Mécanismes d’action de l’association amlodipine-valsartan Mechanisms of action of the fixed-dose combination amlodipine-valsartan ● ● Guy Amah*, Christian Thuillez** Résumé S ummary Il existe un fossé entre l’importance de l’hypertension artérielle en termes de majoration du risque cardiovas­culaire global et le contrôle insuffisant de cette pathologie. Un choix inadéquat des médicaments antihypertenseurs, des phénomènes de contre-régulation ou une mauvaise observance thérapeutique peuvent être à l’origine de ce contrôle insuffisant. L’amélioration de la prise en charge de l’hypertension artérielle passe notamment par des associations synergiques entre les différentes classes de médicaments antihypertenseurs actuellement dispo­ nibles. L’utilisation des bithérapies à doses fixes permet une simplification du traitement pharmacologique des sujets hypertendus. Celles-ci doivent répondre à un certain nombre de critères : meilleure efficacité thérapeutique que chacun des mono-composants, protection des organes cibles de l’hypertension artérielle et limitation des effets indésirables permettant une meilleure tolérance et une amélioration de l’observance thérapeutique. La combinaison à doses fixes amlodipine-valsartan répond à tous ces critères et représente un choix intéressant dans l’arsenal thérapeutique de l’hypertension artérielle. There is a gap between the importance of arterial hypertension in terms of increase of the total cardiovascular risk and the insufficient control of this pathology. An inadequate choice of the antihypertensive drugs, contra-regulation phenomena and bad therapeutic observance are some of the causes of failure of blood pressure control. Improvement of the management of arterial hypertension should lead to synergistic associations between the various classes of currently available antihypertensive drugs. The use of fixed-dose bitherapies allows a simplification of the pharmacological treatment of hypertensive subjects. They must respond to a number of criteria: better therapeutic effectiveness than each mono-component, protection of the target organs of arterial hypertension, limitation of the adverse effects allowing a better tolerance and an improvement of the therapeutic observance. The fixed-dose combination amlodipine-valsartan fits all these criteria and represents an interesting choice in the therapeutic arsenal of arterial hypertension. Mots-clés : Hypertension artérielle – Bithérapie – Amlodipine – Valsartan. Keywords: Arterial hypertension – Bitherapies – Amlodipine – Valsartan. L’ hypertension artérielle (HTA) reste la principale cause de mortalité dans le monde, touchant environ 25 % des sujets adultes (1). Sa prise en charge demeure malheureusement insuffisante, avec comme conséquences une augmentation du risque de survenue d’accidents vasculaires cérébraux (AVC), de maladies coronaires d’insuffisance cardiaque et rénale. Or, le risque de maladies cardiovasculaires double avec chaque augmentation de 20/10 mmHg à partir de valeurs de pression artérielle (PA) aussi faibles que 115/75 mmHg (2). Les études cliniques sur l’HTA ont démontré qu’une réduction plus agressive de la PA diminue les complications liées à l’HTA. * Cardiologue, service physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital Lariboisière, Paris. ** Service de pharmacologie, CHU de Rouen. Réalisé avec le soutien des laboratoires Novartis. Thérapeutique T hérapeutique En raison de ces données, les recommandations internationales sur la prise en charge de l’HTA préconisent maintenant une PA cible inférieure à 140/90 mmHg pour la plupart des patients hypertendus, avec même une PA inférieure à 130/80 mmHg pour les hypertendus à haut risque tels que ceux présentant une atteinte des organes cibles, un diabète ou une maladie rénale. En dépit de la disponibilité de beaucoup de nouveaux médicaments antihypertenseurs, les patients hypertendus présentent toujours un risque plus élevé de décès prématuré que la population générale. La persistance d’une morbidité et d’une mortalité plus élevées peut être expliquée par les échecs fréquents vis-à-vis des objectifs de PA, ce malgré la gamme étendue de médicaments antihypertenseurs dont nous disposons. En effet, environ 70 % des sujets hypertendus n’atteignent pas les objectifs. Un contrôle satisfaisant de la PA avec des valeurs restant durablement en La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 105 Thérapeutique T hérapeutique dessous de 140/90 mmHg est obtenu dans la grande majorité des cas chez les hypertendus prenant plusieurs médicaments antihypertenseurs différents (3). Dans l’étude ALLHAT par exemple (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) [4], 66 % des sujets ayant une PA inférieure à 140/90 mmHg prenaient au moins 2 médicaments. Cependant, prendre plusieurs comprimés par jour pour une affection généralement asymptomatique comme l’HTA peut compromettre l’observance thérapeutique. De telles considérations ont conduit à la réévaluation du rôle potentiel des combinaisons d’antihypertenseurs à doses fixes dans l’arsenal thérapeutique de l’HTA. posologies de l’antihypertenseur initial (en prenant le risque de majorer ses effets indésirables) ou ajouter au traitement initial un antihypertenseur d’une autre classe. Régulation de la pression artérielle Traitement “pas à pas” - Avantages de la bithérapie Plusieurs facteurs intriqués interviennent dans la régulation de la PA. Ces facteurs correspondent essentiellement à deux grands mécanismes : l’un nerveux, correspondant au système nerveux autonome, l’autre hormonal, regroupant le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), le système kallicréinebradykinine, l’hormone antidiurétique, ou vasopressine, et le facteur atrial natriurétique. Il existe également une autorégulation myogène artériolaire et une modulation endothéliale du tonus artériolaire. Fréquence et raisons de l’échec des monothérapies antihypertensives Tous les médicaments antihypertenseurs actuellement commercialisés ont fait la preuve de leur efficacité pour réduire de façon significative les chiffres tensionnels des patients hypertendus. Lorsque le traitement pharmacologique de l’HTA débute par la prescription d’un seul médicament, on observe après 4 à 6 semaines une moyenne de 50 % de “répondeurs” (5). Cette notion de “réponse tensionnelle” est définie par une baisse de la pression artérielle diastolique (PAD) d’au moins 10 % sous traitement actif par rapport à la PAD avant traitement. Un choix inadéquat de la molécule antihypertensive en fonction du “profil” du patient, une posologie insuffisante et l’installation de phénomènes de contre-régulation déclenchés par le médicament antihypertenseur lui-même peuvent être quelques-unes des raisons expliquant l’absence de réponse à une monothérapie chez la moitié environ des hypertendus. Que faire après l’échec d’une monothérapie antihypertensive ? Dans une population de patients hypertendus, les répondeurs à un traitement antihypertenseur donné peuvent ne pas répondre à un autre antihypertenseur. Ainsi, en cas d’échec d’une monothérapie antihypertensive en termes de baisse tensionnelle, trois conduites thérapeutiques sont possibles : changer de classe antihypertensive (avec donc potentiellement les mêmes résultats que ceux observés avec la monothérapie initiale), augmenter les 106 Monothérapie séquentielle La stratégie de la “monothérapie séquentielle” consiste à commencer le traitement médicamenteux antihypertenseur par un seul médicament, puis à prescrire une autre monothérapie choisie dans une classe thérapeutique antihypertensive différente. J.E. Dickerson et al. ont montré qu’avec la prescription de 4 monothérapies successives, 39 % des patients hypertendus étaient équilibrés avec la première monothérapie et 73 % avec l’une des autres monothérapies (6). Une baisse significative de la PA est observée chez 70 à 90 % des patients lorsqu’une bithérapie est prescrite. Cela peut ainsi justifier la stratégie du stepped care ou “traitement pas à pas” , qui consiste, en cas de non-réponse à une première monothérapie, à proposer un deuxième médicament antihypertenseur d’une classe thérapeutique différente, conduisant donc à une bithérapie, puis, en cas d’inefficacité, à ajouter un troisième médicament. Cependant, une telle stratégie doit prendre en compte la disparité des réponses individuelles. En effet, un individu peut être insensible au premier médicament et sensible uniquement au second. Par ailleurs, chez un patient peu sensible à un premier antihypertenseur, la prescription conjointe du second médicament peut rendre le premier plus efficace. Il s’agirait alors d’un effet synergique des deux médicaments. Enfin, la sensibilité d’un individu au premier puis au second médicament prescrits en monothérapie peut être incomplète, alors que la combinaison des deux médicaments antihypertenseurs entraîne une normalisation de la PA. Une telle combinaison sera également considérée comme synergique. Mécanismes de contre-régulation Même si tous les médicaments actuellement commercialisés comme antihypertenseurs peuvent potentiellement entraîner une baisse significative de la PA des sujets hypertendus, leur prescription engendre des mécanismes de contre-régulation susceptibles de limiter leur efficacité, de majorer leurs effets indésirables et même d’augmenter le risque d’échappement thérapeutique. Logique d’une bithérapie rationnelle Le raisonnement pour les combinaisons de médicaments antihypertenseurs repose sur la notion que l’efficacité thérapeutique peut être augmentée lorsque deux classes antihypertensives sont associées. La logique d’une bithérapie rationnelle se fonde sur une synergie d’action et sur une complémentarité pharmacodynamique de ses constituants vis-à-vis de cibles différentes La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 (7, 8). Parmi les multiples possibilités de croisement entre les différentes familles d’antihypertenseurs, seules certaines sont cliniquement et pharmacologiquement rationnelles. Les bithérapies suivantes sont volontiers synergiques (9) : ✓ inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) + diurétique ; ✓ antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) + diurétique ; ✓ bêtabloqueur + diurétique ; ✓ antagoniste calcique (AC) + bêtabloqueur ; ✓ AC + IEC ; ✓ AC + ARA II. Meilleure efficacité tensionnelle La prescription conjointe de deux molécules antihypertensives peut entraîner une potentialisation de l’effet antihypertenseur, celle-ci pouvant être due à une limitation des phénomènes de contre-régulation. Les bénéfices d’une telle association doivent s’exercer tout au long du nycthémère, afin de limiter le nombre de prises. Effet sur les organes cibles Outre une réduction plus significative des valeurs tensionnelles, la synergie d’action d’une association antihypertensive peut être objectivée par d’autres bénéfices cliniques, comme la limitation du phénomène de remodelage vasculaire et cardiaque (ce phénomène étant à l’origine de complications cardiovasculaires et cérébrovasculaires) ou la diminution de l’albuminurie et de l’hypertension glomérulaire (cette dernière étant responsable d’une altération de la fonction rénale). Amélioration de la tolérance La combinaison de deux classes antihypertensives peut augmenter la tolérance, la première substance active d’une combinaison pouvant antagoniser certains des effets indésirables de la seconde. La tolérance doit en particulier être biologique, avec notamment une neutralité sur le métabolisme glucidique et lipidique. En plus d’une efficacité antihypertensive accrue, cette neutralité métabolique permettra d’assurer une prise en charge optimale du risque cardiovasculaire global des patients. Amélioration de l’observance Les combinaisons à doses fixes simplifient le traitement de l’HTA. La limitation des phénomènes d’échappement, l’amélioration de la tolérance et une couverture nycthémérale optimale permettant une monoprise favorisent l’observance du traitement. En résumé, des mécanismes d’action distincts, avec des effets additifs ou synergiques, une pharmacologie complémentaire et la neutralisation réciproque des contre-régulations définissent une association antihypertensive rationnelle. L’utilisation des bithérapies antihypertensives à doses libres nécessitant la prise de deux comprimés, on comprend que pour certains patients prenant déjà plusieurs médicaments (sujets âgés ou patients ayant d’autres affections cardiovasculaires, par exemple), l’observance thérapeutique puisse être mise à mal. Cela justifie le développement des associations antihypertensives à doses fixes permettant la prise unique d’un seul comprimé contenant deux principes actifs. Aux avantages que sont l’efficacité thérapeutique et la bonne tolérance clinique et/ou biologique s’associe donc une meilleure observance thérapeutique. Association ac/ara ii : amlodipine + valsartan La logique d’une combinaison entre un bloqueur du SRAA et un AC est basée notamment sur les résultats du bras pression artérielle de l’étude ASCOT (ASCOT-BPLA) [10] menée sur des patients hypertendus présentant au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire. Dans cette étude, comparativement à une stratégie thérapeutique basée sur l’association d’un bêtabloqueur (l’aténolol) et d’un diurétique thiazidique (le bendrofluméthiazide), celle basée sur l’association d’un AC (l’amlodipine) et d’un IEC (le périndopril) a permis une réduction du risque d’AVC de 23 %, des événements cardiovasculaires totaux et des procédures de revascularisation de 16 %, de la mortalité toutes causes de 11 % et du développement de nouveaux cas de diabète de 30 %. Thérapeutique T hérapeutique Mode d’action de l’amlodipine L’amlodipine est un AC de la famille des dihydropyridines de longue durée d’action. Elle inhibe de manière prolongée l’entrée du calcium empruntant les canaux calciques lents au niveau des cellules musculaires lisses et des cellules myocardiques. La contraction des cellules musculaires cardiaques et des cellules musculaires lisses vasculaires dépend du mouvement du calcium extracellulaire vers ces cellules à travers ces canaux calciques membranaires spécifiques. Cette inhibition transmembranaire du calcium est plus marquée au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires. Il en résulte donc : ✓ au niveau cardiaque : un effet inotrope négatif in vitro, non retrouvé en expérimentation animale aux doses thérapeu­ tiques ; ✓ au niveau artériel : un effet vasorelaxant direct sur le muscle lisse vasculaire, entraînant donc une diminution des résistances périphériques totales et une baisse de la PA. Aux doses thérapeutiques, en raison d’une action vasodilatatrice progressive, la diminution des résistances périphériques totales n’induit pas de tachycardie réflexe. In vitro, l’amlodipine active également la NO-synthase endothéliale (11), facilitant ainsi la libération du NO au niveau de l’endothélium vasculaire. Cet effet participe également à la vasodilatation artérielle observée avec l’amlodipine. Mode d’action du valsartan Le valsartan est un antagoniste puissant et spécifique des récepteurs AT1 de l’angiotensine II au niveau de plusieurs tissus tels que le muscle lisse vasculaire et les glandes surrénales. En empêchant la vasoconstriction induite directement par l’angiotensine II et indirectement par la stimulation du système nerveux sympathique via l’angiotensine II ainsi que l’inhibition de la destruction du monoxyde d’azote (NO) par les radicaux libres, il entraîne une baisse de la PA par relaxation du muscle lisse vasculaire. La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 107 Thérapeutique T hérapeutique Le blocage des récepteurs AT1 est également responsable d’une diminution de la volémie (par l’intermédiaire d’une inhibition de la sécrétion d’aldostérone) et d’une diminution du remodelage artériel et cardiaque, limitant ainsi le risque de développement de l’athérosclérose et de l’hypertrophie ventriculaire gauche. Par ailleurs, le blocage des récepteurs AT1 de l’angiotensine II s’accompagne, via un effet de feed-back positif, d’une augmentation de l’activité rénine plasmatique qui elle-même entraîne une élévation de l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l’action antihypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique se maintiennent. Parallèlement à cela, la fixation de l’angiotensine II circulante sur les récepteurs AT2 favorise la libération du NO. La biodisponibilité du NO sera ainsi améliorée dans la mesure où le blocage des récepteurs AT1 inhibe sa dégradation induite par les radicaux libres. Tous ces mécanismes vont donc participer à la vasodilatation artérielle, à la baisse de la PA et à un effet protecteur endothélial. Mode d’action de la combinaison à dose fixe amlodipine-valsartan : meilleure efficacité tensionnelle La combinaison à dose fixe amlodipine-valsartan comprend deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires. Ces deux molécules ont une action antihypertensive synergique, diminuant toutes les deux les résistances périphériques totales et donc la PA de manière plus importante que chacun des composants administré seul. Avantages de la combinaison amlodipine-valsartan Sur le système vasculaire Les effets protecteurs des deux principes actifs sur le système vasculaire s’additionnent, avec notamment une amélioration de la fonction endothéliale, facteur indépendant de morbimortalité dans l’HTA (avec une meilleure biodisponibilité du NO), une limitation du remodelage artériel (effets observés surtout avec les ARA II) et une relaxation du muscle lisse vasculaire (notée aussi bien avec les ARA II qu’avec les AC). Sur le cœur L’amlodipine, comme le valsartan, en diminuant les résistances périphériques grâce à une vasodilatation artérielle, va réduire la postcharge du ventricule gauche. Il s’ensuit alors une diminution de la consommation d’oxygène du myocarde et une amélioration du travail cardiaque. Parallèlement, une action directe sur le SRAA myocardique contribue également à la protection cardiaque en diminuant le remodelage ventriculaire gauche et la fibrose myocardique. La réduction de la fibrose implique une fonction cardiaque améliorée, un risque de troubles du rythme cardiaque diminué, et donc une meilleure protection cardiaque. Ces effets ont des traductions cliniques, essentiellement mises en évidence dans des études effectuées avec le valsartan. Ainsi, dans l’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) [12], l’association du valsartan au traitement standard de l’insuffisance cardiaque (incluant les IEC et les bêtabloqueurs), comparativement à l’addition du placebo, a permis de réduire la morbimortalité cardiovas108 culaire de 13,3 % (p = 0,009). Dans l’étude VALIANT (Valsartan in the Acute Myocardial Infarction Trial) [13] chez les patients à haut risque de survenue d’événements cardiovasculaires dans le postinfarctus du myocarde, avec une dysfonction ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque, le valsartan s’est montré aussi efficace que le captopril en termes de réduction de la mortalité. De même, un traitement au long cours avec le valsartan permet une réduction significative de l’hypertrophie ventriculaire gauche chez les patients ayant une HTA essentielle (14). À noter enfin les résultats de la méta-analyse de J.G. Wang et al. publiés en 2007 (15), qui ont révélé, chez un total de 94 338 patients hypertendus inclus dans 12 études randomisées, que l’amlodipine était le médicament antihypertenseur le plus efficace en termes de prévention des IDM. Cet avantage était essentiellement lié à une meilleure baisse de la pression artérielle. Sur le rein Les bloqueurs du SRAA ont démontré, à travers de nombreuses études, leur intérêt en matière de néphroprotection chez les patients hypertendus, avec notamment une baisse de la microalbuminurie et de la protéinurie. Une amélioration de la fonction endothéliale représente l’un des mécanismes à mettre en avant. Dans l’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) [16], malgré des niveaux de PA strictement similaires, le valsartan a entraîné une réduction significativement plus importante de la microalbuminurie comparativement à l’amlodipine (44 % de réduction à 24 semaines contre 8 % respectivement, p < 0,001). Sur le cerveau Il a été démontré, en expérimentation animale, que l’amlodipine favorisait directement l’activité de la NO-synthase cérébrale chez le rat spontanément hypertendu et pouvait ainsi avoir un effet favorable sur la protection cérébrale (17). La méta-analyse de J.G. Wang et al. va dans ce sens (15). Elle a en effet démontré, grâce en grande partie à une baisse tensionnelle plus marquée, que l’amlodipine était le médicament antihypertenseur le plus efficace en termes de prévention des AVC. Par ailleurs, une étude japonaise prospective, multicentrique, randomisée et contrôlée (18) effectuée chez 3 081 sujets japonais âgés de 20 à 79 ans traités pour une HTA, une coronaropathie, une insuffisance cardiaque ou une combinaison de ces différentes pathologies a montré qu’un traitement comportant un ARA II, le valsartan, permet, dans cette population, une réduction de l’incidence des AVC et des accidents ischémiques transitoires de 40 %, comparativement à un traitement conventionnel sans ARA II, et ce alors même que la baisse de la PA était strictement comparable dans les deux groupes. Ce résultat est d’autant plus intéressant que la prévalence des AVC dans la population japonaise est supérieure à celle observée dans les populations occidentales. Une combinaison amlodipine-valsartan devrait donc être bénéfique en termes de prévention des AVC chez les sujets hypertendus. Chez les hypertendus à haut risque cardiovasculaire Dans l’étude VALUE (Valsartan Antihypertensive Long term Use Evaluation) [19], qui a comparé, chez plus de 15 000 patients La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007 hypertendus à haut risque, des stratégies thérapeutiques basées sur un antagoniste calcique, l’amlodipine, et sur un ARA II, le valsartan, aucune différence significative n’a été observée en termes d’incidence du critère combiné (mortalité cardiovas­ culaire et un ensemble de critères de morbidité cardiovasculaire) malgré une réduction significativement plus importante de la PA sous amlodipine. Cependant, l’incidence des nouveaux cas de diabète était significativement moins importante (– 23 %) sous valsartan (p < 0,0001). Cette diminution de l’incidence des nouveaux cas de diabète est particulièrement bénéfique en termes de limitation du développement des maladies cardiovasculaires et rénales associées au diabète. En effet, des études ont montré que la survenue de nouveaux cas de diabète chez les patients hypertendus est associée, à long terme, à un pronostic péjoratif (20), et il a également été démontré que le développement du diabète chez les hypertendus accélère le dysfonctionnement rénal et l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale. Tolérance de la combinaison amlodipine-valsartan L’un des effets indésirables le plus souvent retrouvés chez les patients traités par amlodipine est l’apparition d’un œdème des membres inférieurs. Ce dernier résulte de la pression hydrostatique capillaire accrue secondaire à la vasodilatation précapillaire. Les ARA II entraînent une vasodilatation post­ capillaire qui normalise la pression transcapillaire, réduisant de ce fait l’œdème. Ce mécanisme a été objectivé par une étude clinique qui a montré que l’association du valsartan à l’amlodipine permet de réduire l’incidence de l’œdème des membres inférieurs observé sous amlodipine seule (21). Par ailleurs, la présence du valsartan permettra d’inhiber la stimulation du système nerveux autonome, consécutive à la prise d’amlodipine, observée chez certains patients. Tout cela devrait donc contribuer à améliorer la tolérance, et donc l’observance des patients recevant la combinaison amlodipine-valsartan. Conclusion La combinaison à dose fixe amlodipine-valsartan permet une meilleure efficacité en termes de réduction de la PA chez les sujets hypertendus, comparativement à chacun des monocomposants, grâce à des mécanismes complémentaires assurant une action antihypertensive synergique. De plus, elle possède de nombreuses propriétés qui lui confèrent une action de protection des organes cibles de l’HTA. Enfin, la limitation des effets indésirables grâce à l’association de ces deux molécules améliore la tolérance et donc l’observance thérapeutique. ■ Références bibliographiques 1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. 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