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C ongrès
●
réunion
F. Saliba*
56th Congress of the A merican
A ssociation for the S tudy
of L iver D isease ( AASLD ) [1]
AASLD
Actualités sur la transplantation hépatique
cription et 41 % le jour de la transplantation présentaient un score de MELD ≤ 17.
Survie avant TH
MELD < 15
100
80
MELD 15-25
80
60
MELD 26-30
40
MELD 31-35
20
A
Survie après TH
100
0
* Centre hépato-biliaire, hôpital Paul-Brousse (AP-HP),
université Paris Sud, Villejuif.
[1]
San Francisco, 11-15 novembre 2005.
N.R. Barshes et al. ont analysé
9 136 patients adultes transplantés entre
février 2001 et décembre 2003, et ils ont
évalué la survie avant et après transplantation en fonction du MELD. Soixantetrois pour cent des patients transplantés
avaient un score de MELD ≤ 25. Les
auteurs confirment la valeur pronostique
du MELD sur liste d’attente (figure 1A).
À l’inverse, ils ont observé que la survie
des patients à un an n’était significativement diminuée qu’à partir d’un score de
MELD supérieur à 30. Cependant, la
survie après TH restait excellente, même
chez les patients les plus sévèrement
atteints : 81,2 % pour un MELD 31-35
et 78,3 % pour un MELD supérieur à 35
(figure 1B). Le bénéfice de la transplan-
Survie (%)
Le score de MELD prédit la mortalité avant
mais pas après transplantation
(d’après N.R. Barshes et al., Houston,
États-Unis, abstract 384)
L’utilisation du score de MELD a permis
aux États-Unis de rationaliser la gestion
de la liste d’attente, afin de “prioriser”
les patients en fonction de la gravité
de leur hépatopathie. L’analyse de
12 996 malades (Merion AM. Am J
Transplantation 2005;5:307-13) mis sur
liste d’attente aux États-Unis a montré
que 72 % d’entre eux au moment de l’ins-
Cette étude a démontré qu’il y a une augmentation significative de la mortalité
chez les patients transplantés ayant un
score de MELD de 6-11 (OR : 3,64) et de
12-14 (OR : 2,35). Chez ceux ayant un
score se situant entre 15 et 17, il n’existait
pas de bénéfice de survie entre les transplantés et les malades non transplantés
(OR : 1,21). Le bénéfice de survie n’était
observé que chez les malades ayant un
MELD > 17, avec une diminution du
risque de mortalité de 38 %. Cette étude a
montré que 40 % des patients transplantés
aux États-Unis ne tirent aucun bénéfice de
survie à un an de leur transplantation. Ce
chiffre suggère qu’une proportion élevée
de malades sont transplantés aux ÉtatsUnis sans bénéfice de survie par rapport à
leur histoire naturelle avec, de surcroît,
une augmentation du risque de mortalité
en cas de MELD < 15.
Survie (%)
es dernières années, la transplantation hépatique (TH) a occupé une
place de plus en plus importante au sein
du Congrès de l’AASLD. Une journée
de formation médicale continue (PostGraduate Course), riche en conférences
de haut niveau, avec des controverses,
était consacrée aux grandes thématiques
actuelles de la transplantation hépatique.
De nombreuses communications (présentations orales et posters) ont occupé
les salles les deux premiers jours du
congrès. La représentation médicale
française d’année en année est de plus
en plus forte. Nous résumons ci-dessous
les principaux thèmes du congrès qui
peuvent avoir un impact clinique.
C
Certains auteurs ont suggéré que l’usage
du MELD comportait le risque d’une
perte élevée de greffons s’ils n’étaient
proposés qu’aux patients “priorisés” en
raison d’un MELD très élevé.
MELD < 15
60
40
MELD 31-35
20
MELD 36
Stade IV, NS
0
2
4
6
8
Mois
10
12
MELD 15-25
MELD 26-30
0
B
MELD 36
0
2
4
6
8
10
12
Mois
Figures 1A et B. Étude rétrospective évaluant la prédictibilité du MELD chez 9 136 patients
transplantés entre 2001 et 2003. Le MELD prédit la mortalité avant mais pas après TH (d’après
N.R. Barshes et al.).
59
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 1 - janvier-février-mars 2006
C ongrès
réunion
tation augmente avec l’élevation du
score de MELD. À titre d’exemple, pour
les patients qui ont un score de MELD
de 26-30, la survie à un an de la transplantation (86,1 %) était comparable à
celle des patients transplantés avec un
score de MELD de 15-25 (86,8 %), mais
leur bénéfice de survie en “année de vie”
était trois fois supérieur.
En conclusion, le MELD prédit la mortalité sur liste d’attente, mais n’est pas
un bon critère pour identifier les patients
ayant un risque élevé de décès après TH.
Transplantation pour cirrhose virale C :
risque plus élevé d’insuffisance rénale
après transplantation
(d’après S. Asfandiyar et al., Detroit,
États-Unis, abstract 725 actualisé ; B.M.
McGuire et al., Birmingham, GrandeBretagne, abstract 724 actualisé)
L’insuffisance rénale (IR) favorisée par
les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) est une complication fréquente après transplantation.
Elle évolue souvent vers une insuffisance rénale chronique, augmentant ainsi la
morbidité et la mortalité à long terme.
L’IR post-greffe semble être plus présente chez les patients diabétiques et
chez ceux qui ont été transplantés pour
une cirrhose liée au VHC. L’équipe de
Detroit a revu rétrospectivement sa série
de 309 patients transplantés, série
constituée de 130 patients inclus pour
cirrhose liée au VHC et de 179 autres
inclus pour des atteintes hépatiques non
liées au VHC. La récidive virale du
VHC était classée en deux groupes :
ceux qui ont développé soit une hépatite
modérée (97 patients), soit une hépatite
sévère (fibrose en pont) et une cirrhose
(33 patients). L’IR était définie par
le développement d’une créatinine
supérieure à 1,8 mg/dl sur trois bilans
successifs ; l’IR terminale l’était par le
besoin d’une hémodialyse ou d’une
tait à partir du 42e mois. L’IR semble
être corrélée à la sévérité de la récidive
virale C, mais cela nécessite encore
d’être validé.
greffe rénale. Les résultats de l’étude
montrent que la fréquence de l’IR terminale était significativement plus élevée (p = 0,001) chez les patients VHC+
(13,1 %) que chez les non-VHC
(3,9 %). L’influence du VHC demeurait
significative dans l’analyse multivariée.
L’incidence de l’IR globale était de
25,2 % chez les patients VHC
et de 16,8 % chez les non-VHC
(p = 0,096). L’incidence de l’IR était de
32,3 % chez les patients atteints d’une
récidive d’hépatite C sévère et de
22,5 % chez ceux atteints d’hépatite C
modérée. Le test de log-rank était significatif (p = 0,004) entre les trois groupes
(figure 2). L’incidence de l’IR terminale
était respectivement de 18,2 % et de
11,3 % chez les receveurs atteints d’hépatite sévère ou modérée. Le groupe
non VHC est significativement différent
des groupes VHC avec hépatite sévère
(p = 0,002) et VHC avec hépatite modérée (p = 0,009). En revanche, il n’y avait
pas de différence significative entre
deux groupes VHC+ (p = 0,84).
L’équipe de Birmingham a étudié, de
façon prospective, la prévalence de la
glomérulonéphrite (GN) chez les
patients atteints de cirrhose avancée liée
au VHC qui vont subir une transplantation hépatique. Des biopsies rénales ont
été effectuées durant l’intervention de
transplantation après avoir recueilli au
préalable le consentement des patients.
Trente-six patients ont signé le consentement, six patients ont été exclus car la
biopsie rénale était jugée trop risquée.
Les 30 patients inclus avaient une
moyenne d’âge de 53 ans (41-73 ans),
69 % étaient des hommes, 83 % avaient
un VHC de génotype 1. Cinquante pour
cent des cirrhoses étaient mixtes VHC
et alcooliques et 20 % étaient diabétiques. Seuls deux patients avaient un
syndrome hépatorénal du type 1. Le
score moyen de MELD était de 21. En
préopératoire, 15 patients avaient des
anomalies biologiques présentes (créatininémie élevée [12], hématurie [6], protéinurie [3]) et les 14 autres avaient des
tests sanguins et urinaires normaux. En
revanche, les résultats histologiques ont
Les auteurs concluent que les patients
transplantés pour cirrhose liée au VHC
ont un risque plus élevé d’IR. La différence de la créatininémie entre les
groupes VHC et non VHC se manifes%
100
Non-VHC (n = 179)
80
VHC modérée (n = 97)
60
Figure 2. Incidence d’IR
(créatininémie > 1,8 mg/dl)
après TH en fonction de la
sévérité de l’hépatite C.
Étude rétrospective :
309 patients transplantés
(1995-2002). (D’après
S. Asfandiyar et al.).
40
VHC sévère (n = 33)
20
p = 0,004 (non-VHC versus VHC)
0
0
2
4
6
8
10
Années post-TH
60
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 1 - janvier-février-mars 2006
C ongrès
réunion
montré que sur les 30 biopsies, une était
normale ; les 29 autres ont montré différents types de GN : GN membrano-proliférative type 1 (12 patients : 40 %),
GN à IgA (7 patients), GN mésangiale
non à IgA (6 patients : 20 %), glomérulosclérose focale segmentaire (un patient :
3 %) et anomalies mineures glomérulaires (3 patients : 10 %). Les lésions
histologiques étaient analysées en fonction des paramètres sanguins et rénaux
non invasifs (créatininémie, hématurie,
protéinurie). Quatorze patients sur
vingt-cinq (56 %) avaient des tests urinaires normaux. Aucun patient n’avait
des cryoglobulines dans le sérum ou le
tissu rénal. Enfin, ces résultats pourraient expliquer le taux élevé d’IR rapporté après transplantation.
Récidive virale C post-TH : comparaison
donneur cadavérique (DC) versus
donneur vivant (DV).
Importance de l’expérience du centre
de transplantation (> ou ≤ 20 TH-DV)
(d’après N. Terrault et al., San Francisco,
États-Unis, abstract 7)
100
Survie du greffon
100
DC
75
DV > 20
50
25
0
A
DV ≤ 20
DC versus DV > 20 ; p = NS
DC versus DV ≤ 20 ; p < 0,001
1
2
3
Années après TH
Le taux de rejet aigu était chez les transplantés à partir d’un DV et DC de 44 % et
35 % respectivement (p = NS). La survie
p = NS
4
Risque cumulatif (%)
Survie du greffon (%)
Le but de cette étude rétrospective de
neuf centres américains (du groupe
d’étude des donneurs vivants adultes
“A2ALL”) était de comparer la survie
du greffon > 90 jours et l’incidence de
la fibrose hépatique sévère (≥ F3 du
score d’Ishak) chez les patients transplantés pour cirrhose virale C par un
greffon provenant d’un donneur cadavérique (DC) et chez ceux transplantés par
un greffon provenant d’un donneur
vivant (DV). Une analyse additionnelle
était faite en séparant les vingt premiers
patients transplantés par un DV dans
chacun des neuf centres (DV ≤ 20) des
autres (DV > 20). Deux cent soixantequinze patients ont été transplantés
de janvier 1998 à février 2002 (181
par un DV, 94 par un DC). Au moment
de la transplantation, les patients transplantés à partir d’un DV avaient un score
MELD moyen (15) significativement
(p < 0,0001) plus bas que ceux transplantés à partir d’un DC (20). Le pourcentage de CHC associé était comparable (DV : 20 % ; DC : 29 % ; p = NS).
Le traitement immunosuppresseur de
base n’était pas significativement différent dans les deux groupes. Il était respectivement, pour les DV et les DC, le
suivant : tacrolimus 76 % et 79 %,
mycophénolate mofétil (MMF) 62 % et
56 %, corticoïdes à 3 mois 68 % et
65 %. L’âge moyen du donneur était :
DV : 36,7 ans, DC : 39,6 ans ; p = NS.
Risque cumulatif de fibrose (Ishak) ≥ 3
75
p = NS
DC
50
DV
25
0
B
1
2
3
Années après TH
4
Figures 3A et B. Récidive virale C post-TH : comparaison donneur cadavérique (DC) versus
donneur vivant (DV) en termes de survie de greffon (A) et risque cumulatif de fibrose (B) pondéré en fonction de l’expérience du centre de transplantation (> ou ≤ 20 TH-DV). Étude rétrospective multicentrique (1998-2003) : 275 patients (181 DV, 94 DC) (d’après N. Terrault et al.).
61
globale du greffon était significativement
plus basse chez les patients transplantés à
partir d’un DV (p = 0,02). En revanche, la
différence disparaît (figure 3A), si on
compare la survie du greffon transplanté à
partir d’un DC à celle des DV en ne tenant
pas compte des 20 premiers DV dans chacun des neuf centres (apprentissage des
centres). Enfin, les facteurs prédictifs de
la perte du greffon au-delà de 90 jours
après la greffe étaient : DV ≤ 20 patients,
CHC associé à la cirrhose en prégreffe.
Sur le plan de la sévérité de la récidive
virale C, une biopsie du greffon était disponible chez 25 % des patients transplantés à partir d’un DV et chez 38 % de ceux
transplantés à partir d’un DC (p = NS). À
un an après la greffe, le score de fibrose
d’Ishak était ≥ 3 chez 15 % des transplantés à partir d’un DV et chez 13 % des
transplantés à partir d’un DC (figure 3B).
Les auteurs concluent que, dans les
centres qui ont effectué plus de 20 transplantations par un DV, la survie du greffon et la sévérité de la récidive virale C ne
sont pas différentes chez les VHC transplantés à partir d’un DV et chez ceux qui
l’ont été à partir d’un DC.
Récidive virale C post-TH :
quel traitement immunosuppresseur ?
(d’après C.G. Fasola et al., Géorgie,
États-Unis, abstract 8 actualisé)
De nombreuses études dans la littérature ont rapporté une relation entre le
type et la nature du traitement immunosuppresseur et la sévérité de la récidive
virale C sur le greffon. L’étude HCV3
est une étude prospective randomisée
(1.1.2) multicentrique de 312 patients
transplantés pour cirrhose VHC qui a
comparé trois stratégies thérapeutiques :
– groupe 1 : tacrolimus + corticoïdes
[Cs] (bithérapie) ;
– groupe 2 : MMF + tacrolimus + Cs
(trithérapie) ;
– groupe 3 : MMF + tacrolimus + daclizumab (pas de corticoïdes).
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était significativement plus faible
(p < 0,05) dans le groupe 3 (pas de corticoïdes) que dans le groupe 1 (bithérapie) [figure 4A].
Il s’agit de la plus grande étude randomisée qui étudie prospectivement avec des
documentations virologiques et histologiques l’impact de l’immunosuppression
sur la récidive virale C après transplantation. L’objectif de l’étude est d’évaluer
l’efficacité et la tolérance du MMF et
d’un traitement sans corticoïdes dans le
but de réduire le risque de rejet, la récidive
virale C et les effets indésirables de traitement immunosuppresseur après TH.
Les résultats intermédiaires à un an ont
été présentés. La dose de tacrolimus était
de 0,08-0,12 mg/kg/j, celle de MMF de
2-3 g/j, celle de daclizumab de 2 mg/kg à
J0 et J3 et de 1 mg/kg à J8, celle de corticoïdes < 10 mg/j à J30 et < 5 mg/j à J90.
Des biopsies hépatiques étaient réalisées
systématiquement à J0, J90, J365 et J730.
L’incidence de récidive histologique
(stade Batts-Ludwig ≥ 2 à un an ou ≥ 3
à tout moment) était plus faible dans les
groupes 2 et 3 comparativement au
groupe 1 (figure 4B). On notait aussi
une incidence plus faible mais non
significative de l’agressivité de la progression de la récidive (augmentation > 1 stade entre J90 et J365) dans
les deux groupes comportant le MMF
(groupe 1 : 32 %, groupe 2 : 25 %, groupe 3 : 23 %). Les tests hépatiques
étaient significativement meilleurs dans
le groupe 3 (p < 0,05). La charge
virale C à un an était comparable dans
les trois groupes (tableau I). Il n’y avait
pas de différence dans l’incidence de
diabète, de cancer, d’infections, d’hypertension artérielle et d’hyperlipidémie
entre les trois groupes.
Les résultats à un an montrent qu’il n’y
avait pas de différence en termes de survie entre les trois groupes respectivement (84 %, 88 % et 90 %). L’incidence
de rejet aigu histologiquement prouvé
A
Absence de rejet à un an
%
100
* p < 0,05
81 %
93 %*
87 %
B
%
450
Absence de récidive histologique
à un an du VHC
p = NS
35 %
22 %
50
0
34 %
Tous les patients
Bithérapie
0
Trithérapie
Tous les patients
Pas de Cs
Figures 4A et B. Étude HCV3 312 patients, groupe bithérapie : tacrolimus + corticoïdes (Cs),
groupe trithérapie : MMF + tacrolimus + Cs, groupe sans Cs : MMF + tacrolimus + daclizumab.
Résultats à un an (d’après C.G. Fasola et al.).
Tableau I. Étude HCV3 : taux d’ARN-VHC (UI/ml) à un an de la transplantation ; groupe
bithérapie : tacrolimus + corticoïdes (C1) ; groupe trithérapie : MMF + tacrolimus + Cs ;
groupe sans Cs : MMF + tacrolimus + daclizumab (d’après C.G. Fasola et al.).
UI/ml (millions)
Groupe 1
Bithérapie (n = 49) [%]
Groupe 2
Trithérapie (n = 41) [%]
Groupe 3
Pas de Cs (n = 89) [%]
Faible ≤ 2,4
67,9
66
68,4
Moyen 2,4-4,7
15,1
21,3
11,2
17
12,8
20,4
Élevé > 4,7
62
Les auteurs concluent que les résultats
intermédiaires de l’étude montrent que
le traitement associant daclizumab,
MMF et tacrolimus était bien toléré et
associé à une incidence significativement plus faible de rejet. La récidive
virale C dans l’état actuel de l’avancement de l’étude semble être comparable,
avec une tendance en faveur des deux
groupes comportant le MMF. À noter que
la corticothérapie absente du groupe 3
était bien faible dans les deux autres
groupes. On doit tout de même attendre
les résultats définitifs de l’étude.
Traitement de la récidive virale C
après transplantation par PEG-IFNα-2a
+ ribavirine : étude TRANSPEG
Analyse intermédiaire à un an
(d’après Y. Calmus et al., Paris, abstract
739 actualisé)
L’étude TRANSPEG est une étude randomisée multicentrique française. Elle a
inclus 101 patients transplantés, entre
un et 5 ans après la greffe et ayant
une récidive histologique virale C
avec un score Métavir ≥ 1. Ces patients
ont été traités par PEG-IFNα-2a
90 µg/kg/sem., dose augmentée à
180 µg/kg/sem., et ribavirine 600 mg/j,
puis 1 000 mg/j, pendant 12 mois. À
12 mois, les patients étaient randomisés
pour poursuivre un traitement complémentaire pendant 12 mois par ribavirine
ou placebo. L’objectif principal de
l’étude était la réponse virologique à
12 mois (fin de la bithérapie) et à
30 mois (6 mois après la fin du traitement d’entretien). Les patients étaient
de génotype 1 pour 73,4 % d’entre eux.
Soixante-quinze pour cent des patients
avaient un traitement immunosuppresseur par tacrolimus et 25 % par ciclosporine. Seuls les résultats à 12 mois
(fin de la bithérapie) ont été rapportés.
La réponse virologique était de 61 % en
intention de traiter et de 75 % en analyse
per-protocole (figure 5A). Elle était, en
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 1 - janvier-février-mars 2006
C ongrès
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pour des troubles hématologiques
(7 patients), des troubles psychiatriques
(2 patients) et pour insuffisance rénale
aiguë (2 patients). Ces résultats encourageants n’ont encore jamais été rapportés dans d’autres études, que ce soit en
termes d’efficacité ou de tolérance. On
attendra avec impatience les résultats
définitifs.
l’analyse per-protocole, de 100 % pour
les génotypes 2 et 3 et de 67 % pour le
génotype 1 (p = 0,001) (figure 5B). Il
n’y avait pas de corrélation entre la
réponse virologique, le score histologique, les paramètres biologiques à l’inclusion et le type de l’inhibiteur de calcineurine. Sur le plan histologique, à
12 mois, l’activité inflammatoire était
significativement améliorée ; la fibrose
est restée inchangée. Sur le plan biologique, l’hémoglobine a diminué, passant de 13,7 ± 1,5 g/dl à 11,3 ± 1,5 g/dl.
Trente-sept pour cent des patients ont
dû prendre de l’érythropoïétine et 12 %
du G-CSF. Sur le plan de la tolérance,
22 effets indésirables graves ont été
observés chez 18 patients. Aucun décès
n’a été rapporté. Deux patients ont présenté un rejet aigu et 4 une infection. Le
traitement était arrêté chez 11 patients
Réponse virologique à 12 mois
PCR (%)
100
75 %
61 %
50
0
Intention
de traiter
Per-protocole
B
Réponse virologique à 12 mois
selon génotype (PP)
PCR per-protocole (%)
A
Traitement par IFN ou PEG-IFN
de la récidive virale C
après transplantation :
risque de rejet chronique (ductopénie)
[d’après G. Landry et al., San
Francisco, États-Unis, abstracts 720 et
335 actualisés ; C. Stanca et al., New
York, États-Unis, abstract 324 ; S. Nair
et al., La Nouvelle-Orléans, États-Unis,
abstract 337 ; M. Berenguer et al.,
Valence, Espagne, abstract 341]
100
100 %
p = 0,004
67 %
50
0
Génotype 1 ou 4 Génotype 2 ou 3
Le traitement par de l’interféron (IFN)
ou par l’interféron pégylé (PEG-IFN)
peut, en stimulant le système immunitaire, induire un risque de rejet aigu ou
chronique chez les patients transplantés.
Le composant principal du rejet chronique est histologiquement une raréfaction des canaux biliaires, appelée aussi
“ductopénie”. Quelques articles dans la
littérature ont déjà rapporté un risque de
rejet aigu en cours de traitement ou
après. Quatre études rapportées dans
5 abstracts à ce congrès attirent l’attention sur le risque de ductopénie favorisé
par le traitement par IFN ou PEG-IFN.
L’incidence varie de 7 % à 20 %
(tableau II).
G. Landry et al. montrent l’impact de la
survenue d’un rejet chronique sur la
survie du greffon (figure 6). Le rejet
chronique était associé à la perte du
greffon quelle que soit l’étiologie de la
maladie initiale. La perte du greffon
était particulièrement accélérée chez les
patients VHC+ comparativement aux
patients non VHC. La survie du greffon
à 3 ans était de 50 % chez les patients
VHC avec rejet chronique et de 63 %
chez les patients non VHC. L’hépatite C
et l’interféron étaient les deux facteurs
de risque indépendants prédictifs de
rejet chronique durant la première
année post-transplantation pour VHC.
Figures 5A et B. Traitement de la récidive virale C après TH par PEG-IFNα-2a + ribavirine.
Étude TRANSPEG : 101 patients, réponse virologique à un an (d’après Y. Calmus et al.).
Auteurs
Type IFN
Incidence RC
IFN
7/101 patients (7 %)
C. Stanca et al. (abstract 324)
PEG-IFN
12/70 patients (17 %)
S. Nair et al. (abstract 337)
IFN
PEG-IFN
6/30 patients (20 %)*
IFN
PEG-IFN
6/67 patients (9 %)**
G. Landry et al. (abstracts 720 et 335)
M. Berenguer et al. (abstract 341)
100
Survie du greffon (%)
Tableau II. Résultats de 4 études rétrospectives étudiant l’incidence du rejet chronique (RC)
après traitement par IFN ou PEG-IFN.
90
80
70
RC
60
p < 0,0001
50
* 30 patients traités pendant une durée de 12 mois
** Rejet aigu sévère ou rejet chronique
Pas de RC
0
6
12
18
Mois
24
30
36
Figure 6. Impact du rejet chronique (RC) sur
la survie du greffon.
63
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 1 - janvier-février-mars 2006
C ongrès
réunion
Dans l’étude de C. Stanca et al.,
12 patients sur 70 traités par bithérapie
PEG-IFN et ribavirine ont développé un
rejet chronique en cours de traitement.
Deux patients ont été retransplantés, un
est sur la liste d’attente de retransplantation, 2 patients sont décédés et
7 autres sont en cours de traitement de
leur rejet chronique.
Dans l’étude de S. Nair et al., la survenue
d’une ductopénie était plus fréquente
chez les répondeurs au traitement de la
récidive VHC (5 patients sur 6). Le
devenir de ces patients était le suivant :
2 sont décédés, un est en attente de
retransplantation et 3 gardent un rejet
chronique persistant.
Dans l’étude de M. Berenguer,
4 patients ont développé un rejet chronique : un a été retransplanté, 2 se sont
améliorés et un est perdu de vue. Pour
les deux patients qui ont développé un
rejet aigu sévère, l’un est décédé et
l’autre s’est amélioré.
Réponse virale et résistance à l’adéfovir
dipivoxil chez les transplantés
hépatiques : intérêt de l’association
des analogues
(d’après A. Lok et al., Ann Arbor, ÉtatsUnis, abstract 91 actualisé)
Cette étude sur la réponse virologique et
la survenue de résistances à l’adéfovir a
été conduite par le NIH chez les patients
en attente de transplantation hépatique
ou chez les transplantés hépatiques. Il
s’agit de données rétrospectives issues
de 81 patients traités par adéfovir
(ADV) > 6 mois, avec un suivi médian
de 18 mois (6-49 mois). Chez
64 patients, l’ADV était débuté en préTH, 29 patients ont été transplantés
(45 %) et chez 17 autres patients l’ADV
était débuté en post-TH. Soixante-cinq
patients avaient eu un traitement par
lamivudine (48 patients lamivudine-
résistants). Les résultats montrent que la
réponse virologique à l’ADV (10 mg/j)
dans cette population est suboptimale,
avec 50 % de réponse définie par un
ADN-VHB < 4 log copies/ml à 12 mois.
Ces résultats sont équivalents à ceux
obtenus dans les deux grands essais thérapeutiques chez les sujets AgHBe+
(26 % ADN-VHB < 400 copies/ml)
[Marcellin P et al. Adefovir dipivoxil
for the treatment of HBe Ag positive
chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;
348(9):808-16] et chez les sujets AgHBe(68 % ADN-VHB < 1 000 copies/ml)
[Hadziyannis SJ et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis HBe
Ag negative chronic hepatitis B. N Engl
J Med 2003;348(9):800-7] ou un peu
moins bons. Les facteurs associés à une
réponse virologique étaient les sujets de
race asiatique et les patients AgHBe
négatifs.
La survenue d’une résistance à l’ADV
est observée après un suivi médian de
18 mois chez 7,4 % des patients avec un
risque cumulatif de survenue de la résistance à un et trois ans de 1,5 et 13,3 %.
La résistance à l’ADV semble donc
légèrement supérieure dans cette population par rapport à ce que l’on observe
dans les études chez les patients
AgHBe+, avec une résistance à 1, 2, 3,
4 et 5 ans de 0 %, 2 %, 7 %, 15 %
(Locarnini, EASL 2005), et chez les
patients AgHBe-, avec une résistance à
1, 2, 3, 4 et 5 ans de 0 %, 3 %, 11 %,
18 % et 28 % (Hadziyannis, EASL
2005). Chez les patients résistants à la
lamivudine (LAM), le taux de mutation
à l’ADV à 3 ans est de 5 % (Brown,
AASLD 2004). L’intérêt de ce travail est
de montrer que les facteurs de risque de
survenue de la résistance sont connus :
l’absence de réponse virologique à un
an, mais aussi la durée courte d’association LAM + ADV. Ce dernier point est
capital et suggère que, chez les patients
ayant une résistance à la lamivudine,
cette dernière ne doit pas être arrêtée, et
64
que l’association LAM + ADV doit être
maintenue longtemps chez les patients
présentant une hépatopathie évoluée.
Cela milite aussi pour la prescription
initiale d’un traitement par association
des analogues dans le traitement des
hépatites chroniques graves.
Carcinome hépatocellulaire :
peut-on élargir les critères de Milan ?
(d’après C. Duvoux et al., Créteil, abstract 342 actualisé)
Initialement, les critères d’indication à
la transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient
ceux de Bismuth (un nodule ≤ 3 cm ou
≤ 3 nodules ≤ 3 cm chacun). Rapidement,
les critères de Milan sont devenus les
critères reconnus et admis par la majorité des centres de transplantation ; ce
sont : 1 nodule ≤ 5 cm de diamètre ou
≤ 3 nodules ≤ 3 cm de diamètre chacun.
Le but de cette étude rétrospective multicentrique française (14 centres) est
d’évaluer les résultats de la transplantation hépatique pour CHC en élargissant les critères de Milan (Milan+) :
≤ 5 nodules ≤ 5 cm de diamètre chacun.
L’analyse reprend 414 patients transplantés pour CHC entre 1987 et 1998.
Elle montre l’absence de différence en
termes de survie à 5 ans entre les
patients transplantés pour CHC selon
les critères de Milan classiques et les
critères Milan+ (figure 7A). Le taux de
récidive était respectivement de 20 % et
de 24 % pour les Milan et les Milan+
(p = NS) (figure 7B). Cependant, les
caractéristiques tumorales des patients
sur l’imagerie en prégreffe et sur
l’histologie du foie détransplanté
(nombre, diamètre et taille des nodules,
AFP, dédifférenciation tumorale) étaient
significativement très différentes. Seule
l’invasion vasculaire était comparable
dans les deux groupes Milan (23,5 %) et
Milan+ (22,6 %). À ce stade, ces résultats
doivent être interprétés avec prudence.
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 1 - janvier-février-mars 2006
C ongrès
réunion
A
nodules) n’était pas significativement
différent. La médiane de durée de suivi
était comparable, mais relativement
courte, entre les deux groupes (24 mois
versus 24,9 mois). Les résultats en
termes de survie des patients étaient
comparables dans les deux groupes, et
ce que l’on applique les critères de Milan
ou ceux de l’UCSF (figures 8A et B).
B
Survie
60,9 %
Récidive (%)
Survie (%)
1,0
0,8
0,6
55,1 %
0,4
p = 0,18
0,2
Probabilité de récidive CHC
100
80
60
40
20
p = 0,38
24 %
20 %
0
0,0
0
10 20 30 40 50 60
Mois après TH
0
Milan : 270 patients
10
20 30 40
Mois après TH
50
60
Milan+ : 62 patients
Figures 7A et B. Étude française rétrospective multicentrique (14 centres) : comparaison de
270 patients transplantés selon les critères de Milan (1 nodule ≤ 5 cm ou ≤ 3 nodules ≤ 3 cm
chacun) à 62 patients hors critères de Milan+ (1 nodule ≤ 5 cm ou ≤ 5 nodules ≤ 5 cm chacun)
en termes de survie (A) et de récidive CHC (B) à 5 ans (d’après C. Duvoux et al.).
Carcinome hépatocellulaire :
les critères (Milan et UCSF) de TH
pour CHC sont-ils toujours valides
après chimio-embolisation (CE) ?
(d’après D.Y. Kim et al., Séoul, Corée
du Sud, abstract 353)
mio-embolisation intra-artérielle hépatique (CE). Quatre-vingts patients transplantés pour CHC entre 1996 et 2004
ont été revus rétrospectivement et répartis en deux groupes : un groupe transplanté sans CE (groupe TH) et un groupe
transplanté après que les patients ont
reçu au moins une CE (groupe CE-TH).
Dans le groupe CE-TH, 15 patients
(37,5 %) ont eu une CE, 16 patients
(40 %) ont eu 2 CE et 9 patients
(22,5 %) ont eu 3 CE ou plus. Le taux
d’AFP n’était pas significativement
différent entre les deux groupes (groupe
TH : 3 994 ± 20 766 ng/ml, groupe CETH : 247 ± 692 ng/ml ; p = 0,26).
Parallèlement, le profil tumoral des
deux groupes (nombre et taille, diamètre maximal et diamètre total des
Récemment, l’équipe de San Francisco
a proposé les critères de l’UCSF (University of California, San Francisco), qui
vont au-delà des critères de Milan et qui
sont : un nodule ≤ 6,5 cm de diamètre ou
≤ 3 nodules ≤ 4,5 cm de diamètre chacun, avec un diamètre total des nodules
≤ 8 cm. Le but de l’étude est de déterminer si les critères de Milan et de
l’UCSF sont toujours valides chez les
patients qui ont reçu avant la transplantation une ou plusieurs séances de chiA
CE-TH
TH
p = NS
0
25
50
75
Mois
100
Survie des patients
traités selon les critères de l'UCSF
100
80
60
40
Survie (%)
Survie (%)
100
80
60
40
20
0
B
Survie des patients
traités selon les critères de Milan
125
20
0
TH
CE-TH
p = NS
0
25
50
75
Mois
100
125
Figures 8A et B. Survie en fonction des critères de Milan et de l’UCSF de 80 patients transplantés pour CHC entre 1996 et 2004 répartis en 2 groupes : groupe TH : 40 patients, groupe
CE puis TH : 40 patients (d’après D.Y. Kim et al.).
65
L’auteur conclut que les critères de Milan
et de l’UCSF restent valides et montrent
une évolution favorable chez les patients
ayant reçu une ou plusieurs cures de CE.
Transplantation pour CHC sur cirrhose
et survie : comparaison donneur
cadavérique (DC) versus donneur
vivant (DV)
(d’après L.M. Kulik et al., Chicago,
États-Unis, abstract 9 actualisé)
Le but de l’étude rétrospective de neuf
centres américains (du groupe d’étude
des donneurs vivants [DV] adultes
“A2ALL”) était de déterminer s’il existe
une différence entre les patients transplantés pour carcinome hépatocellulaire
à partir d’un donneur cadavérique (DC)
et ceux transplantés à partir d’un DV en
termes de récidive de cancer, de survie
globale et de survie sans récidive.
Cent sept patients ont été étudiés.
Quatre-vingt-sept ont été transplantés
(DV : 56 patients, DC : 31 patients) entre
1998 et 2003. Le délai entre l’inscription
sur la liste d’attente et la transplantation
était significativement plus court pour les
receveurs de greffons de DV que pour les
receveurs de greffons de DC (162 versus
471 jours ; p < 0,01). Malgré le fait qu’il
n’y avait pas de différence significative
entre les deux groupes au niveau du stade
évolutif de la tumeur (sur le foie détransplanté), il a été rapporté une différence
significative sur le nodule le plus large
(DV : 4,7 cm, DC : 3,1 cm ; p = 0,02), sur
le nodule > 5 cm (DV : 30 %, DC : 7 % ;
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 1 - janvier-février-mars 2006
C ongrès
réunion
L’anticorps anti-gp 210 est un marqueur
d’évolution péjorative de la cirrhose
biliaire primitive (CBP)
(d’après C. Corpechot et al., Paris, abstract 685 actualisé ; M. Nakamura et
al., Omura, Japon, abstract 678 actualisé)
p = 0,01) et sur l’invasion vasculaire
(DV : 21 %, DC : 7 % ; p = 0,05). Le
taux de récidive de cancer à 3 ans était de
0 % pour les DC et de 42 % pour les
DV (p = 0,003), ce qui, selon l’auteur,
est à mettre en balance avec les patients
non transplantés et décédés sur la liste
d’attente. Les résultats montrent une
absence de différence significative entre
les deux groupes sur la survie globale et
la survie sans récidive (figures 9A et B).
Le type de donneur n’est pas prédictif de
récidive ou de décès. Les facteurs prédictifs significatifs de récidive ou de décès
étaient l’année de transplantation (19982000 versus 2001-2003) (HR : 0,26 ;
p = 0,01), le taux d’AFP (HR : 1,48 ;
p < 0,0001) et l’âge du receveur (HR :
1,06 ; p = 0,02).
Chez les malades avec CBP, des études
préliminaires avaient suggéré que la
présence d’anticorps anti-gp 210 pourrait être un marqueur prédictif d’une
évolution défavorable. Deux études
indépendantes (française et japonaise)
ont évalué la valeur pronostique de l’anticorps anti-gp 210 (anticorps nucléaire
dirigé contre les pores nucléaires) et de
différents types d’anticorps nucléaires.
La prévalence des anticorps anti-gp 210
était de 16 % dans la cohorte française
et de 32 % dans la cohorte japonaise.
Ces deux études réalisées à partir
d’échantillons importants de malades
avec CBP confirment que les patients
avec un anticorps anti-gp 210 ont une
évolution plus sévère. Les différences
L’auteur conclut que la survie à plus
long terme pourrait être affectée par la
transplantation, dans le groupe transplantés à partir d’un DV, de patients
ayant des tumeurs plus agressives.
A
B
Survie
DC
75
DV
50
Survie sans récidive
100
DC
Survie (%)
Survie (%)
100
25
75
46 %
25
p = 0,62
0
0
p = 0,08
1
2
Années après TH
0
3
0
1
2
Années après TH
3
Effets indésirables (%)
Figures 9A et B. Comparaison de la survie à 3 ans (A) et de la survie sans récidive (B) chez
les patients transplantés pour CHC sur cirrhose à partir d’un DV (56 patients) et à partir d’un
DC (31 patients) (d’après L.M. Kulik).
Figure 10. Cohorte
de 168 patients français
ayant une CBP :
progression actuarielle
vers la cirrhose
ou la transplantation
hépatique ou le décès
en fonction de la présence
d’anti-gp 210 (d’après
C. Corpechot et al.).
100
p = 0,0256
75
Anti-gp 210-
25
0
En conclusion, la recherche d’anticorps
cerclés (principalement anti-gp 210)
devra faire partie du bilan initial de la
CBP. Des études ultérieures devront
analyser l’intérêt pronostique d’autres
profils sérologiques (anti-MND ou
association anti-centromère et antigp 210).
Tableau III. Facteurs prédictifs indépendants de progression vers la cirrhose, la
transplantation hépatique ou le décès
(d’après C. Corpechot et al.).
Anti-gp 210+
50
L’étude japonaise suggère que les
patients avec double positivité anti-gp 210
et anti-centromère pourraient avoir une
évolution plus péjorative que ceux ayant
des anticorps anti-gp 210 isolés (40 %
versus 23 %), bien que la différence
ne soit pas significative (p = 0,2), en
raison probablement d’effectifs insuffisants. L’étude française menée sur
168 patients suggère que les anticorps
de type MND (multiple nuclear dot pattern) pourraient être associés à une évolution péjorative. La progression actuarielle vers la cirrhose ou la transplantation hépatique ou le décès en fonction
de la présence d’anti-gp 210 est illustrée
dans la figure 10. Les facteurs prédictifs
indépendants de progression vers la cirrhose, la transplantation hépatique ou le
décès figurent dans le tableau III.
79 %
DV
50
principales entre les deux études française et japonaise étaient les suivantes :
une différence de sensibilité des techniques utilisées pour la détection des
anticorps ou des différences ethniques
entre les deux cohortes, qui pourraient
contribuer aux différences de prévalence
entre les deux études.
0
5
10
Années
15
66
20
Risk-ratio
IC95
p
Bilirubine
> 17 µmol/l
2,15
(1,05-4,50)
0,037
TP < 80 %
3,15
(1,29-7,27)
0,013
Anti-gp 210+
1,73
(1,21-2,47)
0,003
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C ongrès
réunion
Cancer de novo après transplantation
hépatique
(d’après M. Gautam et al., San Francisco,
États-Unis, abstract 348 actualisé)
L’incidence de cancer de novo rapportée
après transplantation hépatique (TH)
varie de 3 % à 26 %. Le but de cette
étude rétrospective cas/contrôle est
d’évaluer l’incidence et surtout l’impact
du cancer de novo sur la survie à long
terme après TH. Cinquante patients sur
1 043 transplantés entre 1988 et 2000
ont développé 53 cancers de novo, dont
le détail est donné dans le tableau IV.
Les cinq autres types de cancer étaient
des cancers ORL (3 patients) et urinaires
Tableau IV. Cancer de novo : 50 patients/
1 043 patients (4,8 %) ont eu 53 cancers de
novo (d’après M. Gautam et al.).
Type de tumeur
Nombre (%)
Cutané
17 (32)
Digestif
11 (21)
Hématologique
9 (17)
Gynécologique
6 (12)
Poumon
5 (9)
Autres
5 (9)
(2 patients). La médiane de suivi après
transplantation était de 6,7 ans
(extrêmes : 2,5 mois-13,9 ans) et, pour
les cas contrôles, elle était de 7,8 ans
(extrêmes : 21 jours-13 ans). Les résultats de l’étude montrent que la survie des
patients qui ont développé un cancer
cutané était comparable à celle dans le
groupe contrôle, mais significativement
différente de celle des patients qui ont
développé un cancer non cutané
(p = 0,0001 ; hazard-ratio 4,9 ;
p = 0,004) (figure 11). La médiane de
survie après le diagnostic de cancer était
de 3 mois pour le cancer du poumon, de
8,5 mois pour le cancer digestif et de
27 mois pour le cancer hématologique.
Causes de mortalité tardive
après transplantation
(d’après M.A. Heneghan et al., Londres,
Grande-Bretagne, abstract 330 actualisé)
L’équipe du King’s College Hospital de
Londres rapporte les causes de décès
des patients transplantés ayant survécu
entre 5 ans et 10 ans et au-delà de 10 ans
après la greffe. Il s’agit d’une étude
rétrospective de 713 patients transplan-
(%)
1,0
Cutané*
0,75
0,50
Figure 11. Survie
en fonction du type
de cancer versus contrôles
appariés (d’après
M. Gautam et al.).
0,25
0,0 * p = 0,0001
0
Contrôles
Non cutané*
5
10
Années après TH
67
15
Tableau V et VI. Causes de mortalité tardive après transplantation chez 713 patients
transplantés de 1988 à 1995 (d’après
M.A. Heneghan et al.).
Causes de décès entre 5 et 10 ans (n = 26)
Cancer
7 (27 %)
Cardiaque
4 (15 %)
Cérébrovasculaire
4 (15 %)
Sepsis
4 (15 %)
Défaillance du greffon
3 (12 %)
Suicide
1 (4 %)
Autres
3 (12 %)
Causes de décès > 10 ans (n = 11)
Sepsis
5 (46 %)
Cardiovasculaire
2 (18 %)
Défaillance du greffon
2 (18 %)
Récidive de maladie
1 (9 %)
Hémorragie
1 (9 %)
tés entre 1988 et 1995 (adulte : 81 %,
enfants : 19 %). Le taux des patients
survivants entre 5 et 10 ans était de
67,8 % et celui des patients survivants au-delà de 10 ans était de 63,2 %.
Soixante-treize pour cent des causes de
décès entre 5 et 10 ans et 55 % des
causes de décès au-delà de 10 ans sont
liées aux conséquences du traitement
immunosuppresseur au long cours
(accident cérébral et cardiovasculaire,
cancer et sepsis) et plus faiblement à la
défaillance du greffon ou à la récidive
de la maladie initiale (tableaux V et VI).
Cela amène à réfléchir et à tenir compte
dans les stratégies de traitement immunosuppresseur actuelles des risques de
l’immunosuppression à long terme :
immunosuppression à la carte, épargne
des corticoïdes, des inhibiteurs de la
calcineurine, arrêt de l’immunosuppression, marqueurs de tolérance…
■
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