Lire l'article complet

56th Congress of the American
Association for the Study
of Liver Disease (AASLD)
[1]
Actualités sur la transplantation hépatique
C
es dernières années, la transplanta-
tion hépatique (TH) a occupé une
place de plus en plus importante au sein
du Congrès de l’AASLD. Une journée
de formation médicale continue (Post-
Graduate Course), riche en conférences
de haut niveau, avec des controverses,
était consacrée aux grandes thématiques
actuelles de la transplantation hépatique.
De nombreuses communications (pré-
sentations orales et posters) ont occupé
les salles les deux premiers jours du
congrès. La représentation médicale
française d’année en année est de plus
en plus forte. Nous résumons ci-dessous
les principaux thèmes du congrès qui
peuvent avoir un impact clinique.
Le score de MELD prédit la mortalité avant
mais pas après transplantation
(d’après N.R. Barshes et al., Houston,
États-Unis, abstract 384)
L’utilisation du score de MELD a permis
aux États-Unis de rationaliser la gestion
de la liste d’attente, afin de “prioriser”
les patients en fonction de la gravité
de leur hépatopathie. L’analyse de
12 996 malades (Merion AM. Am J
Transplantation 2005;5:307-13) mis sur
liste d’attente aux États-Unis a montré
que 72 % d’entre eux au moment de l’ins-
cription et 41 % le jour de la transplanta-
tion présentaient un score de MELD ≤17.
Cette étude a démontré qu’il y a une aug-
mentation significative de la mortalité
chez les patients transplantés ayant un
score de MELD de 6-11 (OR : 3,64) et de
12-14 (OR : 2,35). Chez ceux ayant un
score se situant entre 15 et 17, il n’existait
pas de bénéfice de survie entre les trans-
plantés et les malades non transplantés
(OR : 1,21). Le bénéfice de survie n’était
observé que chez les malades ayant un
MELD > 17, avec une diminution du
risque de mortalité de 38 %. Cette étude a
montré que 40 % des patients transplantés
aux États-Unis ne tirent aucun bénéfice de
survie à un an de leur transplantation. Ce
chiffre suggère qu’une proportion élevée
de malades sont transplantés aux États-
Unis sans bénéfice de survie par rapport à
leur histoire naturelle avec, de surcroît,
une augmentation du risque de mortalité
en cas de MELD < 15.
Certains auteurs ont suggéré que l’usage
du MELD comportait le risque d’une
perte élevée de greffons s’ils n’étaient
proposés qu’aux patients “priorisés” en
raison d’un MELD très élevé.
N.R. Barshes et al. ont analysé
9 136 patients adultes transplantés entre
février 2001 et décembre 2003, et ils ont
évalué la survie avant et après transplan-
tation en fonction du MELD. Soixante-
trois pour cent des patients transplantés
avaient un score de MELD ≤25. Les
auteurs confirment la valeur pronostique
du MELD sur liste d’attente (figure 1A).
À l’inverse, ils ont observé que la survie
des patients à un an n’était significative-
ment diminuée qu’à partir d’un score de
MELD supérieur à 30. Cependant, la
survie après TH restait excellente, même
chez les patients les plus sévèrement
atteints : 81,2 % pour un MELD 31-35
et 78,3 % pour un MELD supérieur à 35
(figure 1B). Le bénéfice de la transplan-
* Centre hépato-biliaire, hôpital Paul-Brousse (AP-HP),
université Paris Sud, Villejuif.
[1]
San Francisco, 11-15 novembre 2005.
Figures 1A et B. Étude rétrospective évaluant la prédictibilité du MELD chez 9 136 patients
transplantés entre 2001 et 2003. Le MELD prédit la mortalité avant mais pas après TH (d’après
N.R. Barshes et al.).
0 2 4 6 8 10 12
100
80
60
40
20
0
Survie (%)
Survie avant TH
MELD 31-35
MELD 36
Stade IV, NS
MELD 15-25
MELD < 15
MELD 26-30
0 2 4 6 8 10 12
100
80
60
40
20
0
Survie (%)
Survie après TH
MELD 31-35
MELD 36
MELD 15-25
MELD < 15
MELD 26-30
Mois Mois
A B
AASLD
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n
o
1 - janvier-février-mars 2006
59
Congrès
réunion
●F. Saliba*

Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n
o
1 - janvier-février-mars 2006
60
Congrès
réunion
tation augmente avec l’élevation du
score de MELD. À titre d’exemple, pour
les patients qui ont un score de MELD
de 26-30, la survie à un an de la trans-
plantation (86,1 %) était comparable à
celle des patients transplantés avec un
score de MELD de 15-25 (86,8 %), mais
leur bénéfice de survie en “année de vie”
était trois fois supérieur.
En conclusion, le MELD prédit la mor-
talité sur liste d’attente, mais n’est pas
un bon critère pour identifier les patients
ayant un risque élevé de décès après TH.
Transplantation pour cirrhose virale C :
risque plus élevé d’insuffisance rénale
après transplantation
(d’après S. Asfandiyar et al., Detroit,
États-Unis, abstract 725 actualisé ; B.M.
McGuire et al., Birmingham, Grande-
Bretagne, abstract 724 actualisé)
L’insuffisance rénale (IR) favorisée par
les inhibiteurs de la calcineurine (ciclo-
sporine ou tacrolimus) est une compli-
cation fréquente après transplantation.
Elle évolue souvent vers une insuffisan-
ce rénale chronique, augmentant ainsi la
morbidité et la mortalité à long terme.
L’IR post-greffe semble être plus pré-
sente chez les patients diabétiques et
chez ceux qui ont été transplantés pour
une cirrhose liée au VHC. L’équipe de
Detroit a revu rétrospectivement sa série
de 309 patients transplantés, série
constituée de 130 patients inclus pour
cirrhose liée au VHC et de 179 autres
inclus pour des atteintes hépatiques non
liées au VHC. La récidive virale du
VHC était classée en deux groupes :
ceux qui ont développé soit une hépatite
modérée (97 patients), soit une hépatite
sévère (fibrose en pont) et une cirrhose
(33 patients). L’IR était définie par
le développement d’une créatinine
supérieure à 1,8 mg/dl sur trois bilans
successifs ; l’IR terminale l’était par le
besoin d’une hémodialyse ou d’une
greffe rénale. Les résultats de l’étude
montrent que la fréquence de l’IR ter-
minale était significativement plus éle-
vée (p = 0,001) chez les patients VHC+
(13,1 %) que chez les non-VHC
(3,9 %). L’influence du VHC demeurait
significative dans l’analyse multivariée.
L’incidence de l’IR globale était de
25,2 % chez les patients VHC
et de 16,8 % chez les non-VHC
(p = 0,096). L’incidence de l’IR était de
32,3 % chez les patients atteints d’une
récidive d’hépatite C sévère et de
22,5 % chez ceux atteints d’hépatite C
modérée. Le test de log-rank était signi-
ficatif (p = 0,004) entre les trois groupes
(figure 2). L’incidence de l’IR terminale
était respectivement de 18,2 % et de
11,3 % chez les receveurs atteints d’hé-
patite sévère ou modérée. Le groupe
non VHC est significativement différent
des groupes VHC avec hépatite sévère
(p = 0,002) et VHC avec hépatite modé-
rée (p = 0,009). En revanche, il n’y avait
pas de différence significative entre
deux groupes VHC+ (p = 0,84).
Les auteurs concluent que les patients
transplantés pour cirrhose liée au VHC
ont un risque plus élevé d’IR. La diffé-
rence de la créatininémie entre les
groupes VHC et non VHC se manifes-
tait à partir du 42
e
mois. L’IR semble
être corrélée à la sévérité de la récidive
virale C, mais cela nécessite encore
d’être validé.
L’équipe de Birmingham a étudié, de
façon prospective, la prévalence de la
glomérulonéphrite (GN) chez les
patients atteints de cirrhose avancée liée
au VHC qui vont subir une transplanta-
tion hépatique. Des biopsies rénales ont
été effectuées durant l’intervention de
transplantation après avoir recueilli au
préalable le consentement des patients.
Trente-six patients ont signé le consen-
tement, six patients ont été exclus car la
biopsie rénale était jugée trop risquée.
Les 30 patients inclus avaient une
moyenne d’âge de 53 ans (41-73 ans),
69 % étaient des hommes, 83 % avaient
un VHC de génotype 1. Cinquante pour
cent des cirrhoses étaient mixtes VHC
et alcooliques et 20 % étaient diabé-
tiques. Seuls deux patients avaient un
syndrome hépatorénal du type 1. Le
score moyen de MELD était de 21. En
préopératoire, 15 patients avaient des
anomalies biologiques présentes (créati-
ninémie élevée [12], hématurie [6], pro-
téinurie [3]) et les 14 autres avaient des
tests sanguins et urinaires normaux. En
revanche, les résultats histologiques ont
Figure 2. Incidence d’IR
(créatininémie > 1,8 mg/dl)
après TH en fonction de la
sévérité de l’hépatite C.
Étude rétrospective :
309 patients transplantés
(1995-2002). (D’après
S. Asfandiyar et al.).
0246810
100
80
60
40
20
0
VHC sévère (n = 33)
p = 0,004 (non-VHC versus VHC)
Années post-TH
Non-VHC (n = 179)
VHC modérée (n = 97)
%

Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n
o
1 - janvier-février-mars 2006
61
Congrès
réunion
montré que sur les 30 biopsies, une était
normale ; les 29 autres ont montré diffé-
rents types de GN : GN membrano-pro-
liférative type 1 (12 patients : 40 %),
GN à IgA (7 patients), GN mésangiale
non à IgA (6 patients : 20 %), glomérulo-
sclérose focale segmentaire (un patient :
3 %) et anomalies mineures gloméru-
laires (3 patients : 10 %). Les lésions
histologiques étaient analysées en fonc-
tion des paramètres sanguins et rénaux
non invasifs (créatininémie, hématurie,
protéinurie). Quatorze patients sur
vingt-cinq (56 %) avaient des tests uri-
naires normaux. Aucun patient n’avait
des cryoglobulines dans le sérum ou le
tissu rénal. Enfin, ces résultats pour-
raient expliquer le taux élevé d’IR rap-
porté après transplantation.
Récidive virale C post-TH : comparaison
donneur cadavérique (DC) versus
donneur vivant (DV).
Importance de l’expérience du centre
de transplantation (> ou ≤20 TH-DV)
(d’après N. Terrault et al., San Francisco,
États-Unis, abstract 7)
Le but de cette étude rétrospective de
neuf centres américains (du groupe
d’étude des donneurs vivants adultes
“A2ALL”) était de comparer la survie
du greffon > 90 jours et l’incidence de
la fibrose hépatique sévère (≥F3 du
score d’Ishak) chez les patients trans-
plantés pour cirrhose virale C par un
greffon provenant d’un donneur cadavé-
rique (DC) et chez ceux transplantés par
un greffon provenant d’un donneur
vivant (DV). Une analyse additionnelle
était faite en séparant les vingt premiers
patients transplantés par un DV dans
chacun des neuf centres (DV ≤20) des
autres (DV > 20). Deux cent soixante-
quinze patients ont été transplantés
de janvier 1998 à février 2002 (181
par un DV, 94 par un DC). Au moment
de la transplantation, les patients trans-
plantés à partir d’un DV avaient un score
MELD moyen (15) significativement
(p < 0,0001) plus bas que ceux trans-
plantés à partir d’un DC (20). Le pour-
centage de CHC associé était compa-
rable (DV : 20 % ; DC : 29 % ; p = NS).
Le traitement immunosuppresseur de
base n’était pas significativement diffé-
rent dans les deux groupes. Il était res-
pectivement, pour les DV et les DC, le
suivant : tacrolimus 76 % et 79 %,
mycophénolate mofétil (MMF) 62 % et
56 %, corticoïdes à 3 mois 68 % et
65 %. L’âge moyen du donneur était :
DV : 36,7 ans, DC : 39,6 ans ; p = NS.
Le taux de rejet aigu était chez les trans-
plantés à partir d’un DV et DC de 44 % et
35 % respectivement (p = NS). La survie
globale du greffon était significativement
plus basse chez les patients transplantés à
partir d’un DV (p = 0,02). En revanche, la
différence disparaît (figure 3A), si on
compare la survie du greffon transplanté à
partir d’un DC à celle des DV en ne tenant
pas compte des 20 premiers DV dans cha-
cun des neuf centres (apprentissage des
centres). Enfin, les facteurs prédictifs de
la perte du greffon au-delà de 90 jours
après la greffe étaient : DV ≤20 patients,
CHC associé à la cirrhose en prégreffe.
Sur le plan de la sévérité de la récidive
virale C, une biopsie du greffon était dis-
ponible chez 25 % des patients transplan-
tés à partir d’un DV et chez 38 % de ceux
transplantés à partir d’un DC (p = NS). À
un an après la greffe, le score de fibrose
d’Ishak était ≥3 chez 15 % des transplan-
tés à partir d’un DV et chez 13 % des
transplantés à partir d’un DC (figure 3B).
Les auteurs concluent que, dans les
centres qui ont effectué plus de 20 trans-
plantations par un DV, la survie du gref-
fon et la sévérité de la récidive virale C ne
sont pas différentes chez les VHC trans-
plantés à partir d’un DV et chez ceux qui
l’ont été à partir d’un DC.
Récidive virale C post-TH :
quel traitement immunosuppresseur ?
(d’après C.G. Fasola et al., Géorgie,
États-Unis, abstract 8 actualisé)
De nombreuses études dans la littéra-
ture ont rapporté une relation entre le
type et la nature du traitement immuno-
suppresseur et la sévérité de la récidive
virale C sur le greffon. L’étude HCV3
est une étude prospective randomisée
(1.1.2) multicentrique de 312 patients
transplantés pour cirrhose VHC qui a
comparé trois stratégies thérapeutiques :
– groupe 1 : tacrolimus + corticoïdes
[Cs] (bithérapie) ;
– groupe 2 : MMF + tacrolimus + Cs
(trithérapie) ;
– groupe 3 : MMF + tacrolimus + dacli-
zumab (pas de corticoïdes).
1234
100
75
50
25
0
Survie du greffon (%)
Survie du greffon
DV > 20
p = NS
DC versus DV > 20 ; p = NS
DC versus DV ≤ 20 ; p < 0,001
DV ≤ 20
DC
1234
100
75
50
25
0
Risque cumulatif (%)
Années après THAnnées après TH
Risque cumulatif de fibrose (Ishak) ≥ 3
p = NS
DV
DC
Figures 3A et B. Récidive virale C post-TH : comparaison donneur cadavérique (DC) versus
donneur vivant (DV) en termes de survie de greffon (A) et risque cumulatif de fibrose (B) pon-
déré en fonction de l’expérience du centre de transplantation (> ou ≤20 TH-DV). Étude rétros-
pective multicentrique (1998-2003) : 275 patients (181 DV, 94 DC) (d’après N. Terrault et al.).
A B

Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n
o
1 - janvier-février-mars 2006
62
Congrès
réunion
Il s’agit de la plus grande étude randomi-
sée qui étudie prospectivement avec des
documentations virologiques et histolo-
giques l’impact de l’immunosuppression
sur la récidive virale C après transplanta-
tion. L’objectif de l’étude est d’évaluer
l’efficacité et la tolérance du MMF et
d’un traitement sans corticoïdes dans le
but de réduire le risque de rejet, la récidive
virale C et les effets indésirables de trai-
tement immunosuppresseur après TH.
Les résultats intermédiaires à un an ont
été présentés. La dose de tacrolimus était
de 0,08-0,12 mg/kg/j, celle de MMF de
2-3 g/j, celle de daclizumab de 2 mg/kg à
J0 et J3 et de 1 mg/kg à J8, celle de corti-
coïdes < 10 mg/j à J30 et < 5 mg/j à J90.
Des biopsies hépatiques étaient réalisées
systématiquement à J0, J90, J365 et J730.
Les résultats à un an montrent qu’il n’y
avait pas de différence en termes de sur-
vie entre les trois groupes respective-
ment (84 %, 88 % et 90 %). L’incidence
de rejet aigu histologiquement prouvé
était significativement plus faible
(p < 0,05) dans le groupe 3 (pas de cor-
ticoïdes) que dans le groupe 1 (bithéra-
pie) [figure 4A].
L’incidence de récidive histologique
(stade Batts-Ludwig ≥2 à un an ou ≥3
à tout moment) était plus faible dans les
groupes 2 et 3 comparativement au
groupe 1 (figure 4B). On notait aussi
une incidence plus faible mais non
significative de l’agressivité de la pro-
gression de la récidive (augmen-
tation > 1 stade entre J90 et J365) dans
les deux groupes comportant le MMF
(groupe 1 : 32 %, groupe 2 : 25 %, grou-
pe 3 : 23 %). Les tests hépatiques
étaient significativement meilleurs dans
le groupe 3 (p < 0,05). La charge
virale C à un an était comparable dans
les trois groupes (tableau I). Il n’y avait
pas de différence dans l’incidence de
diabète, de cancer, d’infections, d’hy-
pertension artérielle et d’hyperlipidémie
entre les trois groupes.
Les auteurs concluent que les résultats
intermédiaires de l’étude montrent que
le traitement associant daclizumab,
MMF et tacrolimus était bien toléré et
associé à une incidence significative-
ment plus faible de rejet. La récidive
virale C dans l’état actuel de l’avance-
ment de l’étude semble être comparable,
avec une tendance en faveur des deux
groupes comportant le MMF. À noter que
la corticothérapie absente du groupe 3
était bien faible dans les deux autres
groupes. On doit tout de même attendre
les résultats définitifs de l’étude.
Traitement de la récidive virale C
après transplantation par PEG-IFNα-2a
+ ribavirine : étude TRANSPEG
Analyse intermédiaire à un an
(d’après Y. Calmus et al., Paris, abstract
739 actualisé)
L’étude TRANSPEG est une étude ran-
domisée multicentrique française. Elle a
inclus 101 patients transplantés, entre
un et 5 ans après la greffe et ayant
une récidive histologique virale C
avec un score Métavir ≥1. Ces patients
ont été traités par PEG-IFNα-2a
90 µg/kg/sem., dose augmentée à
180 µg/kg/sem., et ribavirine 600 mg/j,
puis 1 000 mg/j, pendant 12 mois. À
12 mois, les patients étaient randomisés
pour poursuivre un traitement complé-
mentaire pendant 12 mois par ribavirine
ou placebo. L’objectif principal de
l’étude était la réponse virologique à
12 mois (fin de la bithérapie) et à
30 mois (6 mois après la fin du traite-
ment d’entretien). Les patients étaient
de génotype 1 pour 73,4 % d’entre eux.
Soixante-quinze pour cent des patients
avaient un traitement immunosuppres-
seur par tacrolimus et 25 % par ciclo-
sporine. Seuls les résultats à 12 mois
(fin de la bithérapie) ont été rapportés.
La réponse virologique était de 61 % en
intention de traiter et de 75 % en analyse
per-protocole (figure 5A). Elle était, en
Tableau I. Étude HCV3 : taux d’ARN-VHC (UI/ml) à un an de la transplantation ; groupe
bithérapie : tacrolimus + corticoïdes (C
1
) ; groupe trithérapie : MMF + tacrolimus + Cs ;
groupe sans Cs : MMF + tacrolimus + daclizumab (d’après C.G. Fasola et al.).
UI/ml (millions) Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3
Bithérapie (n = 49) [%] Trithérapie (n = 41) [%] Pas de Cs (n = 89) [%]
Faible ≤2,4 67,9 66 68,4
Moyen 2,4-4,7 15,1 21,3 11,2
Élevé > 4,7 17 12,8 20,4
100
50
0
Absence de rejet à un an
* p < 0,05
81 %87 %93 %*
Tous les patients
Bithérapie
%450
0
Absence de récidive histologique
à un an du VHC
p = NS
22 %
34 %35 %
Tous les patients
%
Trithérapie Pas de Cs
Figures 4A et B. Étude HCV3 312 patients, groupe bithérapie : tacrolimus + corticoïdes (Cs),
groupe trithérapie : MMF + tacrolimus + Cs, groupe sans Cs : MMF + tacrolimus + daclizumab.
Résultats à un an (d’après C.G. Fasola et al.).
A B

Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n
o
1 - janvier-février-mars 2006
63
Congrès
réunion
l’analyse per-protocole, de 100 % pour
les génotypes 2 et 3 et de 67 % pour le
génotype 1 (p = 0,001) (figure 5B). Il
n’y avait pas de corrélation entre la
réponse virologique, le score histolo-
gique, les paramètres biologiques à l’in-
clusion et le type de l’inhibiteur de cal-
cineurine. Sur le plan histologique, à
12 mois, l’activité inflammatoire était
significativement améliorée ; la fibrose
est restée inchangée. Sur le plan biolo-
gique, l’hémoglobine a diminué, pas-
sant de 13,7 ± 1,5 g/dl à 11,3 ± 1,5 g/dl.
Trente-sept pour cent des patients ont
dû prendre de l’érythropoïétine et 12 %
du G-CSF. Sur le plan de la tolérance,
22 effets indésirables graves ont été
observés chez 18 patients. Aucun décès
n’a été rapporté. Deux patients ont pré-
senté un rejet aigu et 4 une infection. Le
traitement était arrêté chez 11 patients
pour des troubles hématologiques
(7 patients), des troubles psychiatriques
(2 patients) et pour insuffisance rénale
aiguë (2 patients). Ces résultats encou-
rageants n’ont encore jamais été rappor-
tés dans d’autres études, que ce soit en
termes d’efficacité ou de tolérance. On
attendra avec impatience les résultats
définitifs.
Traitement par IFN ou PEG-IFN
de la récidive virale C
après transplantation :
risque de rejet chronique (ductopénie)
[d’après G. Landry et al., San
Francisco, États-Unis, abstracts 720 et
335 actualisés ; C. Stanca et al.,New
York, États-Unis, abstract 324 ; S. Nair
et al., La Nouvelle-Orléans, États-Unis,
abstract 337 ; M. Berenguer et al.,
Valence, Espagne, abstract 341]
Le traitement par de l’interféron (IFN)
ou par l’interféron pégylé (PEG-IFN)
peut, en stimulant le système immuni-
taire, induire un risque de rejet aigu ou
chronique chez les patients transplantés.
Le composant principal du rejet chro-
nique est histologiquement une raréfac-
tion des canaux biliaires, appelée aussi
“ductopénie”. Quelques articles dans la
littérature ont déjà rapporté un risque de
rejet aigu en cours de traitement ou
après. Quatre études rapportées dans
5 abstracts à ce congrès attirent l’atten-
tion sur le risque de ductopénie favorisé
par le traitement par IFN ou PEG-IFN.
L’incidence varie de 7 % à 20 %
(tableau II).
G. Landry et al. montrent l’impact de la
survenue d’un rejet chronique sur la
survie du greffon (figure 6). Le rejet
chronique était associé à la perte du
greffon quelle que soit l’étiologie de la
maladie initiale. La perte du greffon
était particulièrement accélérée chez les
patients VHC+ comparativement aux
patients non VHC. La survie du greffon
à 3 ans était de 50 % chez les patients
VHC avec rejet chronique et de 63 %
chez les patients non VHC. L’hépatite C
et l’interféron étaient les deux facteurs
de risque indépendants prédictifs de
rejet chronique durant la première
année post-transplantation pour VHC.
100
50
0
Réponse virologique à 12 mois
61 %75 %
Intention
de traiter Per-protocole
PCR (%)
100
50
0
Réponse virologique à 12 mois
selon génotype (PP)
67 %
p = 0,004 100 %
Génotype 1 ou 4 Génotype 2 ou 3
PCR per-protocole (%)
Figures 5A et B. Traitement de la récidive virale C après TH par PEG-IFNα-2a + ribavirine.
Étude TRANSPEG : 101 patients, réponse virologique à un an (d’après Y. Calmus et al.).
A B
0 6 12 1824 30 36
100
90
80
70
60
50
Survie du greffon (%)
Mois
p < 0,0001
Pas de RC
RC
Figure 6. Impact du rejet chronique (RC) sur
la survie du greffon.
Tableau II. Résultats de 4 études rétrospectives étudiant l’incidence du rejet chronique (RC)
après traitement par IFN ou PEG-IFN.
Auteurs Type IFN Incidence RC
G. Landry et al. (abstracts 720 et 335) IFN 7/101 patients (7 %)
C. Stanca et al. (abstract 324) PEG-IFN 12/70 patients (17 %)
S. Nair et al. (abstract 337) IFN 6/30 patients (20 %)*
PEG-IFN
M. Berenguer et al. (abstract 341) IFN 6/67 patients (9 %)**
PEG-IFN
* 30 patients traités pendant une durée de 12 mois
** Rejet aigu sévère ou rejet chronique