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UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES
ANNEE : 2014 THESE 2014 / TOU3 / 2071
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue publiquement
par
Mathilde GAULTIER
La pustulose exanthématique aigüe généralisée en
pharmacovigilance
Le 8 septembre 2014
Directeur de thèse : Monsieur le Professeur Daniel CUSSAC
JURY
Président : Monsieur le Professeur Daniel CUSSAC
1er assesseur : Madame le Docteur Bénédicte CALVET
2ème assesseur : Madame le Docteur Aude GUILLOU

Remerciements
A Monsieur le Professeur CUSSAC, qui me fait l’honneur de diriger ce travail et de présider
mon jury de thèse, à qui j’exprime ma profonde gratitude et ma respectueuse
considération.
A Madame le Docteur CALVET, à qui j’adresse ma sincère gratitude pour son intérêt envers
mon travail et qui me fait l’honneur de faire partie de mon jury de thèse, qu’elle soit assurée
de mes plus sincères remerciements.
A Aude, qui a consenti à être membre de mon jury de thèse, reçois ma plus sincère et
profonde reconnaissance et sois assurée de l’honneur que tu me fais.
A mes parents, pour m’avoir soutenue tout au long de mes études. Puisse ce travail être le
témoignage de la reconnaissance et de l’attachement que je vous porte.
A Antoine, qui par son amour et sa présence, a illuminé ces dernières années.
A Caro, Marlène, Nath, sans vous, ces journées de labeur n’auraient pas eu la même saveur !
Merci pour votre amitié, ces fou-rires quotidiens et tous ces bons moments passés
ensemble, ils furent très nombreux et le seront encore à l’avenir, j’en suis persuadée.
A Sabine et Marion, qui ont été une source inépuisable de motivation et d’encouragements
pour la rédaction de cette thèse. Merci pour votre soutien, et votre amitié sincère.
A mes amies de lycée Agathe, Alexia, Joanna, Julie D. et Julie M., mes meilleurs complices
depuis près de 10 ans. J’espère vous garder encore auprès de moi au moins autant de
temps !
A Typhaine et Nolwenn, mes sœurs, je vous dois beaucoup et vous aurez toujours une place
importante dans mon cœur.

3
Table des matières
Introduction ............................................................................................................................ 11
La peau : notions fondamentales .................................................................................. 12 I
1) La peau : présentation ........................................................................................................... 12
1. L’hypoderme ....................................................................................................................... 12
2. Le derme .............................................................................................................................. 12
3. L’épiderme .......................................................................................................................... 12
2) Les lésions dermatologiques .................................................................................................. 15
1. Lésions visibles non palpables ............................................................................................ 15
2. Lésions palpables ................................................................................................................. 20
La Pustulose Exanthématique Aigüe Généralisée ...................................................... 24 II
1) Epidémiologie ......................................................................................................................... 25
2) Description clinique de la pathologie ................................................................................... 25
1. Définition ............................................................................................................................. 25
2. Histopathologie .................................................................................................................... 26
3. Délai d’apparition des symptômes ...................................................................................... 26
4. Signes généraux ................................................................................................................... 26
5. Prélèvements et analyses biologiques .................................................................................. 26
6. Évolution ............................................................................................................................. 27
3) Diagnostics différentiels......................................................................................................... 27
1. Le psoriasis pustuleux généralisé de type Von Zumbusch .................................................. 27
2. La pustulose sous-cornée (maladie de Sneddon-Wilkinson) ............................................... 28
3. La vascularite pustuleuse ..................................................................................................... 29
4. Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ............................................................... 29
5. Le syndrome de Lyell .......................................................................................................... 29
6. Chevauchement de la PEAG avec la Nécrolyse Epidermique Toxique .............................. 30
7. La septicémie ....................................................................................................................... 31
4) Mécanisme de formation des pustules dans la PEAG......................................................... 32
1. La classification de Gell et Coombs .................................................................................... 32
2. Reconnaissance de l’antigène médicamenteux par les lymphocytes T ............................... 35
3. Rôle des lymphocytes T dans l’apparition des pustules ...................................................... 37
4. Mécanisme de formation des pustules ................................................................................. 38
5. Chronologie immunitaire détaillée ...................................................................................... 40
5) Traitements ............................................................................................................................. 41
1. Traitement symptomatique .................................................................................................. 41

4
2. Anti TNF-α .......................................................................................................................... 42
3. Conclusion ........................................................................................................................... 42
6) Etiologies de la PEAG ............................................................................................................ 43
1. Etiologie médicamenteuse : Projet EuroSCAR ................................................................... 43
2. Mercure ................................................................................................................................ 51
3. Morsure d’araignée .............................................................................................................. 52
4. Réplications virales ............................................................................................................. 52
7) Considérations génétiques ..................................................................................................... 54
1. Antigène Ki-67 .................................................................................................................... 54
2. Complexe Majeur d’Histocompatibilité et Human Leucocyte Antigen .............................. 54
8) Autres réactions cutanées sévères aux médicaments .......................................................... 55
1. Syndromes de Steven-Johnson et de Lyell .......................................................................... 55
2. Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ............................................................... 57
3. L’érythème pigmenté fixe bulleux généralisé ..................................................................... 57
La pharmacovigilance, le calcul de l’imputabilité et les tests cutanés ...................... 59 III
1) Organisation et réglementation des activités de pharmacovigilance ................................ 59
1. La pharmacovigilance en France : définitions, historique et organisation .......................... 59
2. La pharmacovigilance à l’échelon international .................................................................. 67
2) Méthodes de calcul de l’imputabilité des éruptions cutanées ............................................ 68
1. Imputabilité d’un médicament par rapport à un événement indésirable .............................. 68
2. Méthodes basées sur le jugement d’un expert ..................................................................... 70
3. Les approches dites probabilistes ou bayésiennes ............................................................... 71
4. Les algorithmes ................................................................................................................... 72
5. Quels sont les facteurs nécessitant d’être améliorés ? ......................................................... 84
3) Les tests cutanés .....................................................................................................................
85
1. Utilité des tests cutanés........................................................................................................ 85
2. Recommandations ............................................................................................................... 88
3. Tests cutanées in vivo .......................................................................................................... 90
4. Les tests in vitro ................................................................................................................... 96
4) Conduite à tenir en cas de toxidermie sévère ...................................................................... 97
Outils spécifiques de pharmacovigilance ..................................................................... 99 IV
1) Algorithme ALDEN ............................................................................................................... 99
1. Une nécessité ....................................................................................................................... 99
2. Présentation ......................................................................................................................... 99
3. Construction ...................................................................................................................... 101
2) Adaptation de l’algorithme ALDEN à la PEAG ............................................................... 105

5
1. Construction de l’algorithme ............................................................................................. 105
2. Algorithme ALDAGEP : Algorithm for Assessment of Drug Causality in Acute
Generalized Exanthematous Pustulosis, sur la base d’ALDEN ................................................. 110
3. Application d’ALDAGEP ................................................................................................. 111
4. Discussion .......................................................................................................................... 132
Conclusion ............................................................................................................................ 133
Bibliographie ........................................................................................................................ 135