  excrétion K+ et H+
récepteur aux
minéralocorticoïdes
AIP
K+
Lumière tubulaire
➟  réabsorption Na+
Aldostérone
2K+
Na+
  favorise la synthèse d’AIP





3Na+
ATP


Noyau
Mitochondrie
Capillaire péritubulaire


Système Rénine Angiotensine Aldostérone
Angiotensine I
Angiotensinogène
Rénine
ECA
Angiotensine II
Activation du système Vasoconstriction Réabsorption de Na+ et Clsympathique
des artérioles
Excrétion de K+
Rétention d’H2O
Sécrétion
d’aldostérone
Rétention hydro-sodée
Augmentation de la volémie
Augmentation de la perfusion juxta-glomérulaire
Sécrétion de
vasopressine
SRAA et physiopathologie
  SΣ et  SRAA dans l’insuffisance cardiaque = mécanismes compensateurs

Maintient de la PA (dont la PPR)

 volémie et  VES

 RVS   travail du cœur

 la précharge
 altération VG
  SRAA dans l’HTA réno-vasculaire = mécanisme compensateur

Maintien de la FG en aval de la sténose
Artériole afférente
Artériole efférente
 pression

intra-glomérulaire
Ag II
 DFG

DFG
SRA et médicaments
Angiotensinogène
Inhibiteurs
de la rénine
Rénine
Angiotensine I
Bradykinine
ECA
Angiotensine II
Antagonistes des
récepteurs de
l’angiotensine II
Peptides inactifs
Inhibiteurs de
l’enzyme de
conversion
AT1
Médicaments agissant sur la SRA
Question #6-7
 IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion

« -pril »
 ARA II : antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

« -sartan »
 Inhibiteur direct de la rénine

« -kiren »
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Angiotensinogène
Question #8
IEC
Bradykinine
Angiotensine I
ECA
Angiotensine II
Peptides inactifs
 Angiotensine II
 Aldostérone
 Bradykinine
Aldostérone
Vasodilatation
 rétention sodé
IEC : structure chimique
Prodrogues
Bénazépril
Moexipril
Fosinopril
Fonction acide
Cilazapril
Enalapril
Ramipril
Périndopril
Fonction ester
Imidapril
Quinalapril
Captopril
Fonction thiol
Lisinopril
IEC : pharmacocinétique
DCI
Groupement
Biodisponibilité4
(%)
Prise
alimentaire
Métabolite
actif
Pic4plasmatique
(h)
Liaison
PP4(%)
Demie@
vie
plasmatique4(h)
Elimination4
Bénazépril
Carboxyle
37
!
Bénazéprilate
1,5
95
10
Urine
Captopril
Thiol
75
!;
1
30
2
Urine;(95%)
Cilazapril
Carboxyle
75
!;et;!
Cilazaprilate
2
60
9h
Urine
Enalapril
Carboxyle
60
RAS
Enalaprilate
4
60
11
Urine
Fosinopril
Carboxyle
35
!
Fosinoprilate
2H4
97H98
12
Imidapril
Carboxyle
70
!;;par;lipides
Imidaprilate
7
53
7H9;/;24
Lisinopril
Sulphydryl
25
RAS
7
0
12,6
Moexipril
Carboxyle
Périndopril
Carboxyle
Quinapril
Urine;(50%)
Bile;(50%)
Urine;(40%)
Bile;(50%)
Urine;(100%)
Urine
Bile
RAS
Moexiprilate
Modérée
70
!;;métabolisme
Périndoprilate
3H4
20
17
Urine
Carboxyle
60
RAS
Quinaprilate
2
97
2;/;26
Urine;(65%)
Ramipril
Carboxyle
56
RAS
Ramiprilate
2H4
56
13H17
Urine
Trandolapril
Carboxyle
40H60
RAS
Trandolaprilate
4H6
80
16H24
Zofénopril
Thiol
100
!
1,5
88
5,5
Urine;(33%)
Bile;(66%)
Urine;(26%)
Bile;(16%)
IEC : pharmacodynamie
 Mécanisme d’action

Inhibition spécifique, compétitive et réversible de l’ECA

Grâce à une similitude structurelle avec l’angiotensine I
 Effets hormonaux



Sur le SRAA

 angiotensine II

 aldostérone

pas de rétrocontrôle négatif :  rénine et AgI
Angiotensinogène
Rénine
Ag I
BK
ECA
Ag II
Peptides inactifs
Sur le SKK et sur le système des prostaglandines

 bradykinine

 PGI2 et PGE2
Sur les catécholamines circulantes

Angiotensinogène
Rénine
Ag I
 CA (essentiellement chez l’IC)
IEC
BK
ECA
Ag II
Peptides inactifs
IEC : pharmacodynamie
 Effets hémodynamiques : vasodilatation



Sujet sain
  RVS   PA modérée
  DC
Patient hypertendu
  VC   RVS   PA
  PA d’autant plus importante que le SRAA est activé : attention en cas de régime
hyposodé ou traitement diurétique
  DC et  FEV
  hypertrophie ventriculaire gauche et hypertrophie artérielle
Patient insuffisant cardiaque : suppression d’un des mécanismes compensateurs
  des RVS
  DC et  FEV
  FC
➟ Pas de modification de la PA
  VD veineuses   PTDVD  de la pré-charge
  PCP   risque OAP
IEC : pharmacodynamie
 Effets cardiaques

FC inchangée ou 


Action PΣmimétique

Rééquilibrage de l’arc baroréflexe

 tonus sympathique
 hypertrophie VG

S’opposent aux processus d’hyperthrophie cardiaque de l’Ag II
 Effets rénaux


 AgII   VC artériole efférente du glomérule   FG

 IRA oligo-anurique

 FG mise à profit pour protéger FR et  protéinurie chez certains sujets
(diabétiques)
 aldostérone   excrétion Na+ et H20   volume circulant
IEC : indications
DCI
Hypertension.
artérielle
Bénazépril
Captopril
Cilazapril
Enalapril
Fosinopril
Imidapril
Lisinopril
Moexipril
Périndopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril
Zofénopril
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Néphropathie.
diabétique.avec.
ou.sans.HTA
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Insuffisance.
cardiaque
Post.IDM.récent
x
x
x
x
IEC : améliorent le pronostic cardiovasculaire
 HOPE : HEART OUTCOMES PREVENTION EVALUATION STUDY INVESTIGATORS
Diminution de 22% du risque relatif de survenue
d’un IM ou d’un AVC ou d’un décès de cause CV
Question #9
IEC : ralentissent la progression de l’IR
 AASK : African American Study of Kidney Disease and Hypertension

1094 patients HTA compliquée d’atteinte rénale

Etude factoriel


2 niveau de PMA : ≤ 92 mmHg ou 102-107 mmHg

3 médicaments : IEC ou bB ou AC
Critère de jugement principal :

GFR event (Glomerular Filtration Rate) :  du débit de filtration glomérulaire

ESRD (End-Stage Renal Disease) : insuffisance rénale terminale

Death
IEC : effets indésirables
 Principalement reliés à  [bradykinine]

Médiateur des réactions allergiques
 Motivant l’arrêt du traitement

Toux sèche persistante

Angio-œdème (= œdème angioneurotique = œdème de Quincke)

Flush, éruptions cutanées

 [créat]

 ASAT / ALAT
 H[K+] par  aldostérone
 hTA orthostatique
 Non spécifiques : céphalées, vertiges, asthénie, diarrhées, nausées, vomissements
 Spécifique du captopril : dysgueusie
IEC : effets indésirables
 Risque d’hTA brutale et/ou IR en cas de

Déplétion hydrosodée préalable


Causée par : diurétiques / régime désodé / dialyse / diarrhée / vomissement
Insuffisance cardiaque préalable
➟ Prévention :

Commencer le traitement à dose faible

Surveiller la PA et la [créat]

Si besoin,  posologie ou arrêt du diurétique associé
 Surdosage

Hypotension sévère

Troubles hydro-électrolytiques

Insuffisance rénale
IEC : contre-indications
 ABSOLUES

Hypersensibilité

ATCD angioœdème

Grossesse (2ème et 3ème trimestres)
 Déconseillées

Sténose des artères rénales bilatérale ou unilatérale sur rein unique

L’activation du SRAA permet le maintien du débit de la FG
➟ Risque d’insuffisance rénale

H[K+]

Grossesse (1er trimestre)

Allaitement
IEC : interactions médicamenteuses
 Contre-indiquées

Triple association IEC + ARA II + antialdostérone
 Déconseillées


Lithium
Estramustine
(risque de surdosage)
( risque angioœdème)
 A utiliser avec précaution









AINS
Diurétiques H[K+]
Potassium et sels désodés au potassium
HBPM
Insuline et sulfamides h[Glc]
Corticoïdes
Autres antihypertenseurs
Antidépresseurs imipraminiques
Neuroleptiques
( risque IR)
( risque H[K+])
( risque H[K+])
( risque H[K+])
( effet h([Glc])
( risque hTA)
IEC : Quizz
Question #10
Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII)
Angiotensinogène
Rénine
Angiotensine I
Bradykinine
ECA
Angiotensine II
Antagonistes des
récepteurs de
l’angiotensine II
AT1
Peptides inactifs
ARA II : molécules
Losartan
Telmisartan
Valsartan
Eprosartan
Irbésartan
Candésartan
Olmésartan
ARA II : médicament et posologie
DCI
Nom'commercial
Présentation'
Candésartan
ATACAND
KENZEN
Cp."séc
Eprosartan
TEVETEN
Cp.
Irbésartan
APROVEL
Cp.
Cp."Séc
Losartan
COZAAR
Susp."Buv
Olmésartan
ALTEIS
OLMETEC
Cp.
Telmisartan
MICARDIS
PRITOR
Comp
Cp."Séc
Valsartan
4"mg
8"mg
16"mg
32"mg
300"mg
75"mg
150"mg
300"mg
50"mg
100"mg
NISIS
TAREG
Susp."Buv
2,5"mg/ml
10"mg
20"mg
40"mg
40"mg
80"mg
40"mg
80"mg
160"mg
3"mg/ml
Posologies
A":"4"à"32"mg/j
1"prise
A":"600"mg/j
2"prises
A":"150"mg/j
(max."300"mg/j)
1"prise
A":"50"mg/j
(max."100"mg/j)
E.">"6"ans":
0,7"mg/kg/j
(max."50"mg/j)
1"prise
A":"10"à"40"mg/j
1"prise
A":"20"à"80"mg/j
1"prise
A":"40"à"80"mg/j
(max."320"mg/j)
à"jeun
E.">"6"ans":
<"35"kg":"20"mg/j
>"35"kg":"40"mg/j
(max."80"mg/j)
 Per os en une à
deux prises par
jour
ARA II : Pharmacocinétique
 Biodisponibilité faible mais suffisante pour administration orale
ARA II : Pharmacodynamie
 Mécanisme d’action

Antagonistes soit compétitifs soit non compétitifs des récepteurs AT1 de l’AgII
 Effets hormonaux


Sur le SRAA

 angiotensine I

 rénine

 angiotensine II

 aldostérone
Ag I
ECA
Ag II
Pas d’effets
Sur les catécholamines circulantes

 CA (essentiellement chez l’IC)
 Effets hémodynamiques

Rénine
Sur le SKK et sur le système des prostaglandines


Angiotensinogène
IDENTIQUES AUX IEC
ARA II
AT1
ARA II : Indications
DCI
Candésartan
Eprosartan
Irbésartan
Losartan
Olmésartan
Telmisartan
Valsartan
Hypertension. Insuffisance.
artérielle
cardiaque
x
x
x
x
x
x
x
Post.IDM.
récent
x
x
x
x
Néphropathie.
diabétique.
avec.ou.sans.
HTA
ARA II et IEC : pas d’intérêt à les combiner
 ONTARGET : Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril
Global Endpoint Trial

25 620 patients avec maladie vasculaire (coronarienne, cérébrovasculaire ou
périphérique) ou diabète compliqué mais sans évidence d’insuffisance cardiaque

Suivi : 4,7 mois

Comparateur : ramipril

La combinaison des deux médicaments est associée à un plus grand nombre d’effets
secondaires sans bénéfice démontré
ARA II versus IEC : les IEC font mieux
 Méta-analyse

20 essais cliniques

158 998 patients : puissance +++

Critère de jugement : mortalité totale

Con clusion :

Les IEC ont réduit la mortalité totale de 10%

Les srtants n’ont pas diminué la mortalité
ARA II versus IEC : les IEC font mieux
SRA
Angiotensinogène
Rénine
Angiotensine I
Angiotensine II
Bradykinine
IEC
=




Avantage VD
ARA II




=
Potentiellement délétère
Avantage tolérance
ARA II : Effets indésirables
 Rares : bonne tolérance générale

hTA orthostatique, vertiges, céphalées, asthénie, diarrhées, nausées, vomissements,
 H[K+]
 Toux sèches
 Angio-œdèmes <<< IEC
 Risque d’hTA brutale et/ou IR en cas de

Déplétion hydrosodée préalable
 Causée par : diurétiques / régime désodé / dialyse / diarrhée / vomissement
 Insuffisance cardiaque préalable
➟ Prévention :
 Commencer le traitement à dose faible
 Surveiller la PA et la [créat]
 Si besoin,  posologie ou arrêt du diurétique associé
 Surdosage

hTA avec t puis b
ARA II : Contre-indications
 ABSOLUES

Hypersensibilité

Grossesse (2ème et 3ème trimestres)

Insuffisance hépatique sévère

Insuffisance rénale chronique sévère
 Déconseillées

Sténose des artères rénales bilatérale ou unilatérale sur rein unique

L’activation du SRAA permet le maintien du débit de la FG

H[K+]

Grossesse (1er trimestre)

Allaitement
ARA II : interactions médicamenteuses
 Contre-indiquées

Triple association IEC + ARA II + antialdostérone
 Déconseillées

Lithium
(risque de surdosage)
 A utiliser avec précaution

AINS
( risque IR)

Diurétiques H[K+]
( risque H[K+])

Potassium et sels désodés au potassium ( risque H[K+])

HBPM
( risque H[K+])

Insuline et sulfamides h[Glc]
( effet h([Glc])

Corticoïdes

Autres antihypertenseurs

Antidépresseurs imipraminiques

Neuroleptiques
ARA II : Précaution d’emploi
 Vérifier régulièrement

[créat]

[K+]

[AU]

NFS

ASAT / ALAT
  posologies chez l’IH
ARA II : Quizz
Question #11
Inhibiteur direct de la rénine
Angiotensinogène
Inhibiteurs
de la rénine
Rénine
Angiotensine I
ECA
Angiotensine II
AT1
Inhibiteur direct de la rénine : molécule
 Inhibiteur direct de la rénine humaine
 Non peptidique
 Actif par voie orale
Inhibiteur direct de la rénine : indication
 Hypertension artérielle
 HAS : avis du 20 mars 2013

Service Médical Rendu : faible

Amélioration du Service Médical Rendu : absence

Place de l’aliskiren dans la stratégie thérapeutique :
Compte-tenu des données d’efficacité sur la seule pression artérielle et des résultats
observés de l’étude de morbi-mortalité arrêtée prématurément en raison de
l’observation d’un excès d’événements cardiovasculaires (notamment d’AVC) et
d’événements indésirables (notamment les hyperkaliémies), dans le groupe aliskiren
(RASILEZ) par rapport au placebo, l’aliskiren ne peut être utilisée qu’après échec des 5
autres classes d’anti-hypertenseurs ayant fait démonstration de leur efficacité en
morbi-mortalité (utilisées seuls ou en association entre elles) et non traités par un autre
inhibiteur du SRAA (ARA II ou IEC)
IEC et ARA II : quizz
 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

ont pour substrat l’angiotensinogène

entrainent une vasodilatation et une inhibition de la sécrétion d’aldostérone

limitent l'effet de l'angiotensine II sur l'hypertrophie des cardiomyocytes

peuvent induire une toux persistante

ne sont pas contre-indiqués lors de la grossesse
 Les antagonistes de l’angiotensine II :

augmentent le taux circulant d’angiotensine II

augmentent le taux circulant de bradykinine

sont déconseillés en cas de sténose bilatérale ou unilatérale sur rein unique

nécessitent des précautions d’emploi en association avec les anti-inflammatoire non
stéroïdiens

sont contre-indiqués au cours du 2ème et du 3ème trimestre de la grossesse