2. Effets pharmacologiques - Cours de DCEM1 2010/2011 à Amiens

Pharmacologie. Michel Andréjak.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 20110-2011.
MEDICAMENTS DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE
- Trois grandes classes : IEC, ARA II et inhibiteurs de la rénine.
I. Points d’impact possibles
- Inhiber la rénine :
o β-bloquants (diminution de la sécrétion de rénine).
o Ou inhibiteur direct de la rénine (une seule molécule disponible).
- Inhiber la conversion angiotensine I  II : inhibition de l’enzyme de conversion (peptidase qui est
aussi l’enzyme de dégradation de la bradykinine).
- Antagoniser les récepteurs responsables des effets cardiovasculaires (récepteurs AT1) : ARA II ou
sartans.
- Agir à distance pour supprimer les effets de l’angiotensine II. Exemple : utiliser les anti-
aldostérones (exemple : spironolactone).
II. Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion
1. Conséquences de l’inhibition de l’enzyme de conversion
- Les effets de l’injection d’angiotensine I, vasoconstriction et sécrétion d’aldostérone, sont
diminuées ou supprimés.
- L’e effets de l’injection d’angiotensine II, vasoconstriction et sécrétion d’aldostérone, ne sont pas
modifiés.
- Les effets de la bradykinine, qui n’est plus détruite par l’enzyme de conversion, sont augmentés.
L’augmentation de la concentration de bradykinine favorise à son tour la formation d’oxyde
nitrique et de la prostaglandine PGI2, d’où la vasodilatation et effet natriurétique.
2. Effets pharmacologiques
Les IEC provoquent :
- Une diminution de la pression artérielle moyenne, systolique et diastolique, chez les sujets
normotendus et encore plus chez les hypertendus, qu’ils aient ou non une élévation de
l’angiotensine plasmatique : vasodilatation. De plus, ils augmentent le débit sanguin rénal.
- Une diminution de la sécrétion d’aldostérone qui ne disparait pas cependant, car elle dépend
aussi de la sécrétion d’acétylcholine et de la concentration de potassium.
- Une augmentation de l’excrétion sodée par diminution de la sécrétion d’aldostérone et
suppression de la réabsorption tubulaire de sodium facilitée par l’angiotensine II.
- Une diminution du développement des lésions athéromateuses et de l’hypertrophie cardiaque,
par des mécanismes qui restent à préciser (notion de remodelage cardiovasculaire).

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3. Principaux IEC
- Captopril Lopril® : demi-vie 1.7h, possède un groupement SH actif (par lui-même, pas besoin
d’être métabolisés).
- Enalapril Rénitec® : demi-vie 11h, groupement COOH promédicament (besoin d’être métabolisé
pour être actif).
- Périndopril Coversyl® : demi-vie > 24h, groupement COOH promédicament.
- Ramipril Triatex® : demi-vie 8-14h, groupement COOH promédicament.
- Trandolapril Odril® : demi-vie 15-24h, groupement COOH promédicament.
- Les médicaments actifs par leur groupement COOH sont ingérés sous forme esters (car sinon
mauvaise absorption). Ils doivent donc subir un métabolisme avant d’être actif.
4. Situations à risque sous IEC
- Sténose unilatérale et surtout bilatérale des artères rénales :
o Diminution du débit compensée par le système rénine angiotensine local.
o Risque d’insuffisance rénale aigue en cas de prise d’IEC.
- En cas d’hypovolémie :
o Systémique (déshydratation, diurétiques). Exemple : traitement IEC non arrêtés chez les
personnes âgés pendant la canicule.
o « Efficace » (insuffisance cardiaque, ascite cirrhotique, etc.).
- Insuffisance rénale :
o Adaptation posologique nécessaire chez les insuffisants rénaux.
o Risque d’hyperkaliémie et d’aggravation de l’insuffisance rénale.
- Patient âgé :
o Fonction rénale.
o Surveillance de la créatininémie et kaliémie.
5. Chez l’insuffisant rénal
- Risque d’EI par accumulation.
- Adaptation posologique proposée pour tous les IEC sauf fosinopril.
Fonction rénale
Posologie initiale / jour
Fonction rénale normale
5 – 10
Claire créatinine entre 30 et 80
5 – 10
Claire créatinine entre 10 et 30
2.5
Claire créatinine < 10
2.5 les jours de dialyse
6. Effets indésirables
- Insuffisance rénale aigue par défaut de perfusion du glomérule.
- Hyperkaliémie surtout si associations médicale ou facteurs favorisants. Exemple : diabète.
- Hypotension excessive si stimulation marquée du SRA (exemple : HTA rénovasculaire ou
déplétion sodée préalable).
- Oedmère angioneurotique ou angio-œdème (ou œdème de Quicke) : excès de bradykinine 1-
2/1000.

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- Toux sèche et rebelle, souvent invalidante : bradykinine ou substance P ou autres peptides dont
le métabolisme est inhibé ? A10% ?.
- Anguesie, leucopénie, groupement SH (captopril).
7. Contre-indications
- Antécdens d’angio-œdème lors d’un traitement antérieur à un IEC.
- Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.
- Grossesse :
o Risque de malformations en début de grossesse.
o CI2 et 3ème trimestre : fœto-toxicité (oligo-amnios, retard d’ossification) puis risque néo-
natal : IR +++, hypotension artérielle, hyperkaliémie.
- Allaitemment.
8. Associations médicamenteuses à risque
- Médicaments hyperkaliémiants :
o Sels de potassium (utilisés dans les régimes sans sels).
o Anti-aldostérones, diurétiques d’épargne potassique (amiloride, tramtérène).
o AINS.
o ARA II.
- Diurétiques thazidiques ou de l’anse si introduction chez un patient ulies das l’HTA (arrêt
préalable d’un traitement diurétique avant première introduction d’un IEC).
- AINS : risque d’insuffisance rénale, d’hyperkaliémie, de perte de l’effet antihypertenseur (à
rapprocher du rôle des prostaglandines).
9. Combinaisons fixes IEC-diurétiques
- A faibles doses (non anti-hypertensives si p.a.(prise seul) pris en monothérapie). En première
intention. Périndopril + indapamide = Preterax®.
- A doses antihypetensives pour les 2 composantes (en deuxième intention). Noms à ne pas retenir
o Captopril-hydrochlorothiazide (HCT) : Captea®, Ecazide®.
o Enalapril-HCT : Co-renitec®.
o Lisinopril-HCT : Zestoretic® Prinzide®.
o Bénazépril-HCT : Cibadrex® Briazide®.
o Quinapril-HCT : Acuilixt® Koretix®.
o Ramipril-HCT : Cotriatex®.
o Périnondopril- indapamide : Bipreterax®
10. Indications thérapeutiques
- HTA +++.
- Insuffisance cardiaque symptomatique parce (*).
- Dysfonction VG asymptomatique (*) (FE < 35%), post-infarctus avec FE < 40%.
(*) : que le SRA est l’un des systèmes neuro-hormonaux dont l’activation au cours de
l’insuffisance cardiaque est source d’aggravation de celle-ci.
- Néphropathie diabétique macroprotéinurique du DID.

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II. ARA II (sartans)
- Blocage des récepteurs AT1 (cellules musculaires lisses vasculaires, surrénales, rein et cœur).
- Profil pharmacologique proche de celui des IEC mais élimination par métabolisme et/ou bile
(rein : 30%). Donc pas d’adaptation posologique chez l’insuffisant rénal.
Alors que les IEC s’éliment quasiment intégralement par le rein.
- Moins de toux et moins d’angio-œdèmes qu’avec les IEC (mais qui sont aussi possibles), même
risque d’insuffisance rénale en cas de déplétion hydrosodée préalable, d’hyperkaliémie, etc.
- La grossesse (2ème et 3ème trimestre) est aussi une contre-indication formelle +++.
- Autres contre-indications :
o Sténose bilatérale des artères rénales ou unilatérale sur un rein fonctionnel unique.
Insuffisance hépatique sévère.
o Cirrhose biliaire.
o Cholestase.
- Associations contr-indiquées :
o Potassium.
o Eviter le lithium, AIN, diurtéiques hyperkaliémiants.
- Indications :
o HTA +++ (encore plus que pour les IEC).
o Insuffisance cardiaque limitée au candésartan si intolérance ou efficacité insuffisante des
IEC ± valsartan.
o Post-infarctus du myocarde avec dysfonction ventriculaire gauche.
o Néphroprotection dans la néphropathie du diabète de type 2.
1. Principaux ARA II
- Losartan : Cozaar® (seul de spécialité à savoir).
- Candésartan .
- Irbésartan.
- Telmisartan.
- Valsartan.
- Olméartan.
- Eprosartan.
2. Associations
- Avec hydrochlorothiazide 12,5mg ou 25mg. Exemple CoAprovel, Hyzaar® (= losartan 50mg +
12,5mgHCT) et Fortzaar® (100mg + 12,5mg HCT ou 25), Cotareg®, Nisisco® (80mg/12,5g ou
160/12,5 ou 160/25, etc.), etc.
- Avec amlodipine :
o Valsartan + amlodipine = Exforge®. 80/5 160/5 et 160/10.
o Olmésartan + amlodipine = Axeler®, Sévikar® 20/5, 40/5 et 40/10.
III. Inhibiteur de la rénine
- Nouvelle classe pour l’HTA (seule indication pour l’instant).

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- Inhibition directe et sélective de la rénine  diminution de ARP d’où une baisse de
l’angiotensine I et II.
- Première spécilité sur le marché fin 2008 : aliskiren Razilez 150 ou 300mg.
- Biodisponibilité 2 à 3% moins si repas riche en graisses. Demi-vie 40h.
- EI :
o Diarrhée (parfois même sévère à l’origien d’un arrêt du traitement).
o Possiblité de toux et d’angio-œdèmes.
- Associations contre-indiquée : ciclosporine, vérapamil, quinidine.
- Seule ou en association à l’HCT : 150/12,5 ou 25 et 300/12,5 ou 25.