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Bisphosphonates et métastases osseuses du cancer
du sein : intérêt des formes injectables
Bisphosphonates and breast cancer bone metastases role of intravenous forms
# G. Romieu*
L
’incidence du cancer du sein en France, en 2002, est d’environ 42 000 cas (1).
Le nombre de cancers métastatiques chez la femme ménopausée est compris entre 14 845 et 16 625 dont 70 % à 80 % sont
des formes hormonosensibles (2).
Compte tenu de la durée de survie allongée des patientes
atteintes d’un cancer avancé du sein (médiane de survie estimée :
20 à 30 mois ; médiane de survie en cas de localisation limitée
au squelette : 2 à 4 ans ; taux de survie à 5 ans – si lésions
exclusivement localisées à l’os : 40 %), ce type de maladie peut
être considéré comme chronique bien qu’actuellement non
curable (3-7).
Chez ces patientes, le taux de métastases osseuses varie de
40 à 75 % selon les séries (5).
Ces lésions sont le plus souvent localisées au niveau des os riches
en moelle osseuse (bassin, côtes, rachis, os longs) [7].
Dans le cancer du sein avancé, les métastases osseuses sont essentiellement de nature ostéolytique bien que 15 à 20 % des patientes
présentent des lésions à prédominance ostéoblastique (8).
Le nombre d’événements osseux liés à leur présence est de l’ordre
de 4 par an hors traitement. Ils se répartissent comme suit (9) :
fracture ou tassement pathologique, notamment vertébral :
environ 60 % ; hypercalcémie : 20 % ; compression médullaire :
10 % (3).
Ils peuvent entraîner des douleurs sévères imposant d’emblée
le recours à un opioïde fort ou rendant nécessaire l’immobilisation (10, 11). Enfin, plus le nombre de lésions s’accroît, plus
la médiane de survie diminue (1 lésion : 53 mois ; 2 lésions :
38 mois ; ≥ 3 lésions : 22 mois ; p < 0,0001 et pour les groupes
“1 lésion” et “2 lésions” versus p < 0,005 pour le groupe
“≥ 3 lésions”) [12].
Le traitement préventif des complications osseuses fait appel
aux bisphosphonates (BP) combinés ou non avec l’irradiation
à visée palliative et à la chirurgie osseuse (13).
BISPHOSPHONATES ET MÉTASTASES OSSEUSES
DU CANCER DU SEIN
Les bisphosphonates sont des agents pharmacologiques dotés
notamment de propriétés antirésorptives (14).
* CRLC Val d’Aurelle, Montpellier.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 6 - novembre 2006
Mise au point
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La structure de la chaîne latérale R2 (absence ou présence de
groupement amine ou imine) conditionne leur activité antiostéoclastique (14) : les BP dépourvus de ce groupement (chef de
file : clodronate) agissent en stimulant l’apoptose ostéoclastique.
Ils sont administrés par voie orale.
En revanche, les amino-BP (zolédronate, pamidronate, ibandronate) sont administrés par voie i.v. (14). Ils interfèrent avec
la voie du mévalonate et donc avec les mécanismes de signalisation intracellulaire, ce qui inhibe l’activité de résorption des
ostéoclastes (15). Le zolédronate inhibe aussi la prolifération
ostéoblastique in vitro (14).
Le clodronate appartient à la première génération des BP et le
pamidronate à la deuxième (16).
Quant au zolédronate, il est le chef de file de la nouvelle génération et est rapporté comme étant le plus puissant BP selon les
modèles précliniques de résorption osseuse (16).
Ainsi, la puissance relative des différents BP par rapport à l’étidronate sur l’inhibition de l’activité de résorption ostéoclastique est
de 10 pour le clodronate, de 100 pour le pamidronate, de 5 000
pour l’ibandronate et de 10 000 pour le zolédronate (17).
Par ailleurs, la biodisponibilité des BP varie considérablement
selon le mode d’administration : de moins de 5 % pour les formes
orales (clodronate) à 100 % pour les formes injectables (18-20).
Cette faible biodisponibilité est à rapprocher d’une moindre
efficacité clinique des formes orales (20).
EFFICACITÉ CLINIQUE
La Cochrane Library a publié en 2005 une très importante métaanalyse évaluant l’efficacité clinique des BP, notamment chez
des patientes atteintes d’un cancer du sein et présentant une
maladie métastatique osseuse (9, 21).
Parmi les 21 études randomisées contrôlées initialement retenues, 17 menées versus placebo et incluant 5 187 patientes,
ont été incluses dans la méta-analyse. Le critère principal de
ces études était le nombre d’événements osseux défini comme
suit : nouvelles métastases osseuses, fractures pathologiques,
compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, apparition ou progression d’une douleur osseuse.
Cette méta-analyse montre que le zolédronate 4 mg i.v. réduit
le risque d’apparition d’un événement osseux de 41 % (RR :
0,59, IC95 : 0,42-0,82), versus 23 % pour le pamidronate 90 mg
i.v. (RR : 0,77, IC95 : 0,69-0,87) versus 18 % pour l’ibandronate
6 mg i.v. (RR : 0,82, IC95 : 0,67-1,00) versus 16 % pour le clodro307
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nate 1 600 mg per os (RR : 0,84, IC95 : 0,72-0,98) et versus 14 %
pour l’ibandronate 50 mg per os (RR : 0,86, IC95 : 0,73-1,02)
[tableau].
Tableau. Réduction d’un risque d’apparition d’un événement osseux sous bisphosphonate versus placebo (9, 21).
Réduction du risque relatif
Zolédronate 4 mg
– 41 %
Pamidronate 90 mg
– 23 %
Ibandronate 6 mg i.v.
– 18 %
Clodronate 1 600 mg p.o.
– 16 %
Ibandronate 50 mg p.o.
– 14 %
Par ailleurs, une étude de phase III, multicentrique, randomisée et en double aveugle, menée chez des patientes atteintes
d’un myélome multiple ou d’un cancer du sein métastatique a
comparé l’efficacité et la tolérance du zolédronate 4 mg à celle
du pamidronate 90 mg administrés toutes les 3 à 4 semaines
pendant 25 mois (22).
La durée de suivi était de 25 mois.
Le critère principal est la proportion de patientes présentant un
événement osseux excluant l’hypercalcémie (HCM).
Parmi les patientes retenues dans l’analyse finale, 561 patientes,
dont 201 traitées par hormonothérapie, ont reçu du zolédronate
4 mg et 555 patientes, dont 210 traitées par hormonothérapie,
ont reçu du pamidronate 90 mg.
Le zolédronate se révèle au moins aussi efficace que le pamidronate sur la prévention des événements osseux et réduit significativement le recours à la radiothérapie (patientes ayant eu
recours à la radiothérapie : pamidronate : 24 % ; zolédronate :
19 % ; p = 0,037).
Dans le cancer du sein traité par hormonothérapie, le zolédronate allonge significativement le délai médian jusqu’au premier
événement osseux par rapport au pamidronate (415 jours versus
370 jours ; p = 0,047).
La réduction du risque de complication osseuse avec ou sans
HCM sous zolédronate par rapport au pamidronate est respectivement de 31 % et 29 % (p = 0,009 ; p = 0,015).
En termes de tolérance, il n’existe pas de différence significative
entre les deux groupes. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés ont été les douleurs osseuses, les nausées et
la fatigue.
Dans ce contexte, il est à noter qu’en 2003 l’American Society
of Clinical Oncology avait mis à jour ses recommandations
sur l’utilisation des BP dans la maladie métastatique osseuse
du cancer du sein en recommandant les bisphosphonates i.v.
(zolédronate 4 mg/15 mn ou pamidronate 90 mg/2 h toutes
les 3 ou 4 semaines) chez les patientes ayant des lésions osseuses
mises en évidence sur les radiographies standard, la scintigraphie,
le scanner ou l’IRM (16, 23).
308
TOLÉRANCE, COMPLIANCE ET ASPECTS PRATIQUES
Administrés toutes les 3 à 4 semaines, les BP i.v. ont fait la
preuve de leur efficacité dans la prévention des complications
osseuses métastatiques (21, 22). Ils sont mieux tolérés sur le
plan digestif que les formes orales (16) ; ces dernières pouvant
entraîner des troubles digestifs de type œsophagite, dyspepsie
ou diarrhée (20).
Pour les BP i.v., une surveillance de la fonction rénale et du
ionogramme est recommandée*.
Par ailleurs, il doit aussi être signalé que des cas peu fréquents
d’ostéonécrose des maxillaires (ONM) ont été rapportés chez
des patients traités par aminobisphosphonates. Dans l’attente
de recommandations codifiant la prise en charge de cet effet
indésirable, un examen dentaire avec des soins dentaires appropriés devra être pris en considération avant l’instauration d’un
aminobisphosphonate chez des patients présentant des facteurs
de risque associés (par exemple, une chimiothérapie, des corticoïdes ou une mauvaise hygiène buccale) selon qu’il existe ou
non une hypercalcémie associée.
Une étude rétrospective a été menée à partir d’une base de
données incluant 4 019 patients traités par BP i.v. ; 60 % des
patients souffraient d’une maladie métastatique osseuse, 25 %
d’hypercalcémie, 14 % de myélome multiple et 7 % d’ostéoporose (24).
Trente-quatre cas d’ONM, définie comme une non-cicatrisation osseuse persistant depuis au moins 3 mois, ont été
identifiés.
Seize cas sur 1 338 (1,2 %) ont été mis en évidence chez des
patientes atteintes de cancer du sein métastatique, et 14 cas sur
448 (3,1 %) chez des patients souffrant de myélome multiple.
Parmi ces patients, 6 étaient traités par pamidronate, 10 par
zolédronate et 15 par l’association de ces deux molécules.
Chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique, la
dose cumulée moyenne de zolédronate était de 62 mg (28-110).
Les doses totales de BP étaient significativement plus élevées
dans le groupe ONM que dans le groupe non-ONM (p < 0,0001).
Les patients présentant une ONM étaient atteints de métastases
osseuses depuis plus longtemps que ceux ne présentant pas
d’ONM (p < 0,0001) [24].
Chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique, les
facteurs significativement associés à l’ONM étaient l’existence
d’une extraction dentaire, le caractère hormonosensible de la
tumeur et le traitement par BP i.v.
Cette étude rétrospective montre donc que l’ONM est un effet
indésirable sérieux mais rare et qu’il existe des facteurs associés
à sa survenue (24).
La compliance des patientes au traitement par BP i.v. est susceptible d’optimiser le ratio efficacité/tolérance, notamment quand
on sait que :
* Pour plus d’information, se reporter au résumé des caractéristiques
du zolédronate.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 6 - novembre 2006
– une mauvaise observance, phénomène fréquemment rencontré
dans la prise en charge des maladies chroniques, a été systématiquement reliée à une moins bonne efficacité thérapeutique (25) ;
– l’observance n’est pas une évidence en oncologie.
Chaque patiente est en effet à risque de non-compliance du fait
de la complexité du traitement prescrit, d’une insatisfaction de
celle-ci quant aux soins administrés, d’un contrôle insuffisant
du personnel soignant, d’une mauvaise communication entre
le personnel de santé et elle, et aussi du contexte socioculturel
propre à chaque individu (26). L’âge, la multiplication des
prises (2 à 4 comprimés/jour pour les BP oraux), la taille des
comprimés, le respect de certaines contraintes de prise (prise
à distance des repas, au moins 2 heures après le dîner ou au
réveil à jeun 1 heure avant le petit déjeuner, sans prise associée
de calcium) constituent aussi des facteurs de non-respect de la
prescription (20) ou des modalités de prise.
Ainsi, une étude menée en situation de pratique courante,
incluant 233 patients atteints d’une maladie osseuse métastatique et traités soit par BP i.v. (85,2 %) soit par BP oraux (14,2 %)
a montré que les patients du groupe BP i.v. étaient significativement plus compliants que ceux du groupe BP oraux (92 %
versus 36,4 %, p = 0,0012) à 6 mois (27).
De plus, l’administration par voie i.v. est un gage de compliance
maximale, puisque 100 % de la dose nécessaire est administrée,
ce d’autant plus que ce geste est effectué par un membre du
personnel soignant.
Une durée de perfusion courte est un avantage pour les patientes
(de 15 minutes pour le zolédronate à 1 heure pour l’ibandronate et de 2 à 4 heures pour le pamidronate) [16]. Ainsi, une
perfusion de zolédronate est facilement réalisable en ville par
une infirmière libérale.
Enfin, la question concernant la durée d’utilisation d’un BP reste
actuellement non résolue (21).
Il paraît logique de penser que le traitement doit être introduit
dès que le diagnostic de métastase osseuse est posé et qu’il doit
durer jusqu’à perte du bénéfice (23). Le rapport bénéfice/risque
du traitement doit donc être évalué régulièrement.
Le zolédronate est le seul BP à avoir démontré son efficacité
versus le pamidronate, notamment dans le cancer du sein avec
métastases osseuses (22).
Il a également démontré une efficacité supérieure au pamidronate dans les hypercalcémies malignes induites par la lyse
osseuse (28).
Le zolédronate est, par sa simplicité d’utilisation, administrable
en hôpital de jour ou au domicile de la patiente. Il est disponible
en officine de ville.
Enfin, des études sont en cours afin de déterminer l’intérêt du
zolédronate dans la prévention primaire des métastases osseuses
et dans la lutte contre la perte osseuse induite par les traitements
anticancéreux.
N
Mise au point
M ise au point
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CONCLUSION
Les BP sont des molécules actuellement incontournables dans
la prévention des complications osseuses des patientes atteintes
de pathologie maligne à un stade avancé, en complément des
traitements spécifiques (14, 16).
La méta-analyse de la Cochrane Library montre que les
BP i.v., notamment le zolédronate, réduisent significativement
et de façon importante le risque d’apparition d’un événement
osseux (21).
Cela pourrait s’expliquer à la fois par une plus forte puissance
pharmacologique et une biodisponibilité maximale des BP i.v
(13, 17-19).
De plus, leur mode d’administration dispose d’une meilleure
tolérance digestive et d’une compliance quasi maximale (16).
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 6 - novembre 2006
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D ernière minute : communiqué de presse
une nouvelle indication
pour Taxotère® : les
cancers des voies aérodigestives supérieures
Paris, le 20 novembre 2006 - Sanofiaventis annonce que Taxotère® (docétaxel) vient d’obtenir une nouvelle
indication dans les cancers des voies
aérodigestives supérieures (VADS).
Il s’agit du traitement d’induction des
carcinomes épidermoïdes localement
avancés et inopérables, en association
avec le cisplatine et le 5-fluorouracile.
Les bénéfices observés en termes de
survie et de qualité de vie chez les patients
ayant reçu le schéma incluant Taxotère®
permettent d’envisager une nouvelle
approche dans la prise en charge des
cancers épidermoïdes localement avancés
et inopérables des VADS.
Cette nouvelle indication, octroyée dans
le cadre d’une procédure européenne
centralisée, est fondée sur les résultats de
l’étude de phase III ouverte et randomisée
TAX 323, incluant 358 patients présentant
un carcinome épidermoïde localement
avancé et inopérable des VADS.
TAX 323 avait pour objectif d’évaluer le
bénéfice d’un schéma à base de Taxotère®,
cisplatine et 5-fluorouracile (TPF) par
310
rapport au schéma standard cisplatine
et 5- fluorouracile (PF).
Dans cette étude, le traitement d’induction
était la première phase du traitement, préalablement à la radiothérapie. Une chirurgie
était autorisée après la chimiothérapie
(avant ou après la radiothérapie).
La médiane de survie sans progression
(critère principal de l’étude) des patients
traités par le schéma TPF a été significativement plus longue que celle des patients
ayant reçu le traitement standard PF :
11,4 mois versus 8,3 mois respectivement
(p = 0,0042), avec un suivi global médian
de 33,7 mois.
Parmi les patients ayant bénéficié du
traitement à base de Taxotère®, la survie
globale médiane a également été significativement plus longue que dans le bras
PF : 18,6 mois versus 14,5 mois, avec une
réduction relative du risque de mortalité
de 28 % (p = 0,0128).
Ces résultats ont été associés à une détérioration de l’état de santé général significativement moins importante chez les patients
du bras TPF que chez ceux du bras PF.
De même, les paramètres de bénéfices
cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état
physique PSS-HN, spécifique des cancers
des VADS et mesurant l’intelligibilité de
la voix ainsi que la capacité à manger
en public et à s’alimenter normalement,
étaient significativement en faveur du
bras TPF.
Le temps médian avant détérioration de
l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF
que dans le bras PF. Le score d’intensité
de la douleur était amélioré dans les
deux bras, ce qui montre une prise en
charge adéquate de la douleur. “De tous
temps, les taux de survie des cancers des
VADS ont été bas”, explique le Dr Marshall Posner, directeur du Programme
cancer de la tête et du cou du DanaFarber Cancer Institute. “Cette étude a
montré qu’une thérapie d’induction avec
un schéma à base de Taxotère®, cisplatine et 5-fluorouracile (TPF) augmente
la survie. Avec cette approbation, j’espère
que le TPF deviendra le traitement d’induction standard pour les patients ayant
ce type de cancer.”
Avec cette nouvelle indication, Taxotère® dispose désormais en France de
dix indications dans cinq pathologies
cancéreuses : cancer du sein, cancer du
poumon non à petites cellules, cancer de
la prostate, cancer gastrique, cancer des
voies aérodigestives supérieures.
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La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 6 - novembre 2006