L’ Hépatite B chronique : quel traitement en première intention ? A

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Hépatite B chronique : quel traitement
en première intention ?
C. Trépo*
L’
INFECTION par le virus de l’hépatite B est un pro bl è m e
de santé publique à l’échelon mondial, mais également en France avec plus de 100 000 patients
atteints (1).
L’hépatite B chronique est une pathologie en évolution. Au plan
épidémiologique, les souches virales B mutées dans le gène du
p r é c o re / c o resont devenues prédominantes en France ( 2 ).Au plan
diagnostique,les méthodes ont évolué, en particulier avec la mise
à disposition de tests permettant une quantification très sensible
de la charge virale (jusqu’à 100-200 copies/ml) supplantant progressivement les tests d’hybridation moléculaire.
Enfin, au plan thérapeutique, une nouvelle molécule, l’adéfovirdipivoxil, a reçu son AMM européenne en mars 2003 et de nombreuses molécules sont actuellement en cours d’évaluation.
Le but du traitement de l’hépatite B ch ronique est d’inhiber durablement la réplication virale et de prévenir la progression de la
maladie hépatique vers la cirrhose et ses complications (insuffisance hépat i q u e, hy p e rtension port a l e, c a rcinome hépat o c e l l ulaire). Trois molécules sont à ce jour disponibles dans le traitement de l’infection ch ronique B : l’interféron alpha, la lamivudine
et l’adéfovir-dipivoxil.
Toutefois, ces traitements présentent des limites, et ne permettent d’obtenir une réponse viro l ogique prolongée que dans moins
d’un cas sur deux. Se pose alors la question du choix de la première ligne de traitement
chez 80 à 90 % des patients après un suivi de 4-8 ans (4-6) (soit
à peu près 25% du groupe initialement traité). Les facteurs prédictifs de réponse thérapeutique sont un taux d’ALAT élevé compris entre deux et quatre fois la valeur limite supérieure de la normale, une virémie basse (< 50 pg/ml), une absence de mutation
virale pré-C, d’immunosuppression, de cirrhose et/ou de décompensation hépatique (7). Les patients porteurs d’un génotype B
ou C répondraient moins bien au traitement (8).
Chez les patients AgHBe-, les traitements par IFN ont conduit à
des taux de réponse viro l ogique à la fin du traitement de 40 à
90 % (9), mais les taux de rechute sont élevés de 30 à 90 % (10).
La réponse semble être plus durable chez les patients traités pour
une durée supéri e u re à 12 mois, mais les effets indésirabl e s
notables de l’IFN sont un frein à son utilisation prolongée.
En raison d’un risque d’aggravation transitoire de l’hépatite au
moment de la séroconversion HBe, l’interféron est contre-indiqué chez les patients port e u rs d’une cirrhose non compensée ( 1 1 ).
L’interféron pégylé dont la supériorité est bien documentée dans
l’hépatite C est actuellement en cours d’évaluation dans le traitement de l’hépatite B chronique. Une étude de phase II a montré que l’IFN pégylé entraînait une réponse combinée (perte de
l’AgHBe, négativation de l’ADN par des tests non PCR, normalisation des ALAT), à la fin du suivi, plus importante que l’interféron standard à la dose de 4,5 MU 3 fois par semaine (respectivement 24 versus 12 %). Le taux de séroconversion n’était
pas statistiquement différent entre les groupes. La tolérance était
comparable (12).
LES OPTIONS THÉRAPEUTIQUES ACTUELLES
L’interféron alpha (IFN), p re m i è re molécule utilisée dès les
années 1980 dans le traitement de l’hépatite B, est une cytokine
ayant des propriétés antivirales, immunomodulatrices et antifibrosantes. Il est administré par voie sous-cutanée à la dose de 5
à 10 M UI 3 fois par semaine pour une durée de 3 à 12 mois.
Une méta-analyse de 15 essais cliniques montre que les patients
AgHBe+ traités par l’IFN ont une réponse viro l ogique, b i ochimique et séro l ogique comparat ivement au groupe contrôle (3)
(Tableau I). La perte de l’AgHBe induite par l’IFN est durable
* Département d’hépatologie, Hôtel-Dieu, Lyon.
224
La lamivudine, est un analogue L-nucléosidique de type cytidine mis sur le marché dans l’indication hépatite B chronique en
1999. Elle inhibe l’activité transcriptase-inverse du VHB, mais
aussi l’activité ADN poly m é rase ADN-dépendante de la polymérase virale.
Un an de traitement par lamivudine induit une amélioration histologique, une suppression de l’ADN-VHB, une normalisation
du taux d’ALAT et une séroconve rsion HBe chez les pat i e n t s
AgHBe+ (13-15) (Tableau I).
Le taux d’ALAT élevé est le facteur pronostique le plus important de réponse à la lamivudine.
En cas d’arrêt de traitement prématuré, la charge virale réaugmente conduisant à la perte des bénéfices observés. Un tra i t ement prolongé est donc souhaitable. Les bénéfices observés avec
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Tableau I. Comparaison des réponses au traitement.
IFN (%)
Lamivudine
Adéfovir (%)
S12-24
Contrôle
S52
Contrôle
S48
Contrôle
Négativation de l’ADN-VHB
37
17
44
16
21*
0
Perte de l’AgHBe
33
12
17-32
6-11
24
11
Séroconversion HBe
Diff de 18
16-18
4-6
12
6
Perte de l’AgHBs
7,8
<1
0
0
0
Normalisation des ALAT
Diff de 23
41-72
7-24
48
16
Amélioration histologique
-
49-56
23-25
53
25
Durabilité de la réponse
80-90
1,8
-
50-80
91
M6-12
Contrôle
S52
Contrôle
S48
Contrôle
Négativation de l’ADN-VHB
60-70
10-20
60-70
-
51*
0
Normalisation des ALAT
60-70
10-20
60-70
-
72
29
Amélioration histologique
-
-
60
-
64
33
Durabilité de la réponse
20-25
* négativation en PCR.
la lamivudine augmentent avec la durée du traitement, le taux de
séroconversion AgHBe passant ainsi de 17 % à un an, à 27 %,
33 %, 41 % et 50 % à 2, 3, 4 et 5 ans respectivement (13, 16-19).
Toutefois, la limitation de la lamivudine est le développement de
résistances YMDD qui apparaissent après 6 mois d’administration de lamivudine à une fréquence de + 20 % par an ( 2 0 ).
L’émergence de ces mutants résistants à la lamivudine peut s’accompagner d’ex a c e r b ations de la maladie hépat i q u e, voire de
décompensations hépatiques parfois fatales. De plus, à terme, la
présence de mu t ations YMDD entraîne une perte du bénéfice histologique et par conséquent une détérioration histologique (21)
et des complications associées. La lamivudine à raison d’un comprimé de 100 mg/j est bien tolérée.
L’adéfovir-dipivoxil, dernière molécule apparue dans l’arsenal
thérapeutique contre l’hépatite B ch ro n i q u e, est un analogue
nucléotidique de l’adénosine qui inhibe l’ADN polymérase du
VHB par un effet terminateur de chaîne.
Deux études pivots ont montré à 48 semaines l’efficacité (histologique, virologique, biochimique et sérologique) et la tolérance
de l’adéfovir chez les patients AgHBe+ et AgHBe- (22, 23)
(Tableau I), qui se poursuivent à long terme avec un recul actuel
de 3 ans (24). La séroconversion HBe observée avec adéfovir est
durable dans le temps chez plus de 90 % des patients après l’arrêt du traitement (médiane de 55 semaines) (25).
Comme pour la lamivudine, l’arrêt prématuré du traitement par
adéfovir induit une ré-ascension de la charge virale. L’originalité de cette molécule est le faible taux de résistance observé permettant d’envisager des traitements de longue durée. Deux mu t ations (rtN236T et rtA181V) ont été identifiées chez des patients
après 96 semaines sous adéfovir avec une incidence de 0 %, 2 %
et 3,9 % après respectivement 1, 2 et 3 ans de traitement (26).
Outre son faible taux de résistance, l’adéfovir a aussi la propriété
de ne pas développer de mutations croisées avec les analogues
nucléosidiques (26).
Une diminution de l’ADN viral superenroulé (cccDNA), forme
r é s e rvoir du virus dans le noyau de l’hépat o cyte infecté a été
observée lors du traitement par adéfovir (27).
L’adéfovir a ainsi démontré son efficacité chez les patients naïfs
de traitement mais aussi résistants à la lamiv u d i n e, a l o rs en
impasse thérapeutique, et ce, quelle que soit la gravité de leur
maladie hépatique sous-jacente.
Conceptuellement, la combinaison thérapeutique pourrait être
plus efficace que la monothérapie en terme d’inhibition de la
réplication virale et pourrait prévenir ou retarder l’apparition des
résistances aux traitements antiviraux. Plusieurs études évaluant
la combinaison de 2 analogues nucléotidiques ou d’un analogue
associé à l’interféron pégylé sont actuellement en cours (2830). Les résultats publiés à ce jour ne montrent pas de bénéfice
en termes de réponse antivirale soutenue, mais mettent en évidence une diminution de l’incidence des résistances.
LE CHOIX THÉRAPEUTIQUE EN PREMIÈRE INTENTION
La difficulté dans le choix du traitement de première intention
réside dans le fait qu’il n’existe pas d’études randomisées comparant les trois médicaments actuellement à disposition, et que
les études existantes ne prennent pas en compte les mêmes critères de réponse thérap e u t i q u e. De plus, les techniques d’évaluation de la charge virale varient d’un essai à l’autre.
Les avantages de l’IFN résident dans une durée bien définie de
traitement, une réponse durable chez les patients AgHBe+ et l’absence de résistance acquise au traitement. Les inconvénients sont
le coût, l’administration par voie parentérale, ainsi que les nomb reux effets indésirables associés qui limitent son utilisation.
La lamivudine est un traitement moins cher, efficace et très bien
toléré mais nécessite une durée prolongée de traitement et l’efficacité est très vite limitée par l’incidence élevée de mutations
de résistance (20 % par an).
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L’adéfovir a une efficacité qui semble similaire à la lamivudine,
mais son profil de résistance (3,9 % à 3 ans) favorise son bénéfice à long terme et permet une réponse durable au traitement.
Sa tolérance est bonne y compris chez les patients à risque avec
une surveillance de la fonction rénale qui permet une adaptation
de posologie si nécessaire.
Des recommandations quant à l’utilisation de ces produits en première intention ont été données par des sociétés savantes d’hép at o l ogie européenne (Conférence de consensus, EASL 2002, 31)
et américaine (AASLD, Practice guidelines 2004, 32). L’indication thérapeutique est sensiblement la même dans ces recommandations : elle concerne les patients ayant une hépatite B ch ronique modérée à sévère avec un taux de transaminases supérieur
à 2 fois la normale et un taux d’ADN-VHB supérieur à 105 copies/
ml, seuil de détection des techniques d’hybridation.
Première à être publiée, la conférence de consensus européenne
(EASL 2002, 31) positionne l’IFN comme le traitement de choix
pour l’hépatite B chronique non décompensée. Chez les patients
AgHBe+, la posologie recommandée est de 9 à 10 MU 3 fois par
semaine pendant une durée de 4 à 6 mois. Chez les patients
AgHBe-, l’IFN doit être administré à raison de 5-6 MU 3 fois
par semaine pendant 12 à 24 mois. En cas de contre-indication,
d’intolérance,d’inefficacité ou de cirrhose décompensée,la lamivudine (100 m/j) ou l’adéfovir (10 mg/j) peuvent être alors utilisés.
Les recommandations de l’AASLD publiées plus récemment (32)
ont pris en compte l’autorisation de mise sur le marché d’adéfovir ainsi que les données à long terme sur l’efficacité, la toléra n c e
et l’incidence des résistances. Ces re c o m m a n d ations positionnent les trois molécules : I F N, lamivudine et adéfovir en pre m i è re
ligne de traitement.
Les strat é gies thérapeutiques préconisées sont les suivantes (32) :
Patients AgHBe+ : un traitement par interféron, lamivudine ou
a d é fovir peut être instauré en pre m i è re intention en raison de l’efficacité similaire des trois molécules.
La dose recommandée d’interféron est de 5 MU/j ou 10 MU par
voie sous-cutanée 3 fois par semaine pendant 16 semaines.
La lamivudine est recommandée à la posologie de 100 mg/j pour
une durée minimale d’un an. La durée du traitement est de 3 à
6 mois après confirmation de la séroconversion HBe (deux prélèvements à au mois 2 mois d’intervalle). La poursuite du traitement peut être envisagée chez les patients n’ayant pas été séroconvertis.
L’adéfovir est recommandé à la posologie de 10 mg/j chez les
patients ayant une fonction rénale normale pour une durée minimale de un an.
Patients AgHBe-: un traitement par interféro n , lamivudine ou adéfovir peut être commencé en première intention. En cas de traitement de longue durée, l ’ i n t e r f é ron ou l’adéfovir seront préférés.
Les doses recommandées sont les mêmes que celles préconisées
dans le traitement de l’hépatite ch ronique AgHBe+. En reva n ch e,
le traitement est prolongé : 12 mois pour l’interféro n , plus de
12 mois pour la lamivudine et l’adéfovir avec une durée optimale
à ce jour non établie.
Patients cirr h o t i q u e s : les patients présentant une maladie hépatique compensée doivent être traités préférentiellement par lami226
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vudine ou adéfovir en raison du risque d’aggravation de l’hépatite avec l’interféron ; les patients décompensés doivent être traités par lamivudine. L’adéfovir peut être une alternative à la lamivudine, bien que ce traitement n’ait pas été évalué en première
intention chez ces patients.
Enfin, la littérature s’est très récemment enrichie d’une nouvelle
publication présentant un algorithme de traitement de l’hépatite
ch ronique B ( 3 3 ). Keefe et al. préconisent également une première ligne pouvant faire appel à l’IFN, la lamivudine ou l’adéfovir avec une préférence pour les analogues nu cléotidiques
chez les patients ayant un ADN-VHB élevé et/ou un taux
d’ALAT normal, avec une faible chance de répondre à l’IFN. De
plus, les auteurs soulignent la place de choix d’adéfovir si un tra itement au long cours est envisagé. Ils soulèvent également la
question du seuil d’ADN-VHB à partir duquel un traitement peut
être envisagé. En effet, les patients AgHBe- peuvent avoir une
ch a rge virale plus fa i ble et une maladie hépatique av é r é e. Les
auteurs proposent de traiter ces patients au-delà de 104 copies/ml.
Ils préconisent également de traiter les patients cirrhotiques compensés ayant un ADN-VHB 104 copies/ml et d’env i s ager un
t raitement antiv i ral chez tous les patients décompensés, indépendamment du taux d’ADN-VHB, en raison du bénéfice cl inique escompté.
En ce qui concerne notre équipe, compte tenu de son re c rutement
tertiaire ultraspécialisé, nous sommes souvent sollicités pour des
patients non répondeurs à l’interféron ou devenus résistants à la
lamivudine. L’adéfovir s’est donc imposé comme le traitement
le plus prescrit dans le service.
Notre expérience confirme totalement l’excellente tolérance, y
c o m p ris chez les patients très évolués et l’efficacité sur les
souches devenues réfractaires à la lamivudine, le puissant pouvoir inhibiteur de la réplication du VHB et la quasi-absence de
résistance au cours des deux premières années. L’adéfovir est
également le médicament de choix en cas de coïnfection.
Les recommandations sur le traitement de l’hépatite B chronique
ont évolué ces dernières années, donnant aujourd’hui sa place à
l’adéfovir-dipivoxil en première ligne. Le choix du traitement de
l’hépatite B chronique doit prendre en compte les avantages et
inconvénients des trois molécules actuellement disponibles : I F N,
l a m ivudine et adéfov i r. Plusieurs para m è t res sont en effet à
prendre en considération : l’efficacité, la tolérance, le profil de
résistance, le rapport coût/bénéfice, et cela en fonction du profil
patient.
L’arsenal thérapeutique continue à s’enrichir avec le développement de nouvelles molécules. Les combinaisons thérapeutiques
pourraient encore améliorer l’efficacité des traitements de l’hépatite B chronique et permettre de prévenir ou de retarder l’apparition des résistances. Les résultats d’études de combinaison
sont attendus et dev raient être pro chainement pris en compte dans
les stratégies thérapeutiques du futur.
R
É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
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Vient de paraître
L’annonce de la maladie, une parole qui engage
I. Moley-Massol
Éditions Datebe
Si l’information du malade est aujourd’hui un des pivots
inextinguibles de la prise en charge médicale, l’annonce
d’une mauvaise nouvelle est généralement vécue, par les
malades bien sûr, mais aussi par les soignants, comme une
épreuve. Une mauvaise nouvelle est une nouvelle qui a des
conséquences négatives et importantes sur l’idée que se
fait le patient de son avenir, et la difficulté de son annonce
tient non seulement au décalage entre cet imaginaire et la
réalité médicale, mais aussi à l’absence quasi totale de formation des médecins sur les processus de communication.
L’annonce de la maladie, une parole qui engage d’Isabelle MoleyMassol ne donne certes pas de recettes prêtes à l’emploi, mais
propose des pistes permettant de guider le médecin dans sa
démarche. La première partie de cet ouvrage développe les
principes de l’annonce d’une mauvaise nouvelle en rappelant
l’importance pour le malade de cette entrée dans la maladie,
les mécanismes de défense des malades et des soignants et,
enfin, en donnant quelques suggestions méthodologiques relatives aux conditions d’annonce. Dans la deuxième partie, sont
abordées les principales spécificités de l’annonce d’une maladie ou d’un handicap par spécialité. Il s’agit d’un livre clair,
animé par des exemples bien choisis et des encadrés mettant
en exergue les éléments à retenir pour la pratique.
Au total, un livre à lire absolument par tous les médecins qui
ont ou auront à annoncer une mauvaise nouvelle !
La Lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 4-5 - vol. VII - juillet-octobre 2004
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