L Traitements hormonaux des cancers du sein. Évaluation au stade précoce en 2012

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 8 - octobre 2012 | 391
DOSSIER THÉMATIQUE
L’hormonothérapie
dans les cancers du sein
Traitements hormonaux
des cancers du sein. Évaluation
au stade précoce en 2012
Endocrine therapy of breast cancer. Early evaluation in 2012
P. Cottu*
* Département d’oncologie médicale,
institut Curie, Paris.
L
es cancers du sein sont dits hormono-
dépendants, en raison de l’expression des
récepteurs hormonaux (estrogènes [RE] et
progestérone [RP]) dans plus de 2 tiers des cas.
Les traitements endocriniens sont une arme théra-
peutique majeure à tous les stades de la maladie.
Nous revoyons ici 2 aspects de l’hormonothérapie
des cancers du sein : l’évaluation préclinique et les
indications actuelles en situation néo-adjuvante.
Évaluation préclinique
L’évaluation préclinique des agents anticancéreux
est une étape fondamentale, obligatoire et pouvant
être répétée, y compris après utilisation clinique,
pour tester les molécules et mieux comprendre les
éventuels mécanismes de résistance. Cette évalua-
tion se fait grâce à des modèles cellulaires (études
in vitro) et animaux (études in vivo).
Modèles cellulaires
Les modèles cellulaires sont représentés par un
ensemble de lignées cellulaires, développées
depuis de nombreuses années par de multiples
laboratoires de recherche. Le National Cancer
Institute (NCI), aux États-Unis, a mis au point un
échantillon de 60 lignées cellulaires représenta-
tives de la plupart des tumeurs solides, décrites
sur le plan moléculaire, et servant essentielle-
ment de base aux tests thérapeutiques (1, 2). Plus
récemment, un échantillon a été spécifiquement
développé dans le cancer du sein (3). Cet ensemble
de lignées est représentatif des différents sous-
types moléculaires et a été caractérisé pour les
mutations les plus fréquemment décrites dans
les cancers du sein.
Les utilisations de ces lignées sont multiples et
ne peuvent être résumées ici. La lignée MCF-7,
dérivée d’une pleurésie métastatique de cancer du
sein RE+, fait partie des lignées les plus utilisées
pour tester les traitements endocriniens. À titre
d’exemple, cette lignée peut être exposée à un
traitement prolongé par le tamoxifène et donner
naissance à des lignées fi lles devenues résistantes
à cette molécule. Ces lignées peuvent à leur tour
servir de support à l’évaluation thérapeutique
et moléculaire d’agents utilisés pour contourner
l’hormono résistance. Le BEZ235 est un inhibiteur
de la PI3-kinase (phospho-inositide 3-kinase), dont
l’activation de la voie est fortement impliquée dans
les mécanismes d’hormono résistance (4). L’exposition
au BEZ235 de la lignée MCF-7 et de lignées fi lles
hormonorésistantes permet des analyses multiples
devant rendre compte de son effi cacité. La viabi-
lité et la mort cellulaire sont les témoins directs de
son action. L’extraction de protéines avec analyse
par Western blot permet d’adosser les observations
macroscopiques aux constatations moléculaires :
la résistance au tamoxifène, dans ce modèle cellulaire
précis, ne passe pas par la perte d’expression du RE,
qui est toujours conservée, mais bien par l’activation
de la voie PI3K, comme en témoigne l’expression de
la forme phosphorylée d’AKT (enzyme d’aval). Sous
BEZ235, cette forme phosphorylée disparaît, sans
modifi cation de l’expression du RE, ce qui confi rme
son mode d’action (5). Le BEZ235 est actuellement
en développement clinique.
Les lignées cellulaires ont cependant plusieurs limites.
Ces lignées sont très modifi ées sur le plan génétique
au fi l des passages et des transferts entre labora-
toires, et ne sont que partiellement représentatives

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Résumé
Les traitements hormonaux sont les traitements le plus fréquemment prescrits dans les cancers du sein.
Leur évaluation peut se faire en situation préclinique sur des modèles cellulaires et animaux, puis en situa-
tion clinique précoce. Les études préopératoires ont permis d’évaluer l’efficacité relative des différentes
classes médicamenteuses et de définir des critères biologiques de réponse.
Mots-clés
Hormonothérapie
Modèles murins
Préopératoire
Biomarqueur
Summary
Endocrine therapies are widely
prescribed in breast cancer.
Preclinical evaluation can be
performed in both cellular and
murine models. The preopera-
tive setting has been used to
defi ne biological parameters
of response and to compare
endocrine treatment modalities.
Keywords
Endocrine therapies
Mouse models
Preoperative setting
Biomarker
des tumeurs natives. De plus, les mesures de la proli-
fération cellulaire, outils classiques d’évaluation des
chimiothérapies, sont peu adaptées aux traitements
hormonaux, qui sont peu cytotoxiques et surtout
cytostatiques. L’environnement endo crinien, artifi ciel
dans une fl asque de culture cellulaire, est très différent
de l’environnement in vivo. Ainsi, les lignées doivent
être utilisées avec précaution, et avec pour but de
répondre à une question biologique précise (6).
Modèles animaux
Pour tenter de contourner ces limites, de nombreux
modèles animaux, et en particulier murins, ont été
développés. On distingue schématiquement 2 grands
groupes de modèles murins : les tumeurs murines,
essentiellement obtenues par modifi cation génétique
(GEMM [Genetically-Engineered Mouse Model]),
et les xénogreffes de lignées ou de tumeurs humaines
sur des souris immuno défi cientes (6-8). Ces modèles
ont chacun des avantages spécifi ques. Leur utilisation
doit répondre à une démarche détaillée et précisée
avant toute expérimentation (9).
Les xénogreffes sont le principal support utilisé
pour l’évaluation des traitements endocriniens.
Les xénogreffes de lignées sont réalisées à partir
de lignées, telle MCF-7, éventuellement modifi ées
selon la question étudiée. Nous pouvons illustrer
cette démarche par 2 exemples. Un des mécanismes
impliqués dans l’hormonorésistance est l’activation
de voies de prolifération par les récepteurs à activité
tyrosine kinase tel HER2 (Human Epidermal growth
factor Receptor 2) [10]. Il est possible de transfecter
une lignée MCF-7 par un gène HER2 s’exprimant
fortement et de greffer cette lignée ainsi modifi ée.
Plusieurs groupes ont pu démontrer in vivo que ce
type de xénogreffe devenait résistant aux traitements
endocriniens, et que cette résistance pouvait être
contournée par l’association d’une hormonothérapie
à des traitements ciblant HER2, voire le récepteur à
l’EGF (Epidermal Growth Factor), qui appartient à la
même famille (11). Une autre limite des lignées in
vitro est l’impossibilité d’évaluer les inhibiteurs de
l’aromatase (IA). L’aromatase murine est assez proche
de l’aromatase humaine, et il est de plus également
possible de transfecter le gène de l’aromatase dans
une lignée MCF-7 avant la greffe. Ce type de système
est assez puissant pour évaluer plusieurs questions
biologiques, portant sur l’impact intracellulaire de
la déprivation estrogénique induite par les IA et sur
les éventuels mécanismes de résistance (12).
Une technique en plein essor est l’établissement de
xénogreffes à partir de tumeurs humaines (13), ou
PDX (Patient-Derived Xenograft). Notre groupe a plus
particulièrement développé les modèles de cancers
du sein luminaux (RE+), caractérisés et validés sur le
plan moléculaire (14, 15). Nous avons montré que ces
modèles étaient particulièrement représentatifs des
cancers du sein luminaux B, moins hormono sensibles,
et qu’ils servaient parfaitement de support à l’éva-
luation des traitements hormonaux (fi gure 1) [14].
Nous avons aussi pu développer des modèles avec
résistance acquise, qu’il était possible de contourner
en ciblant la voie PI3K/AKT/mTOR (16).
Évaluation au stade clinique
précoce
Plusieurs petites études ont été menées pour évaluer
la place des traitements hormonaux en situation
néo-adjuvante. Elles ont montré que cette approche
est faisable, surtout chez les femmes ménopausées,
avec en général une petite augmentation du taux de
conservation mammaire. L’étude française CARMINA
a comparé fulvestrant et anastrozole chez plus de
300 patientes, mais n’a pas encore été publiée.
La difficulté majeure de cette évaluation réside
dans l’absence de critère de jugement validé, telle
la réponse histologique à la chimiothérapie cyto-
toxique. Il existe un consensus croissant pour utiliser
des marqueurs biologiques intermédiaires tels le
Ki67 et le RE associés à des critères cliniques comme
la taille tumorale et le statut ganglionnaire (17).
Cette notion de réponse biologique intermédiaire
a été étendue à la situation dite “préopératoire”,
où un traitement de courte durée (4 à 6 semaines)
est administré avant l’intervention chirurgicale de
manière à recueillir les paramètres tumoraux avant
et après traitement endocrinien. Cette approche
a été particulièrement développée chez la femme
ménopausée pour tenter de répondre aux 3 ques-
tionnements développés ci-après.

Figure 1. Courbe de réponse aux traitements hormonaux dans un modèle de xénogreffe.
16 46 76 121 166 211 25631 61 106 151 196 24191 136
Jours
181 2261
0
8
16
4
12
20
2
10
Volume tumoral relatif
18
6
14
Triptoréline
Cétrorélix
Ovariectomie
Contrôle
Fulvestrant
Tamoxifène
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 8 - octobre 2012 | 393
DOSSIER THÉMATIQUE
Tamoxifène
versus inhibiteur de l’aromatase
La comparaison directe entre tamoxifène et IA a été
menée dans 3 principales études : PROACT (18) et
IMPACT (19) pour l’anastrozole, P024 pour le létro-
zole (17). Les études PROACT et IMPACT ont permis
de démontrer que, après 12 semaines de traitement,
l’anastrozole permet d’obtenir une meilleure réponse
clinique et biologique, et surtout un taux signifi ca-
tivement plus élevé de conservation mammaire.
Les résultats biologiques obtenus par IMPACT sont
impressionnants et ont posé les bases des travaux
actuels : le Ki67 était signifi cativement plus abaissé
par l’anastrozole que par le tamoxifène, en particulier
chez les patientes à faible niveau d’expression du RE.
De plus, la valeur initiale et la variation du Ki67 sous
traitement ont un fort impact pronostique sur la
survie à long terme. Ces résultats ont été amplifi és
par la description d’un score préopératoire dit “PEPI”
(Post Endocrine, Preoperative Index) dans l’étude
P024 (létrozole et tamoxifène) sur 4 mois en néo-
adjuvant (17). Ce score PEPI, qui permet d’établir
3 groupes selon le score obtenu, a été amélioré par
l’adjonction du statut de l’aromatase intratumorale
(présente ou non), sa présence étant facteur de bon
pronostic (tableau et fi gure 2, p. 394) [20].
Inhibiteurs de l’aromatase entre eux
Une étude pilote avait comparé anastrozole et
exémestane, avec crossover, sur une double durée
de 8 semaines, soit un total de 16 semaines en
pré opératoire (21). Cette étude a permis de montrer,
grâce à 2 marqueurs (le Ki67 et le taux d’œstra-
diol circulant), l’équivalence quasi parfaite de ces
2 classes d’IA. L’étude ACOSOG Z1031 a comparé
les 3 IA sur une période de 16 à 18 semaines avant
Tableau. Critères du score PEPI.
Facteur pronostique HR p
Taille tumorale
T1/2 versus T3/4
2,82 0,006
Statut ganglionnaire
N+ versus N–
3,44 0,002
Ki67
(par augmentation de 2,7)
1,1 0,003
RE (score d’Allred)
0-2 versus 3-8
2,74 0,03
Aromatase
Présente versus absente
2,34 0,01

Figure 2. Pronostic en fonction du score PEPI.
Survie sans rechute selon le groupe PEPI Survie spécifi que selon le groupe PEPI
1212
41
65
49
41
65
51
12
3636
37
46
26
37
52
37
36
6060
27
37
18
29
43
23
34
42
21
35
49
29
60
2424
39
58
42
39
61
45
24
48 48
8484 84 7272
1
4
1
6
72
Mois Mois
Patients à risque (n) Patients à risque (n)
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
Mois
00
41
65
52
41
65
52
0
0,0 0,0
0,8 0,8
0,4 0,4
0,2 0,2
1,0 1,0
Estimation de Kaplan-Meier
Estimation de Kaplan-Meier
0,6 0,6
Groupe 3 Groupe 3 Groupe 2 Groupe 2 Groupe 1 Groupe 1
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Traitements hormonaux descancers du sein.
Évaluation austade précoce en 2012
DOSSIER THÉMATIQUE
L’hormonothérapie
dans les cancers du sein
l’opération (22). Les résultats cliniques (réponse
tumorale échographique) et biologiques (baisse du
Ki67) sont quasiment identiques. Les seules diffé-
rences observées sont liées au sous-type tumoral.
Le taux de prolifération augmente signifi cativement
des tumeurs luminales A aux tumeurs luminales B
puis HER2, et la diminution du Ki67 est signifi cative-
ment moindre dans les tumeurs HER2+. En analyse
multivariée, le seul facteur prédictif d’un score PEPI
nul est l’appartenance au sous-type luminal A, quel
que soit l’IA utilisé. L’équivalence entre IA a ensuite
été confi rmée en situation adjuvante (23), ce qui
souligne la pertinence de ces approches cliniques
précoces.
Au-delà des inhibiteurs de l’aromatase
La caractérisation biologique des mécanismes de
résistance aux traitements endocriniens (10) a permis
de développer des solutions thérapeutiques ciblées
alternatives. L’évérolimus est un analogue de la rapa-
mycine ciblant spécifi quement mTORC1 (mammalian
Target Of Rapamycin Complex 1) et accessoirement
mTORC2 (24), et ayant démontré une effi cacité
préclinique importante (16). En situation préopéra-
toire, la combinaison létrozole-évérolimus augmente
signifi cativement la réponse clinique, associée à
une réduction signifi cative de la prolifération (25).
Ce type d’association a été récemment validé en
situation métastatique (26), et les essais adjuvants
vont prochainement démarrer.
Conclusion
La modélisation préclinique et clinique précoce de
l’hormonothérapie des cancers du sein participe à
l’étude de la carcinogenèse et pose les bases de la
réfl exion biologique sur les paramètres de sensibilité
et de résistance. Ces données précliniques ont égale-
ment permis de développer de nouvelles approches
thérapeutiques avec des résultats concrets, tels
les IA ou le ciblage de la voie PI3K/AKT/mTOR,
validés lors des études cliniques au stade précoce,
idéalement en situation préopératoire. Le retour
à l’expérimentation préclinique est indispensable
pour enrichir la connaissance biologique post-
thérapeutique et élucider les éventuelles nouvelles
voies de résistance. ■

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DOSSIER THÉMATIQUE
L’hormonothérapie
dans les cancers du sein Traitements hormonaux descancers du sein. Évaluation austade précoce en 2012
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