Traitements médicaux de l`hépatopathie ou de la
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SOMMAIRE Organisateur : O. FARGES (Clichy) Président : F.‐R. PRUVOT (Lille) Traitements médicaux de l’hépatopathie ou de la tumeur : lesquels interrompre et lesquels poursuivre lors d’une hépatectomie ? C. FRANCOZ (Clichy) Chimo‐embolisation, radio‐embolisation et micro‐onde : évolution ou involution des résultats C. AUBE (Angers) Hépatectomies pour tumeur primitive : quels critères qualité ? L. CHICHE (Bordeaux) Les limites de la transplantation hépatique : synthèse de l’Atelier ACHBT‐AFEF‐ SFAR (Club Foie) E. VIBERT (Villejuif) FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives TRAITEMENTS MEDICAUX DE L’HEPATOPATHIE (OU DE LA TUMEUR) : LESQUELS INTERROMPRE ET LESQUELS POURSUIVRE LORS D’UNE HEPATECTOMIE ? Claire Francoz Service d’Hépatologie, Hépatologie et Transplantation Hépatique, Pôle des Maladies de l’Appareil Digestif, Hôpital Beaujon, Clichy Le carcinome hépatocellulaire (CHC) se développe, dans la grande majorité des cas, sur un foie cirrhotique. Dans les pays occidentaux, l’infection virale C et la consommation excessive d’alcool en sont les causes les plus fréquentes alors que l’infection par le virus B prédomine en Afrique et en Asie [1]. Il est important de noter que dans les pays occidentaux, l’hépatopathie associée au syndrome métabolique prend une part croissante. Les traitements des hépatites virales se sont nettement améliorés au cours de ces dix dernières années. L’infection par le virus B est maintenant bien contrôlée par les antiviraux de 2ème génération (entécavir et ténofovir) qui, en plus de leur excellente tolérance (y compris chez les patients cirrhotiques), sont de puissants agents antiviraux n’entraînant que très peu (entécavir) voire aucune (ténofovir) résistance virale à moyen terme. Les traitements antiviraux C ont également progressé et, en 2012, on considère que le taux d’éradication virale prolongée (virémie indétectable 6 mois après l’arrêt du traitement) varie de 60 à 90% selon les génotypes. En cas de cirrhose compensée, les chances d’éradication virale sont plus faibles, de l’ordre de 40 à 70%. Les effets secondaires de ces traitements (anémie pour la ribavirine et thrombopénie, leucopénie et infections pour l’Interféron) restent toutefois un facteur limitant leur utilisation. La virosuppression (B et C) est un processus majeur qui, en plus de diminuer le risque de cirrhose et celui d’épisodes de décompensation, diminue fortement l’incidence du CHC sans que ce risque soit nul. Il est de l’ordre de 5% et justifie donc un dépistage, à vie, du CHC [2, 3]. La résection hépatique est une option thérapeutique dans la prise en charge du CHC développé sur cirrhose. Elle n’est toutefois envisageable que chez des patients très sélectionnés, en pratique une tumeur unique, une fonction hépatique préservée et pas ou peu d’hypertension portale [4]. Ses résultats sont bons, avec une mortalité précoce inférieure à 5%. Chez les patients infectés par le virus B, le risque de réactivation virale et d’insuffisance hépatique après hépatectomie est de l’ordre de 20% [5, 6]. Le traitement par antiviral prévient ces épisodes et est très bien toléré. Le risque de décompensation chez les patients infectés par le virus C n’est pas bien connu, mais le traitement précoce après hépatectomie est clairement contre‐indiqué (troubles hématologiques, risques infectieux). Si le CHC est diagnostiqué chez un patient sous traitement, il faut arrêter le traitement et attendre que les anomalies hématologiques liées à l’Interféron et la ribavirine se soient corrigés (en général 1 à 2 semaines). A long terme, la récidive de CHC est de l’ordre de 60 à 80% à 5 ans. Le traitement antiviral avec arrêt de la réplication virale B diminue nettement le risque de récidive, de l’ordre de 30 à 40% [7]. Plusieurs études ont également démontrées que l’éradication du virus C après résection diminuait le risque de récidive tumorale [8]. FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Le CHC développé sur une hépatopathie accompagnant un syndrome métabolique est une entité croissante [9]. Une étude préliminaire a suggéré que le traitement par metformine des patients diabétiques diminuait le risque de survenue du CHC[10]. Ces résultats doivent toutefois être confirmés. Enfin, il ne faut pas oublier l’éviction des autres facteurs carcinogènes (alcool, tabac, surpoids, coinfections virales VIH et VHD). Dans l’avenir, les nouveaux schémas thérapeutiques de l’infection virale C pourront probablement permettre d’observer une diminution de l’incidence du CHC comparable à celle observée chez les patients infectés par le virus B. Les antiangiogéniques auront peut‐être leur place pour permettre la résection de tumeurs initialement non résécables [11] et diminuer le risque de récidive après résection. FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Référence : [1] El‐Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2012;142:1264‐1273 e1261. 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Liver Int 2011;31:740‐743. FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives CHIMIO‐EMBOLISATION, RADIO‐EMBOLISATION YTTRIUM90, MICRO‐ONDES. RESULTATS : EVOLUTION OU INVOLUTION Christophe AUBÉ 18 septembre 2012 La prise en charge du carcinome hépato‐cellulaire a été modifiée au cours des 15 dernières années par la mise en place de programmes de dépistage et l'évolution des techniques mini invasives d'ablation percutanée (injection d'éthanol et radiofréquence, puis plus récemment micro‐ondes), et endovasculaires (chimio‐ embolisation et plus récemment embolisation aux particules chargées et radiothérapie interne à l'yttrium 90). L'impact de ces évolutions est encore peu étudié dans la littérature, les grandes séries épidémiologiques explorant les années 1990 à 2005 ne tiennent compte que partiellement de l’utilisation des techniques mini invasives. Toutefois l’impact de ces techniques peut déjà être approché à travers ces études. Ainsi est mis en avant : une augmentation de l'âge des patients traités ; une augmentation du pourcentage de diagnostic de lésions découvertes à un stade asymptomatique ; une quasi stabilité du nombre de patients traités par chirurgie de résection ou transplantation ; et depuis 2001, une augmentation du nombre de lésions traitées par des techniques percutanées et une augmentation de la survie des patients. (1‐3). Mais ces séries épidémiologiques ne tiennent pas compte des techniques les plus récentes (micro‐ondes, embolisation particulaire chargé, radiothérapie interne à l'yttrium 90), dont l'efficacité n’ a été évaluée que dans quelques études dont nous allons essayer de faire la synthèse. 1 ‐ Destruction tumorale percutanée par micro‐ondes L'utilisation de l'énergie micro‐ondes pour obtenir une nécrose de coagulation tumorale, comparativement à la radiofréquence, présente deux avantages principaux : une conduction électrique plus importante et une plus grande rapidité d'action. Ces deux caractéristiques permettent de faire l'hypothèse d'un plus faible taux de reliquat tumoral du fait d'une moindre sensibilité aux effets thermiques, et un gain de temps dans la procédure permettant une meilleure tolérance, et la possibilité technique de traiter dans un temps raisonnable des patients ayant des nodules multiples; ce dernier avantage restant hypothétique, puisque la multiplicité des lésions demeure un facteur de mauvais pronostic de la maladie. Parmi les techniques récentes, la destruction tumorale par micro‐ondes est celle qui a été la plus évaluée, car les japonais ont utilisé cette technique dès le milieu des années 90, alors qu'elles apparaissent seulement en Europe et aux Etats‐Unis depuis quelques années. Ainsi, les survies rapportées dans les séries japonaises des années 2005, sont comprises entre 72 et 73 % à 3 ans, et 51 à 57 % à 5 ans (4,5). Quatre études (6‐8), dont une randomisée (9), ont comparé la radiofréquence aux micro‐ondes. Aucune de ces études n'a montré de différences significatives en termes de survie entre les deux techniques. Toutefois, une tendance à un taux de récidive locale moins élevé et un taux de nécrose tumorale plus important est rapportée FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives en faveur des micro‐ondes, mais ce de façon non significative. La tendance est d'autant plus marquée que la lésion est plus volumineuse et qu'elle est proche d'un gros vaisseau. Enfin, aucune étude évaluant l’ablation tumorale par micro‐ondes par rapport à la chirurgie dans le traitement du carcinome hépato‐cellulaire n'est rapportée. A noter enfin que le taux de complications majeures semble être plus important avec la technique micro‐ ondes, mais là encore sans que des différences significatives n'aient pu être mises en évidence. (10). 2 ‐ Chimio‐embolisation aux particules chargées L'utilisation de particules chargées à la doxorubicine à la place de la classique technique de chimio‐ embolisation lipiodolée a comme avantages théoriques d'apporter une haute concentration locale du cytotoxique ; de diminuer la vitesse de relargage du cytotoxique dans la circulation et donc de diminuer les effets secondaires de celui‐ci ; enfin, d'avoir un pouvoir ischémiant plus important que le curaspon en utilisant des particules non résorbables. Les premières études ayant comparé la chimio‐embolisation lipiodolée et les particules chargées (11, 12) n'ont pas montré de différences en termes de réponse tumorale ou de survie, mais seulement une tendance en faveur des particules chargées en terme de réponse tumorale et de survie. Toutefois, une série plus récente (13) a montré des résultats plus encourageants avec une survie globale significativement plus élevée en utilisant les particules chargées (32,2 ± 1,9 mois) qu'en utilisant une chimio‐embolisation lipiodolée classique (24,7 ± 1,7 mois) (p = 0,005). Mais cette différence n'était significative que pour les patients ayant un CHC intermédiaire (BCLCB) et non pour les patients BCLCA. L'ensemble des études a par contre mis en évidence une meilleure tolérance avec l'utilisation des particules marquées qu'avec l'utilisation de la chimio‐embolisation lipiodolée classique. Un autre intérêt de l'utilisation des particules chargées est la standardisation d'une technique dont on connaît l'hétérogénéité de la pratique et donc la grande difficulté d'évaluation, comme en témoigne les multiples études portant sur l’efficacité de la chimio‐embolisation lipiodolée dont les résultats sont parfois contradictoires (14,15). L'utilisation de particules marquées tend aussi à favoriser les techniques sélectives et ultra sélectives, qui ont été rapportées comme mieux tolérées et plus efficaces en termes de destruction tumorale et de survie (16‐18). 3 ‐ Radiothérapie interne à l'yttrium 90 Le principe consiste à réaliser une radiothérapie interne à l'aide d'un émetteur bêta qu'est l'yttrium90, qui est fixé sur des microparticules de résine ou de verre, dont la taille (environ 30 microns) n'a pas d'action embolisante. Ce traitement est actuellement proposé comme un traitement palliatif, principalement en alternatif à la chimiothérapie systémique (Sorafénib). L'intérêt potentiel de la technique est de permettre un traitement palliatif chez des patients ayant un stade tumoral intermédiaire ou avancé, avec une bonne tolérance clinique et biologique. FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Peu d'études rapportent l'efficacité du traitement par yttrium 90 dans le carcinome hépato‐cellulaire (19,20). La survie globale rapportée est d'environ 15 mois. Elle est meilleure en l'absence de thrombose portale et lorsque la fonction hépatique est meilleure. Une étude a rapporté la possibilité d’obtenir un down staging autorisant un traitement par résection chirurgicale avec une survie moyenne de 41,7 mois pour des patients jugé initialement non résecable (21). Plusieurs études testant l'efficacité de l'yttrium pour les patients ayant un CHC non éligible à un traitement curatif sont en cours, dont l'étude française multicentrique SARAH. En synthèse, l'analyse des différentes études rapportant l'efficacité de ces nouveaux traitements (chimio‐ embolisation aux particules marquées, yttrium 90, micro‐ondes) montre qu'il n'existe pas de révolution mais d'une évolution des techniques mini invasives existantes (chimio‐embolisation lipiodolée, radiofréquence). Cette évolution se fait vers une meilleure standardisation des techniques, une plus grande faisabilité, une meilleure tolérance pour les patients et la possibilité de traiter des patients à un stade plus avancé, jusque‐là jugées comme non accessibles à un traitement. Dans ce cadre, la diminution des effets secondaires proposée par ces techniques est un argument non négligeable. Enfin pour revenir aux grandes études épidémiologiques montrant l'évolution de la prise en charge des carcinomes hépato‐cellulaires au vu de ces nouvelles techniques, toutes se terminent en soulignant que les progrès dans les techniques de traitement, quels qu'ils soient, apparaissent peu important au regard du bénéfice qu'apporterait un dépistage semestriel effectif du CHC chez les patients cirrhotiques, dont l’observance dans la plupart des pays (dont la France) se situe entre 20 et 25 %. FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Références : 1‐ Massarweh NN, Park JO, Farjah F, Yeung RS, Symons RG, Vaughan TL, et al. Trends in the utilization and impact of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg. 2010; 210(4):441‐8. 2‐ Santi V, Buccione D, Di Micoli A, Fatti G, Frigerio M, Farinati F, et al. The changing scenario of hepatocellular carcinoma over the last two decades in Italy. 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FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives HEPATECTOMIES POUR TUMEUR PRIMITIVE : QUELS CRITERES QUALITE ? Laurence Chiche (Bordeaux) Les critères « qualité » : définition Ces critères ou plus exactement, la méthodologie de leur élaboration a été définie en Mars 2007 par l’HAS (disponible sur le site de l’HAS) Extrait : FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Définir des critères qualité impose d’avoir bien déterminé les objectifs qualité Dans le cas d’une hépatectomie pour tumeur, ils peuvent être définis de la façon suivante assurer à tout patient une offre de soins complète et adaptée selon les recommandations actualisées assurer la morbi‐ mortalité la moins élevée possible optimiser les résultats à distance en terme de survie à 5 et 10 ans. Ce sont ces trois objectifs qui sous‐tendent la décision et la réalisation d’une hépatectomie pour tumeur primitive hépatique Les critères qualité sont définis à partir des données de la littérature et des recommandations actuellement disponibles, quant au parcours de soins du patient et la réalisation de l’hépatectomie. Ils ont été en grande partie exposés dans les recommandations de l ‘ACHBT et SFCD en 2008. Le parcours de soins : L’indication de l’hépatectomie doit être discutée et validée au cours d’une RCP ou le dossier du patient est exposé. Les impératifs de cette RCP sont ‐ être composée des spécialistes engagés dans la prise en charge de ce type de patients : hépatologue, chirurgien hépatique (et en cas de CHC, au mieux un transplanteur hépatique), radiologue, anatomopathologiste ‐ prendre en compte en cas de CHC sur cirrhose, le patient, les caractéristiques du CHC (stade TNM ) l’existence d’une hépatopathie, le stade et l’étiologie de la cirrhose éventuelle et enfin du degré d’hypertension portale ‐ s’appuyer sur les recommandations actualisées de la conférence de consensus de Barcelone ‐ s’assurer que les moyens et l’expertise sont réunis dans la structure de soins pour assurer la réalisation de cette hépatectomie et la prise en charge de ses suites. L’hépatectomie Les critères qualités de l’hépatectomie pour CHC sont issus des données de la littérature qui ont permis d’établir un certain nombre de règles techniques: 1) Avant tout, il convient de vérifier que sont réunis tous les moyens permettant la réalisation de l’hépatectomie de façon sûre et adaptée : ce qui suppose la réalisation d’une échographie per opératoire avant toute hépatectomie (grade B) , En revanche,il n’y pas de recommandation particulière concernant le mode de transsection parenchymateuse à condition qu’elle soit le moins hémorragique possible 2) la réduction de la perte sanguine est en effet un critère qualité majeur La perte sanguine ou son corollaire qui est la transfusion per opératoire a un impact sur la morbi‐mortalité mais également sur la survie à distance 3) l’hépatectomie doit réaliser une résection R0 : le principe de la chirurgie des tumeurs primitives du foie comme celle de toute tumeur est de réaliser l’exérèse de toute la masse tumorale soit une résection R0 : cette donnée est évidente et consensuelle (grade A) . Ce qui est plus discuté est la marge de sécurité : elle FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives correspond cependant à un critère qualité majeur car cette marge est un critère pertinent (preuve du R0) et quantifiable. La distance recommandée pour cette marge semble dépendre de la taille de la lésion primitive elle‐même souvent en relation avec la rupture capsulaire et l’existence de nodules satellites. Une marge de 1cm est souhaitable, c’est d’ailleurs sur cette base que l’on raisonne en matière de radiofréquence. 4)‐la dissection doit s’approcher le plus possible du concept du no‐touch tumoral, La mobilisation d’une tumeur, d’autant plus si elle est volumineuse peut entrainer une rupture tumorale mais aussi peut entrainer une dissémination cellulaire par voie sanguine. Aussi est‐il recommandé en cas de volumineuse tumeur (>5 cm) l’abord antérieur sans mobilisation du foie , éventuellement en utilisant le « hanging ». 5)‐ le type d’hépatectomie La réalisation d’une hépatectomie anatomique est logique en matière de CHC compte tenu de la fréquence des embols portaux et de l’histoire naturelle de la tumeur : ainsi de nombreux auteurs se sont ralliés à la technique de Makuuchi qui recommandait de réséquer le segment ou les segments contenant la tumeur ou plus exactement les segments vascularisés par la branche portale drainant la lésion. En réalité, des études sur de nombreux cas ont permis d’affiner les choses : si la résection anatomique améliore le pronostic pour les tumeurs de 2 à 5 cm, cela n’est pas prouvé pour les CHC de moins de 2 cm ni pour les très volumineux. Cette recommandation doit cependant être nuancée car sur cirrhose, la contrainte fonctionnelle ne permet pas toujours ces résections anatomiques. 6)‐ la nécessité de faire un curage ganglionnaire est étroitement liée à la fréquence de l’envahissement lymphatique selon les types de cancers primitifs. Le CHC sur cirrhose semble relativement peu lymphophile avec moins de 5% d’envahissement gg. En revanche cette atteinte gganglionnaire est beaucoup plus classique dans le CHC sur foie sain et notamment dans le CHC fibrolamellaire ou dans le cholangiocarcinome. Aussi le curage n’est pas recommandé en cas de cirrhose mais il l’est pour toutes les autres tumeurs sur foie sain. 7)‐ la protection et l‘épargne du parenchyme non tumoral. C’est un élément fondamental de la chirurgie hépatique car il répond à l’objectif premier de qualité qui est de réduire le risque d’insuffisance hépato cellulaire et donc la mortalité opératoire Ceci suppose des précautions pré opératoires : Il est ainsi indispensable d’avoir une évaluation pré opératoire précise du volume et de la qualité du foie restant (biopsie éventuelle, scanner+++), de ne pas hésiter à préparer l’hépatectomie par une embolisation portale. per opératoires : c’est la protection du parenchyme restant en réduisant au maximum l’ischémie (clampage intermittent en cas de clampage long et sur cirrhose notamment) 8)‐ le choix de la laparoscopie La voie d’abord laparoscopique, si tant est que tous les autres critères qualité déjà énoncés sont remplis, semble être un critère supplémentaire, sous réserve de sélectionner les patients. Si aucune étude randomisée FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives n’est disponible, une méta analyse en 2011 a montré que la laparoscopie, en diminuant la morbidité était, pour le CHC sur cirrhose, bénéfique. Ces critères qualité répondent à la définition de l’HAS puisqu’ils sont déterminés pour répondre aux objectifs d’amélioration des résultats à court et long terme et qu’ils sont facilement mesurables par des indicateurs quantifiables ‐ taux de transfusions et perte hémorragique ‐ mortalité, taux d’Insuffisance hépatique ‐ données du compte rendu opératoire ‐ données du compte rendu anatomopathologique ‐ taux de récidive /survie à distance FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Résumé Perte sanguine minimale Transsection soigneuse, Clampages adaptés Pas de preuve sur l’utilité des colles biologiques Dissection tumorale à éviter Abord antérieur des grosses tumeurs Resection R0 Marge de sécurité de 1 cm Type d’hépatectomie Anatomique si possible avec résection portale Risque d’IHC minimal Intégration de la qualité du parenchyme Protection du parenchyme non tumoral (ischémie) Réalisation d’une volumétrie Préparation par EP si besoin Curage gg Non requis sur cirrhose requis pour le FL laparoscopie Recommandée sur cirrhose avec les mêmes règles La prise en charge chirurgicale est donc soumise aujourd’hui à de nombreux critères qualité pour le CHC ; s’il existe des spécificité (liée à l’histoire naturelle et à la cirrhose), ces critères qualité se retrouvent dans toutes les tumeurs hépatiques : un exemple parfait est une autre tumeur primitive : le cholangiocarcinome hilaire ou on peut décliner les mêmes critères : Perte sanguine minimale Transsection soigneuse, Clampages adaptés Pas de preuve sur l’utilité des colles biologiques Dissection tumorale à éviter Technique de Neuhaus avec resection de la convergence portale systématique Resection R0 Marge de sécurité sur la voie biliaire avec extemporané (marge de 3 mm Type d’hépatectomie Anatomique avec resection du segment 1 et resection vasculaire si besoin Risque d’IHC minimal Intégration de la qualité du parenchyme Protection du parenchyme non tumoral (ischémie) Réalisation d’une volumétrie Préparation par EP si besoin Drainage biliaire pré op du futur foie restant Curage gg requis laparoscopie Bilan pré op pour éliminer une carcinose FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Références Recommandations de la SFCD et ACHBT. Critères qualité en chirurgie carcinologique digestive. J Chir 2008, Vol 145. 11S4 Katz SC, Shia J, Liau KH, et al Operative blood loss independently predicts recurrence and survival after resection of hepatocellular carcinoma. Ann Surg. 2009 Apr; 249(4):617-23 Liu CL, Fan ST, Cheung ST, Lo CM, Ng IO, Wong J. Anterior approach versus conventional approach right hepatic resection for large hepatocellular carcinoma: a prospective randomized controlled study. Ann Surg 2006, 244 : 194-203 Sun HC, Zhuang PY, Qin LX, et al . Incidence and prognostic values of lymph node metastasis in operable hepatocellular carcinoma and evaluation of routine complete lymphadenectomy. J Surg Oncol. 2007 Jul 1;96(1):37-45. Tomimaru Y, Eguchi H, Marubashi S, et al Equivalent Outcomes After Anatomical and Nonanatomical Resection of Small Hepatocellular Carcinoma in Patients with Preserved Liver Function.Dig Dis Sci. 2012 Jul;57(7):1942-8. Epub 2012 Mar 11. Agrawal S et Belghiti J . Oncologic resection for malignant tumor of the liver. Ann Surg 2011 ; 253 : 656 FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives LA TRANSPLANTATION POUR CHC EN 2012 Eric Vibert Hôpital Paul Brousse, 94804 Villejuif Introduction Le carcinome hépatocellulaire (CHC) étant dans l’immense majorité des cas une complication d’un hépatopathie chronique, son meilleur traitement est celui qui associe outre sa résection, un traitement de la maladie hépatique sous‐jacente. Pour un patient donné, l’hépatectomie totale qu’implique la transplantation hépatique (TH) est donc le meilleur traitement si elle emporte la totalité de la maladie tumorale macro et microscopique sans conséquences mortelles à court et long terme de la transplantation elle‐même. Pour un groupe de patients et dans le contexte de pénurie d’organe, la TH doit être réservée à des malades sans autres alternatives thérapeutiques et/ou chez qui ce traitement apporte un avantage de survie important par rapport aux autres traitements. Au stade de cirrhose décompensée chez un patient présentant une maladie tumorale primitive du foie strictement localisée au foie, le meilleur traitement est la TH car il n’existe pas actuellement d’alternative thérapeutique médicale curative. En dehors de cette situation, le problème qui est posé est toujours celui du choix entre résection ou TH comme traitement de première intention d’un patient présentant un CHC unique. Dans ce choix, outre le taux de récidive qui est globalement plus faible à long terme après TH, le choix de la résection ou de la TH doit aussi faire intervenir la survie globale et la qualité de vie non seulement du malade mais aussi celle des autres patients en liste d’attente même si globalement à 10 ans, la survie globale après transplantation pour CHC (40 à 50%) est environ le double de celle de la résection (20% à 22%) (Tableau 1). En pratique, l’objectif est donc d’exclure les moins bons candidats à la TH et de sélectionner les meilleurs candidats à la résection. La sélection de malades pouvant secondairement bénéficier d’une TH peut d’ailleurs impliquer les résultats d’une résection. Qui sont les bons candidats pour la transplantation hépatique ? Sur le plan oncologique, la TH est utile si elle est réalisée chez des patients ayant une maladie tumorale purement intra‐hépatique où l’hépatectomie totale va être curative. La sélection des candidats doit donc écarter les malades qui présenteront une maladie extra‐hépatique au moment de la TH. Cette sélection oncologique peut être réalisée à l’occasion du bilan clinique, biologique, morphologique et histologique initial ou de l’évolution sur la liste d’attente de paramètres morphologiques et biologiques. Au plan clinique, c’est principalement l’âge du patient qui intervient. Dans le contexte actuel de pénurie de greffons, un âge « physiologique » supérieur à 70 ans est considéré comme une contre‐indication à la TH. Au plan morphologique, le nombre et/ou la taille du plus gros nodule sont jusqu’à maintenant les principaux éléments permettant d’exclure des candidats à la TH. Les critères de Milan sont les plus utilisés et excluent les malades FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives ayant 1 nodule unique de plus de 5 cm, ayant 2 ou 3 nodules d’au moins 3 cm ou plus de 3 nodules et, quelle que soit la situation, une invasion vasculaire tumorale macroscopique.(1) De plus en plus souvent remis en cause, ils restent quand même les plus utilisés sur les données radiologiques au moment de la décision de mise en liste d’attente de TH. Cependant, une extension des critères préopératoire de sélection sur la taille (nodule unique jusqu'à 6,5 cm ou ayant 2 ou 3 nodules dont la somme totale des diamètres fait moins de 8 cm) n’a pas montré une augmentation du risque de récidive.(2) Plus récemment, Mazaferro lui‐même, l’ « inventeur » des critères de Milan, a même montré que le risque de récidive était le même que celui des patients transplantés dans le cadre des critères de Milan si la somme du nombre et de la taille en centimètre était inférieure à 7 sur la pièce d’hépatectomie totale (en l’absence d’invasion vasculaire). (3) Au plan biologique, une croissance rapide taux d’alphafoetoprotéine (> 15 ng/ml par mois) et/ou un taux supérieure à 400 ng/mL au moment de la TH est un aussi élément hautement prédictif de récidive, notamment chez des patients présentant une maladie respectant les critères morphologiques habituels.(4, 5) L’observation d’un risque élevé de dissémination métastatique que la maladie tumorale soit macroscopiquement limitée ou importante, a conduit à la réalisation de nombreux travaux d’analyse microscopique du CHC. Des analyses histologiques, immunohistochimiques et génétiques ont clairement identifié des marqueurs d’agressivité tumorale au sein desquels on retrouve la faible différenciation tumorale, l’invasion vasculaire, l’expression de l’osteopontine et différentes signatures génomiques.(6‐9) Dans ce cadre, la réalisation d’un PET‐scan a montré son intérêt pour la détection de CHC peu différenciés. Ainsi, l’absence de fixation au PET‐scan a été rapportée comme un élément de bon pronostic chez des malades en dehors des critères de Milan avec un faible taux de récidive après TH.(10) En dehors de cette imagerie métabolique, pour être fiable, la plupart de ces analyses demandent de recueillir l’ensemble de la tumeur et son environnement péri‐tumoral et donc, en pratique, au moins une pièce d’hépatectomie partielle. Dans ce cadre, la résection comme mode de sélection des candidats à la TH a donc été proposé.(11) L’intérêt pour le clinicien est de pouvoir disposer au terme de la résection d’informations concernant le foie tumoral et non tumoral afin de décider en fonction d’autres paramètres cliniques de la conduite à tenir. En pratique, les patients de moins de 65 ans ayant une cirrhose (F4) et des signes d’agressivité tumorale sur une tumeur unique de moins de 5 cm réséquée peuvent être secondairement proposés pour une TH devant le risque élevé de récidive (TH en brigde) (12). Dans ce type de situation, l’évolution sur liste et en pratique l’absence de récidive macroscopiquement visible dans ou en dehors des critères de Milan est aussi un élément favorable. Dans ce contexte et de manière générale chez des patients présentant un risque plus important de récidive après TH, la réalisation d’une TH à donneur vivant en diminuant la durée d’attente sur liste peut alors augmenter le risque de récidive par rapport au donneur cadavérique.(13) En conclusion, devant un malade de moins de 65 ans avec une fonction hépatique conservée, la résection doit toujours être envisagée en première intention en présence d’une tumeur unique. Si, au terme d’une évaluation précise de la réserve hépatique fonctionnelle, elle est réalisable de manière satisfaisante sur le plan oncologique, permettra d’adapter au mieux la stratégie thérapeutique pour le patient et d’économiser des greffons pour les autres. FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Auteur Inclusion N. pts Critère TH Mortalité Survie à 10 ans Doyle et al. (14) 1990 ‐ 2011 264 Milan ‐ 44% Zavaglia et al. (15) 1989 ‐ 2002 155 Milan 11% 62% Island et al. (16) 1983 ‐ 2003 92 Milan ‐ 32% Muscari et al. (17) 1990 ‐ 2005 110 5/5 6% 67% Tsoulfas et al. [(18) 1995 ‐ 2007 73 Milan 17% 66% Andriulli et al. (19) 1992 ‐ 2002 172 Milan 10% 49% Herrero et al. (20) 1991 ‐ 2005 73 Milan ‐ 50% Benckert et al. (21) 1989 ‐ 2003 163 Milan 2% 51% Escartin et al. (22) 1998 ‐ 2005 202 Milan 9% 50% Castroagudin et al. (23) 1994 ‐ 2007 130 Milan ‐ 57% Varona et al. (24) 1996 ‐ 2007 59 Milan ‐ 62% Adam et al. (25) 1988 ‐ 2009 9122 ‐ ‐ 49% Tableau 1 : Survie globale à 10 ans après transplantation pour carcinome hépatocellulaire. Critère de Milan : 3 nodules au plus dont le plus gros fait au plus 3 centimètres ou 1 nodule unique dont le diamètre maximal est 5 centimètres. 5/5 : 5 nodules au plus dont le plus gros fait au plus 5 centimètres. Mortalité = Mortalité post‐opératoire à 3 mois FCC 14 – Le point sur les traitements à visée curative des tumeurs hépatiques primitives Références 1. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334(11):693‐9. Epub 1996/03/14. 2. Yao FY, Xiao L, Bass NM, Kerlan R, Ascher NL, Roberts JP. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: validation of the UCSF‐expanded criteria based on preoperative imaging. Am J Transplant. 2007;7(11):2587‐96. Epub 2007/09/18. 3. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M, Mariani L, et al. 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