L Les traitements systémiques du cancer du sein de la personne âgée

DOSSIER THÉMATIQUE
Le cancer du sein chez les femmes âgées
Les traitements systémiques
du cancer du sein
de la personne âgée
Breast cancer in the elderly: systemic therapy
V. Servent*
L
* Centre Oscar-Lambret, UPCOG,
Lille.
es traitements systémiques du cancer du sein
comprennent la chimiothérapie, les thérapeutiques ciblées, dont la plus ancienne est l’hormonothérapie et la plus connue, les bisphosphonates.
Ces traitements sont utilisés en situation adjuvante et
en cas de récidive métastatique, souvent en association ; ils sont largement prescrits dans le traitement
du cancer du sein de la femme de moins de 70 ans.
➤➤ Les traitements systémiques en complément
du traitement locorégional du cancer du sein ont
entraîné sur le plan mondial une réduction de la
mortalité par cancer du sein de même ampleur que
le dépistage organisé.
Pour différentes raisons, les personnes âgées de plus
de 70 ans ont peu accès au traitement adjuvant
chimiothérapique.
Certes, les personnes âgées ont plus facilement accès
à l’hormonothérapie, reconnue comme étant bien
tolérée, mais qui n’est cependant pas sans effets
indésirables avérés ou possibles.
➤➤ Dans la prise en charge de la maladie métastatique chez la personne âgée, l’usage préconise
l’hormonothérapie quand cela est possible (récepteurs hormonaux positifs) et l’accent est mis sur
des chimiothérapies reconnues comme étant mieux
supportées ; les chimiothérapies orales, par exemple,
ont été évaluées dans cette population.
Les études de la biologie des cancers du sein
montrent que les patientes les plus âgées ont plus
fréquemment des tumeurs de plus bas grade, avec
moins d’envahissement ganglionnaire, des récepteurs hormonaux plus fréquemment positifs que les
patientes plus jeunes. C’est ainsi que de nombreux
praticiens ont longtemps pensé que le cancer du
sein de la personne âgée était relativement indolent
et moins agressif.
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De ce fait, les médecins hésitaient à traiter le cancer
du sein des femmes âgées avec des traitements aussi
agressifs que pour les femmes plus jeunes, car ils
craignaient que les plus âgées soient incapables
de supporter ces traitements et aussi en raison des
comorbidités plus nombreuses.
Mais on s’est aperçu depuis que le cancer du sein
peut être aussi agressif chez la femme âgée que
chez la femme plus jeune. Ainsi, le traitement des
femmes de plus de 70 ans ne doit pas être envisagé
différemment que pour la patiente plus jeune, mais
doit tenir compte des facteurs histologiques, pronostiques et prédictifs de la tumeur ainsi que de “l’état
fonctionnel” et des comorbidités de la patiente.
Alors que l’espérance de vie ne fait que croître (13 ans
à 70 ans, 10 ans à 75 ans et 7,5 ans à 80 ans), que
la prise en charge de nombreuses maladies chroniques (cardio-vasculaires, diabète) ne fait que
s’améliorer, on constate que les personnes âgées
atteintes de cancer, en l’occurrence de cancer du
sein, sont actuellement sous-traitées par rapport à
la population plus jeune et ne bénéficient pas des
avancées thérapeutiques les plus récentes.
Deux raisons à cela :
➤➤ La population âgée est hétérogène : à un âge
chronologique donné correspondent souvent des
personnes très différentes dans leur mode de vie,
dans leurs capacités fonctionnelles, notamment
celle de pouvoir recevoir un traitement optimal.
L’évaluation gériatrique approfondie contribue à
prédire l’espérance de vie et la tolérance des traitements ; elle peut aussi aider à la prise de décision
thérapeutique (évaluation d’un bénéfice durable en
regard de l’espérance de vie).
La décision thérapeutique doit être prise après
l’évaluation, d’une part, des conditions individuelles
Points forts
Mots-clés
»» Le traitement de la personne âgée de plus de 70 ans ne doit pas être envisagé différemment de la patiente
plus jeune mais doit tenir compte des facteurs histologiques pronostics et prédictifs de la tumeur ainsi que
de “l’état fonctionnel” et des comorbidités de la patiente.
»» Les difficultés et les problèmes rapportés à l’utilisation des traitements systémiques, notamment chimiothérapiques chez les personnes âgées ne devraient pas dissuader les praticiens de traiter les patientes les
plus âgées.
»» La prise de conscience et l’évaluation de ces problèmes doivent permettre une utilisation plus rationnelle
et effective de ces traitements chez les personnes âgées.
Cancer du sein
Personne âgée
Chimiothérapie
Hormonothérapie
Thérapeutiques
ciblées
de la patiente incluant comorbidités, évaluation
gériatrique multidimensionnelle, notamment fonctionnelle, espérance de vie et, d’autre part, les caractéristiques biologiques de la tumeur en y incluant
les résultats attendus du traitement en termes d’efficacité, de toxicité et de qualité de vie.
➤➤ L’autre raison tient au fait que nous disposons
actuellement de très peu d’indications validées sur
la meilleure façon de traiter les personnes âgées (1).
Il existe peu de références à ce sujet, car pendant
très longtemps, les sujets âgés étaient exclus des
essais cliniques pour des raisons méthodologiques.
De plus, le faible pourcentage des personnes âgées
incluses n’est pas représentatif de la population
âgée, de sorte qu’il est très difficile d’extrapoler les
résultats des quelques études cliniques à la pratique
médicale courante.
Ainsi, l’approche thérapeutique actuelle des sujets
âgés demeure le plus souvent empirique. La décision
thérapeutique repose sur les désirs des patients et
de son entourage, quand ils sont exprimés, et sur
le “bon sens” du clinicien (2).
Il est donc malaisé d’effectuer une véritable évaluation du rapport bénéfice/risque en termes de mortalité, de qualité de vie et d’autonomie.
C’est l’enjeu de l’oncogériatrie, approche pluridisciplinaire oncologue/gériatre, de permettre d’effectuer une meilleure évaluation de l’état de santé des
patientes au travers des outils d’évaluation gériatrique et de faire émerger des référentiels de traitement approprié et cela en créant une dynamique
forte de recherche clinique.
Traitement de la maladie
résiduelle ou traitement
adjuvant (3)
C’est dans cette situation que les hésitations à
prescrire des traitements systémiques, notamment
chimiothérapiques, sont les plus fortes, essentiellement dues à la complexité de l’évaluation coûtbénéfice dans cette population (4).
Les résultats de la méta-analyse d’Oxford (5)
montrent que le bénéfice de la chimiothérapie
adjuvante en termes de survie sans récidive (SSR)
et de survie globale (SG) décroît progressivement
jusqu’à l’âge de 70 ans. Malheureusement, seules
600 patientes (≥ 70 ans) sont entrées dans les
études, rendant les conclusions impossibles sur le
bénéfice éventuel d’une chimiothérapie adjuvante
dans ce groupe d’âge.
Les raisons d’un bénéfice moindre de la chimiothérapie chez les personnes âgées ne sont pas connues,
mais on peut évoquer plusieurs hypothèses :
– une biologie tumorale différente avec une plus
grande fréquence des tumeurs à récepteurs hormonaux positifs ;
– une plus faible dose-intensité (dose de chimiothérapie rapportée à la semaine) ;
– le fait que les patientes incluses dans les études
cliniques présentaient des tumeurs plus agressives,
justifiant ainsi une attitude plus offensive.
Cependant, en situation métastatique ou en cas
de tumeur localement avancée, les résultats de
plusieurs groupes (6) ont montré que l’âge n’influait
pas sur la réponse ni sur la tolérance à la chimiothérapie, de même dans l’étude de Muss à propos
de 4 études adjuvantes (7).
Néanmoins, l’extrapolation des résultats du traitement systémique standard de la population plus jeune
à des femmes plus âgées est potentiellement hasardeuse, particulièrement pour la chimiothérapie. Les
comorbidités et les déficits des fonctions organiques
peuvent compromettre la tolérance des traitements,
être responsables de décès toxiques et réduire ou
annuler tout bénéfice du traitement adjuvant.
Sur le plan strictement oncologique, l’avantage
en termes de bénéfice sur la SSR et sur la SG est
d’autant plus important que le risque de récidive
est important.
Aussi, la chimiothérapie adjuvante apparaît d’autant
plus intéressante en chiffre absolu que l’envahissement ganglionnaire est important, le grade élevé et
les récepteurs hormonaux absents. Le rôle d’une
chimiothérapie adjuvante dans les tumeurs avec
récepteurs hormonaux positifs est très controversé
chez la femme après la ménopause.
L’efficacité de la chimiothérapie, particulièrement
dans le sous-groupe haut risque des patientes les
plus âgées, reste cependant inconnue… On sait en
revanche que les personnes âgées, par ailleurs en
bonne santé, sont capables de tolérer une chimiothérapie (8).
Keywords
Breast cancer
Older woman
Chimiotherapy
Hormonotherapy
Therapeutic target
La Lettre du Sénologue • n° 49 - juillet-août-septembre 2010 25
DOSSIER THÉMATIQUE
Le cancer du sein chez les femmes âgées
L’évaluation gériatrique de type CGA et/ou l’outil de
dépistage de fragilité validé peuvent aider dans le
dépistage des patientes qui pourraient tirer bénéfice d’un traitement en identifiant des groupes de
patientes avec différentes espérances de vie et différents risques de complications thérapeutiques.
Quel protocole de chimiothérapie
adjuvante ?
Le protocole classique et ancien, de type CMF (avec
méthotrexate utilisé dans l’essai IBCSGVII) [9], paraît
plus toxique pour les personnes âgées, notamment
en raison de l’élimination rénale du méthotrexate.
Il existe un avantage en SG pour les chimiothérapies
avec anthracyclines chez les patientes postménopausées en cas d’envahissement ganglionnaire (10),
même s’il est également reconnu une plus grande
fréquence des cardiomyopathies aux anthracyclines
après 70 ans (11, 12).
Il n’y a pas de recommandations de doses pour l’utilisation des anthracyclines (13) ; il convient cependant de rester prudent, même si le FEC 100 mg/m2,
qui est la référence chez les personnes plus jeunes,
s’est révélé réalisable avec l’utilisation de facteurs
de croissance dans une étude de phase II (14).
Les résultats négatifs de l’étude du CALGB (15),
comparant les protocoles standard à une monothérapie par capécitabine (chimiothérapie orale),
ont renforcé le rôle des anthracyclines. Cet échec
de la monothérapie et l’augmentation du risque de
dysfonction myocardique des anthracyclines justifient des études chez les patientes âgées utilisant
les anthracyclines liposomales, reconnues moins
cardiotoxiques, et les taxanes.
L’utilisation de taxanes (16, 17) est possible mais
nous manquons encore de données concernant sa
toxicité et ses modalités optimales d’utilisation dans
ce groupe d’âge.
Utilisation des thérapeutiques ciblées
chez les personnes âgées
Si l’hormonothérapie reste la première thérapeutique ciblée, l’arrivée de l’herceptine en traitement
adjuvant des patientes porteuses de tumeurs surexprimant l’oncoprotéine HER2 est à la fois problématique et intéressante chez les patientes âgées.
Les résultats des études HERA (18), NSABPB31 et
NCCIG9831 (19) ont profondément modifié nos
pratiques en cancérologie mammaire et ont fait
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naître beaucoup d’espoir. Elles ont cependant peu
concerné les patientes âgées, puisque seules 16 %
des patientes avait 60 ans et plus avec, semble-t-il,
un bénéfice moindre dans ce groupe. Il convient
actuellement de rester prudent dans l’utilisation de
l’herceptine en raison de sa cardiotoxicité, notamment après utilisation d’anthracyclines.
L’hormonothérapie adjuvante, voire néo-adjuvante
bénéficie d’une meilleure estime. Elle est largement
utilisée dans le traitement médical des cancers du
sein de la patiente âgée, parfois même de façon
exclusive, en l’absence programmée ou non de
traitement local chirurgical. À ce propos, il faut
rappeler que ce type de prise en charge est réservé
aux patientes dont l’espérance de vie liée à d’autres
comorbidités est limitée et qui ont une contre-indication anesthésique.
Les bénéfices de l’hormonothérapie adjuvante par le
tamoxifène ont été démontrés par plusieurs métaanalyses (5) et paraissent maintenus à 15 ans pour
une durée de prescription de 5 ans. Peu d’études sur
ce sujet concernent spécifiquement les patientes
au-delà de 70 ans. Le bénéfice de l’hormonothérapie
en termes de SSR et de SG paraît indépendant de
l’âge et a été clairement reconnu dans cette population âgée de 66 à 80 ans au cours d’une étude IBCSG
(9). L’hormonothérapie est à réserver aux patientes
porteuses de tumeurs présentant des récepteurs
hormonaux, qui sont les plus fréquentes dans la
population plus âgée.
L’arrivée des antiaromatases a progressivement
modifié l’hormonothérapie adjuvante chez la
patiente après la ménopause en remplaçant le
tamoxifène intégralement ou selon un schéma
séquentiel après 2 à 3 ans d’antiestrogène. Les antiaromatases sont associés à une SSR meilleure sans
impact clairement reconnu sur la SG.
Comme pour le tamoxifène et malgré l’absence de
limite d’âge pour l’inclusion des patientes dans les
études publiées, nous disposons aussi de peu d’information concernant les femmes âgées de plus de
65 ans, l’âge moyen dans ces études étant nettement
inférieur à 65 ans.
Les antiestrogènes et les antiaromatases sont en
général bien tolérés et présentent des index thérapeutiques supérieurs à celui de la chimiothérapie.
Néanmoins, ils peuvent être responsables d’effets
indésirables notables ou possibles souvent plus
fréquents chez les patientes plus âgées et pouvant
altérer la qualité de vie, l’autonomie et donc l’observance et les résultas thérapeutiques.
Le tamoxifène est responsable d’une plus grande
fréquence d’accidents thromboemboliques et de
DOSSIER THÉMATIQUE
cancer de l’endomètre. Les antiaromatases entraînent des troubles musculo-squelettiques avec
arthralgies parfois invalidantes et fracture par ostéoporose. Enfin, le retentissement des antiaromatases
sur les fonctions cognitives est possible et doit faire
l’objet d’études complémentaires, particulièrement
chez les patientes plus âgées (20).
Le traitement médical
de la maladie métastatique
Il fait également intervenir la chimiothérapie,
l’hormonothérapie, les thérapeutiques ciblées et
les bisphosphonates. À ce stade de la maladie, la
réflexion médicale privilégie la qualité de vie, le
rapport coût toxique/bénéfice, en considérant cependant que même la chimiothérapie peut améliorer la
qualité de vie et l’autonomie des patientes symptomatiques en réduisant l’impact de la maladie
métastatique.
Certaines données oncologiques et gériatriques sont
donc indispensables à la bonne appréciation des
indications thérapeutiques :
– sièges et nombre de sites métastatiques ;
– nombre de lignes de chimiothérapie ou d’hormonothérapies antérieures ;
– existence de lésions viscérales pulmonaires , hépatiques ou cérébrales ;
– facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie
(index de prolifération : ki67) et à l’hormonothérapie
(pourcentage et intensité de marquage des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone) ou à des
thérapeutiques ciblées (hyperexpression HER en
immunohistochimie, amplification génique HER).
Concernant les données gériatriques, une évaluation gériatrique multidimensionnelle ou un outil de
dépistage de la fragilité validé paraît indispensable
pour évaluer :
– la fonctionnalité et le degré d’autonomie ;
– les comorbidités ;
– les syndromes gériatriques associés ;
– les statuts nutritionnel, thymique et social de la
patiente.
Grâce à l’évaluation gériatrique couplée à un
indice de toxicité de la chimiothérapie (21 ), il sera
probablement plus aisé d’évaluer les répercussions
possibles des traitements chimiothérapiques chez
les personnes âgées et de mieux individualiser
les traitements. Parmi les molécules utilisées, les
anthracyclines jouent encore un rôle majeur malgré
leur cardiotoxicité accrue dans cette population.
Dans ce contexte métastatique, le choix des proto-
coles tient compte des doses déjà reçues en situation
adjuvante et privilégie des doses de 50 mg/m2, des
molécules réputées moins cardiotoxiques comme
l’épirubicine ou les formes liposomiales.
L’utilisation des taxanes est possible mais délicate,
à doses souvent ajustées en préférant les schémas
hebdomadaires mieux tolérés (22-24).
D’autres molécules intraveineuses ont été étudiées
chez les patientes âgées : gemcitabine, vinorelbine,
méthotrexate amenant à des recommandations
spécifiques de doses (25, 26).
La capécitabine par voie orale a été étudiée chez
les personnes âgées et les doses recommandées
sont inférieures à celles des patientes plus jeunes
(1 000mg/m2 2 fois par jour pendant 14 jours) en
raison de son élimination rénale.
Les thérapeutiques ciblées
Ces dernières années, de nouveaux agents thérapeutiques ont été développés. Ils ciblent une protéine
tumorale ou un processus métabolique spécifique.
Un certain nombre de ces agents sont commercialisés, un plus grand nombre sont en études cliniques,
mais peu concernent les personnes âgées.
Le mécanisme de ciblage inclut des anticorps monoclonaux contre des récepteurs de facteurs de croissance (trastuzumab, bevacizumab) ainsi que des
inhibiteurs des tyrosine kinases (lapatinib).
La spécificité antitumorale (par exemple l’hyperexpression HER2) peut maximaliser l’index thérapeutique de ces agents. Ces agents sont cependant
responsables d’effets indésirables qui leur sont
propres parmi lesquels la cardiotoxicité pour l’herceptine, les troubles vasculaires dont l’HTA, la
protéinurie et les syndromes hémorragiques pour
les antiangiogènes. Ces effets indésirables prennent
un intérêt tout particulier chez les personnes âgées.
Cependant, concernant les thérapeutiques ciblées
en situation métastatique comme en phase adjuvante, nous disposons de très peu d’informations
concernant leur efficacité et leur tolérance chez les
personnes âgées.
Nous avons besoin de plus d’informations scientifiques
concernant leur utilisation chez les personnes âgées
avant d’en diffuser les indications dans cette population. La prudence est donc de mise tout en reconnaissant que ces traitements peuvent apporter de
réels bénéfices pour les patientes. Leur profil de
tolérance est différent de celui de la chimiothérapie
à laquelle ils sont souvent associés, mais aussi leur
capacité à contourner l’hormonorésistance dans le
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La Lettre du Sénologue • n° 49 - juillet-août-septembre 2010 27
DOSSIER THÉMATIQUE
Le cancer du sein chez les femmes âgées
cancer du sein par le blocage des récepteurs à tyrosine kinases en font des agents thérapeutiques à grand
potentiel de développement dans cette population.
L’utilisation des bisphosphonates (27) dès la première
constatation de métastase osseuse réduit le risque
d’événement osseux ultérieur (fracture, séances de
radiothérapie, prise d’antalgiques) et apporte donc
une amélioration de la qualité de vie chez les patientes
traitées avec un effet antitumoral possible par effet
antiangiogénique et cytotoxique des bisphosphonates.
S’ils sont très efficaces, les bisphosphonates per os
et surtout en i.v. n’en sont pas moins responsables
d’effets indésirables, notamment l’insuffisance
rénale (à surveiller) et l’ostéonécrose mandibulaire
(à dépister).
En dehors du contexte aigu où les formes en i.v.
semblent plus efficaces sur la douleur, les formes
orales, si elles sont bien tolérées sur le plan digestif,
se révèlent, semble-t-il, aussi efficaces et moins
toxiques.
■
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Dès la rentrée,
les Lettres écrivent pour vous
de nouvelles pages de votre spécialité.
Belle lecture, de toute l’équipe Edimark.
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