L Expression des cibles dans les cancers gastriques. Place du pathologiste

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010 | 255
DOSSIER THÉMATIQUE
L
es cancers gastriques correspondent majoritai-
rement à des adénocarcinomes. Les patients
atteints par cette pathologie, à des stades
avancés, peuvent bénéficier de traitements par
chimiothérapies (sels de platine, fluoropyrimidines,
anthracyclines, et plus récemment taxanes et irino-
técan), mais leurs survies restent peu élevées. Dans
ce contexte, l’introduction de nouvelles thérapeu-
tiques, notamment ciblées, représente un enjeu
important dans lequel le pathologiste joue un rôle
central. En effet, en identifiant “la cible à atteindre”,
il sélectionne les patients susceptibles de bénéficier
de ce type de traitement (1). Ce constat s’applique
particulièrement aux traitements ciblés anti-HER2.
Le développement d’autres thérapeutiques ciblées
contre les voies dépendantes de l’activation des
récepteurs au facteur de croissance épidermique
(EGFR), au facteur de croissance à l’insuline (IGFR)
et au facteur de croissance hépatocytaire (C-Met),
ainsi que contre la molécule d’adhésion EpCAM,
pourrait également nécessiter la détermination de
facteurs prédictifs d’efficacité ou de résistance, pour
lesquels le pathologiste devrait être sollicité.
Expression de la cible
et traitement anti-HER2
L’expression de la cible est un prérequis indispen-
sable à la prescription de thérapeutiques ciblées
dans certaines pathologies tumorales. L’exemple
le plus représentatif est celui de l’oncogène HER2
dans le cancer du sein, dont la surexpression et/
ou l’amplification sous-tendent un traitement par
l’anticorps monoclonal trastuzumab (Herceptin
®
).
Cet oncogène est impliqué dans d’autres patholo-
gies tumorales épithéliales, notamment les cancers
gastriques, correspondant majoritairement à des
adénocarcinomes (1). L’essai ToGA, comparant une
chimiothérapie (cisplatine + fluoropyrimidines) asso-
ciée au trastuzumab, à une chimiothérapie seule,
dans les cancers gastriques localement avancés ou
métastatiques, a récemment souligné l’importance
de la détermination du statut HER2 comme facteur
prédictif de réponse (2). Comment le pathologiste
peut-il évaluer ce statut ? Comme dans le cancer du
sein, le statut HER2 peut être évalué par immuno-
histochimie et/ou hybridation in situ. L’hybridation
in situ peut reposer elle-même sur deux techniques,
l’une utilisant une révélation chromogénique (Chro-
mogenic In Situ Hybridization [CISH]), l’autre utili-
sant des sondes fluorescentes (Fluorescent In Situ
Hybridization [FISH]). Le score d’éligibilité au tras-
tuzumab s’apparente à celui utilisé pour le cancer du
sein, mais s’en écarte par certains points (3, 4). Les
patients présentant des tumeurs avec une expres-
sion membranaire intense et complète supérieure
à 10 % des cellules tumorales (score dit “3+”) et/ou
FISH “positives” peuvent bénéficier d’un traitement.
Un statut FISH positif est défini par un ratio HER2 :
CEP17 (gène HER2 : centromère du chromosome
17) supérieur ou égal à 2. La FISH est la méthode
employée dans l’essai thérapeutique ToGA et actuel-
lement intégrée au score HER2. Les patients dont les
tumeurs présentent un immunomarquage membra-
naire de plus de 10 % des cellules tumorales, mais
avec une intensité modérée (score dit “2+”), peuvent
également en bénéficier à condition qu’un statut
complémentaire FISH “positif” soit objectivé. Cette
stratégie rejoint celle adoptée pour les cancers du
Expression des cibles
dans les cancers gastriques.
Place du pathologiste
Targets expression in gastric cancer. The pathologist’s role
F. Bibeau*, F. Boissière-Michot*
* Service de pathologie, CRLC Val
d’Aurelle, Montpellier.

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Résumé
sein. En revanche, certains critères non retenus pour
l’établissement du statut HER2 dans le cancer du
sein sont pris en compte dans les cancers gastriques.
Ainsi, un marquage membranaire incomplet d’in-
tensité forte, ou d’intensité modérée avec un statut
complémentaire FISH “positif”, peut constituer un
critère d’éligibilité au traitement par trastuzumab. Ces
immunomarquages incomplets sont respectivement
étiquetés “3+” et “2+” dans les cancers gastriques
alors qu’ils recevraient un score “1+” dans les cancers
du sein, les excluant dans cette pathologie d’un trai-
tement ciblé par trastuzumab. L’intégration de ce
marquage incomplet à l’éligibilité thérapeutique s’ex-
plique par la plus grande fréquence, dans les cancers
gastriques, de formations glandulaires avec des
membranes basolatérales marquées, sans positivité
du pôle luminal, pourvu de propriétés sécrétoires (3).
L’autre critère pris en considération dans les cancers
gastriques correspond à l’hétérogénéité du marquage
HER2, dont la fréquence est nettement supérieure
à celle que l’on peut observer dans les cancers du
sein. Des foyers de cellules tumorales peuvent ainsi
s’accompagner d’un score “3+” et d’une amplifica-
tion, alors qu’elles représentent moins de 10 % des
cellules tumorales. Selon les critères utilisés dans les
cancers du sein, le seuil inférieur à 10 % attribuerait un
score “0”, écartant tout traitement par trastuzumab.
Compte tenu de l’hétérogénéité potentielle de l’ex-
pression d’HER2 dans les cancers gastriques, certains
auteurs ont préconisé de retenir comme positif, sur
biopsies uniquement, un seuil inférieur à 10 % avec
un immunomarquage “3+” ou un test “FISH positif”
(3, 4). Ce critère est d’autant plus important que les
patients atteints d’un cancer gastrique avancé sont
rarement opérés et ne possèdent comme matériel
tissulaire exploitable qu’une biopsie diagnostique. La
fréquence de positivité d’HER2, d’après les données
de la littérature, est évaluée à 17,6 % par immu-
nohistochimie (extrêmes de 6,8 à 34 %) et 19,2 %
(extrêmes de 7,1 à 42 %) par FISH ou CISH (3). Cepen-
dant, d’importantes disparités ont été notées selon
les études, s’expliquant par les différents systèmes
de score et de méthodologies employés. Par ailleurs,
plusieurs études ont souligné que la fréquence d’ex-
pression variait selon le type histologique, celle-ci
étant plus élevée dans les adénocarcinomes de type
intestinal et plus basse dans les adénocarcinomes
de type diffus. Dans le cadre d’une stratégie utili-
sant le trastuzumab, le rôle du pathologiste est donc
d’identifier les patients susceptibles de répondre à
cette thérapeutique ciblée, c’est-à-dire “3+” ou “2+”
et “FISH positifs” selon les critères déjà énoncés, en
s’appuyant sur l’immunohistochimie et l’hybridation
in situ. Cependant, cette démarche prédictive doit
être accompagnée d’études de reproductibilité et
de tests de contrôle qualité, tels que ceux proposés
par l’Association française d’assurance qualité en
anatomie pathologique (AFAQAP).
Expression de la cible
et autres traitements ciblés
D’autres thérapeutiques ciblées sont en cours d’éva-
luation dans les cancers gastriques avancés pour
lesquelles des facteurs prédictifs d’efficacité restent
encore à déterminer (5). Les inhibiteurs de la voie de
l’EGFR, anticorps monoclonaux (cétuximab, panitu-
mumab) ou petites molécules inhibitrices de sites
tyrosine kinase (erlotinib, géfitinib) sont en cours
d’essai. Les adénocarcinomes gastriques expriment
l’EGFR, mais la mise en évidence de cette cible par
immunohistochimie en tant que facteur prédictif de
réponse reste à démontrer (6). Par ailleurs, les muta-
tions des gènes Kras et BRAF sont moins fréquentes
dans cette pathologie que dans les adénocarcinomes
colorectaux (7). Ces mutations pourraient, comme
dans les cancers colorectaux, constituer des facteurs
de résistance aux anti-EGFR, en permettant un signal
prolifératif favorisant la progression tumorale, en
aval du récepteur ciblé. Elles font actuellement
l’objet d’analyses dans certains essais thérapeu-
tiques. Concernant les antiangiogéniques, tels que le
bévacizumab (Avastin
®
), les biomarqueurs tissulaires
testés ont été décevants en matière de prédictivité
et ne sont pas utilisables en pratique clinique (8).
Le ciblage dirigé contre les voies de l’IGFR (anti-
corps monoclonal CP751, 871), du récepteur C-Met
(anticorps monoclonal AMG 102) et de l’EpCAM
(anticorps monoclonal catumaxomab) représentent
également des thérapeutiques en cours d’évalua-
tion pour lesquelles l’impact clinique de la mise en
évidence de la cible par immunohistochimie reste
à établir (5, 9).
Les cancers gastriques avancés peuvent bénéficier de chimiothérapies, mais restent de mauvais pronostic.
L’introduction de nouvelles options thérapeutiques ciblées représente dans ce cadre une stratégie complé-
mentaire importante, mais qui nécessite, pour être efficace, la disponibilité de facteurs prédictifs. Le
pathologiste peut, en identifiant la cible, fournir des paramètres guidant la prescription. À ce titre, l’immu-
nohistochimie et l’hybridation in situ mettant respectivement en évidence la protéine HER2 et le gène HER2
s’inscrivent dans un score intégré à l’utilisation du trastuzumab (Herceptin
®
), anticorps ciblant le récepteur
HER2. Cependant, ce score doit tenir compte des particularités d’HER2 dans les cancers gastriques. D’autre
part, à plus long terme, d’autres thérapeutiques ciblées, prometteuses, pourraient également nécessiter
la recherche de biomarqueurs prédictifs.
Mots-clés
Cancer gastrique
Thérapeutiques
ciblées
HER2
Immunohistochimie
Hybridation in situ
Highlights
Gastric cancers may benefit
from chemotherapy, but
their prognosis remains poor.
Emerging new targeted thera-
pies do represent a comple-
mentary strategy which needs,
to have efficacy, available
predictive factors. By identi-
fying the target, the patholo-
gist can help to manage the
treatment. Thus, HER2 immu-
nohistochemistry and HER2 in
situ hybridization are included
in a score for trastuzumab
(Herceptin®) prescription.
However gastric cancer speci-
ficities concerning HER2 status
have to be integrated to this
score. Moreover, HER2 assess-
ment has to be integrated to
an insurance quality program
and validated by reproduc-
ibility studies. These principles
have to be taken in account for
the determination of predic-
tive factors of response for
other therapies such as those
targeting the Epidermal Growth
factor Receptor (EGFR), the
Insulin Growth Factor Receptor
(IGFR), the C-Met receptor and
the Epithelial Cellular Adhesion
Molecule (EpCAM) pathways.
Keywords
Gastric cancer
Targeted therapies
HER2
Immunohistochemistry
In situ hybridization

> VERSION WEB + IPHONE
e-journal
en direct
Site réservé aux professionnels de la santé Avec le soutien institutionnel
Consultation a posteriori sur :
www.edimark.fr/
ejournaux/asco2010.htm
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010 | 257
Conclusion
La détermination de facteurs prédictifs de réponse
dans le cadre des thérapeutiques ciblées est une
nécessité, afin de sélectionner au mieux les patients
susceptibles d’en bénéficier. Les cancers gastriques
s’inscrivent maintenant dans cette stratégie avec
l’apport de la détermination du statut HER2 avant
un traitement par trastuzumab. À ce titre, le patho-
logiste joue un rôle important en objectivant le
niveau d’expression de la cible. Une telle démarche
peut permettre un meilleur “ciblage” des patients à
traiter. Elle devra également s’appliquer aux autres
thérapeutiques ciblées émergentes dans les cancers
gastriques. ■
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