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Les héparines de bas poids moléculaire
● D. Helley*
es héparines de bas poids moléculaire ont fait leur
apparition depuis une quinzaine d’années. Leurs indications ont tout d’abord concerné le traitement préventif de la thrombose veineuse en milieu chirurgical, puis elles
se sont étendues au traitement curatif de la thrombose veineuse
profonde, tendant à remplacer de plus en plus l’héparine non fractionnée. Les données les plus récentes portent sur le traitement
préventif en milieu médical et sur la récente autorisation de mise
sur le marché de Innohep® en une injection par jour dans le traitement de l’embolie pulmonaire.
L
HÉPARINES DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE
Les héparines sont des glycosaminoglycanes isolées à partir de
la muqueuse intestinale de porc. Ces chaînes saccharidiques sont
constituées d’un enchaînement d’acides uroniques et de glucosamines substitués par des groupements sulfates. Une séquence
pentasaccharidique, distribuée de manière irrégulière sur les
chaînes saccharidiques, permet la liaison à l’antithrombine, nécessaire à l’activité anticoagulante des héparines. En effet, l’inhibition de la coagulation par les héparines s’exerce par le biais de
l’augmentation (d’un facteur 1 000) de l’activité de l’antithrombine, inhibiteur physiologique des sérines protéases de la coagulation, et plus particulièrement des facteurs IIa et Xa.
Les héparines non fractionnées (HNF), ou héparines standard,
contiennent des chaînes dont la masse moléculaire varie de
3 000 à 30 000 daltons (d). La dépolymérisation de ces héparines et leur fractionnement permettent d’isoler des mélanges
de chaînes plus courtes, appelées héparines de bas poids moléculaire (HBPM), dont la masse moléculaire varie de 2 000 à
12 000 d (1). La capacité d’inhibition des facteurs IIa et Xa varie
selon la longueur des chaînes. Les chaînes constituées par au
moins 18 unités osidiques (5 400 d) sont capables de neutraliser les facteurs IIa et Xa, alors que les chaînes les plus courtes
ne possèdent qu’une activité inhibitrice vis-à-vis du facteur Xa.
L’héparine non fractionnée contient une majorité de chaînes
longues, ce qui lui confère la propriété d’inhiber les deux facteurs alors que les HBPM, essentiellement constituées de
chaînes courtes, ont une activité anti-Xa prédominante. Une différence importante entre les différentes HBPM réside dans la
distribution des poids moléculaires (PM) et dans la proportion
variable des chaînes dont le PM est supérieur à 5 400 d. Ces
* Laboratoire d’hématologie biologique B, hôpital européen GeorgesPompidou, Paris.
La Lettre du Pneumologue - Volume IV - no 5 - sept.-oct. 2001
Tableau I. Les différentes héparines de bas poids moléculaire.
DCI*
Tinzaparine sodique
Daltéparine sodique
Nadroparine calcique
Réviparine sodique
Énoxaparine sodique
Marque
Anti-Xa/anti-IIa
Innohep
Fragmine®
Fraxiparine®
Clivarine®
Lovenox®
1,8
2,5
3,2
3,2
3,6
®
* DCI : dénomination commune internationale.
différences s’expriment par le rapport anti-Xa/anti-IIa, qui varie
de 1,8 à 3,6 (tableau I), d’où une capacité variable à allonger
le temps de céphaline avec activateur (TCA), qui est fonction
de l’activité anti-IIa. Malgré ces différences réelles, aucun argument ne permet de conclure à la supériorité d’une HBPM par
rapport à une autre, tant sur le plan de l’efficacité que sur celui
de la sécurité.
Contrairement à l’HNF, les HBPM se fixent peu ou pas sur les
cellules endothéliales, les macrophages et les protéines plasmatiques. Leur élimination est essentiellement rénale et leur demivie est indépendante de la dose injectée ; elle est de 3 à 6 heures
après administration sous-cutanée, avec une biodisponibilité
proche de 100 %. Ces propriétés pharmacodynamiques permettent d’administrer les HBPM par voie sous-cutanée, à un rythme
d’une ou deux injections par jour. La surveillance biologique
est beaucoup plus simple que pour l’héparine standard dans la
majorité des cas, mais l’élimination rénale prépondérante des
HBPM fait que celles-ci sont, selon les recommandations de
l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé,
contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine < 30 mL/mn), et impose d’ajuster la posologie
en fonction de l’activité anti-Xa lorsque l’insuffisance rénale est
modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 60 mL/mn) (2, 3).
INDICATIONS
Prévention de la maladie veineuse thromboembolique
en milieu chirurgical
Plusieurs études et méta-analyses (3-5) ont comparé la prévention des thromboses veineuses en milieu chirurgical. Elles ont
montré une équivalence des HBPM et de l’HNF dans l’incidence
des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires
en chirurgie générale (4). En revanche, en chirurgie orthopédique,
l’incidence des thromboses veineuses profondes et des embolies
pulmonaires est significativement diminuée lors du traitement
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préventif par HBPM (en une injection par jour) comparé au traitement par HNF à faible dose (administrée en deux ou trois injections par jour) (5). Les complications hémorragiques des deux
traitements sont comparables (3).
Clivarine®, Fragmine®, Fraxiparine®, Innohep® et Lovenox® ont
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la prophylaxie
après chirurgie à risque modéré ou élevé.
Prévention de la maladie veineuse thromboembolique
en milieu médical
Des études prospectives ont montré que l’incidence des thromboses veineuses profondes (TVP) était de 50 % chez les malades
hospitalisés pour accident ischémique cérébral, de 25 % lors
d’infarctus du myocarde et de 17 % chez les patients hospitalisés en médecine interne pour des affections variables. Cette prévalence justifie des mesures préventives. Une méta-analyse de
Mismetti et al. (6) montre que les héparines (HNF et HBPM)
réduisent de 60 % la survenue de thromboses, sans réduction de
la mortalité.
Une étude multicentrique (étude MEDENOX) (7) plus récente,
portant sur la prévention en milieu médical, incluait des patients
atteints d’insuffisance respiratoire aiguë, d’insuffisance cardiaque
de stade III ou IV de la classification de la NYHA, ou présentant
un épisode infectieux aigu ou une pathologie rhumatismale invalidante associés au moins à un autre facteur de risque thromboembolique veineux (âge > 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, hormonothérapie, insuffisance
cardiaque ou respiratoire chronique). Cette étude montre que
Lovenox®, à la dose de 40 mg, est efficace sur la prévention de
la thrombose comparé à un placebo, tandis que Lovenox® à la
dose de 20 mg est sans effet (7). Finalement, la nécessité d’un
traitement préventif systématique et la dose à utiliser en médecine aiguë ne sont pas définitivement établies, probablement à
cause de la variabilité des facteurs de risque.
À l’heure actuelle, seul Lovenox®, à la dose de 40 mg par jour
en une injection sous-cutanée, a l’AMM pour le traitement préventif de la maladie thromboembolique chez les patients hospitalisés en médecine et ayant les caractéristiques d’inclusion de
l’étude MEDENOX.
Traitement des thromboses veineuses
Plus de vingt études, ainsi que plusieurs méta-analyses (8-11),
ont comparé HBPM et HNF chez des malades atteints de
thrombose veineuse proximale. Ces études ont démontré que les
HBPM réduisent plus rapidement la taille du thrombus veineux,
cette réduction s’accompagnant d’une diminution des récidives
thromboemboliques (2,7 % contre 7 % sous HNF) (9) et des
complications hémorragiques sévères (0,9 % contre 3,2 % sous
HNF) (9). Cette dernière affirmation est sujette à discussion, et
s’il est certain que les HBPM n’entraînent pas plus de complications hémorragiques que l’HNF, le bénéfice constaté pour les
HBPM est controversé et pourrait être dû à des doses élevées
d’HNF utilisées dans certaines études (12). Enfin, l’analyse des
mêmes études suggère également une réduction de la mortalité
avec les HBPM (4,3 % sous HBPM contre 8,1 % sous HNF) (9).
Les HBPM paraissent donc être le meilleur traitement ini192
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tial des thromboses veineuses profondes à l’heure actuelle (8).
Clivarine®, Fragmine®, Fraxiparine® et Lovenox® en deux injections par jour, et Fraxodi® et Innohep® en une injection par
jour (avec une dose moindre que celle à laquelle on arrive avec
deux injections par jour) ont actuellement l’AMM dans cette
indication.
Les résultats sur l’efficacité et la sécurité des HBPM, associés à
une simplicité d’emploi et à une surveillance biologique réduite,
ont conduit à tester ces héparines pour traiter les thromboses veineuses profondes à domicile. Les deux grandes études qui ont
comparé un traitement à domicile par HBPM (en deux injections
par jour) à un traitement hospitalier par HNF dans cette circonstance n’ont pas montré de différence de sécurité ou d’efficacité
entre ces deux approches, le coût et la durée d’hospitalisation
étant évidemment plus faibles pour les malades traités à domicile (1,1 jour contre 6,5 jours) (13).
Traitement des embolies pulmonaires
Les malades atteints de thromboses veineuses profondes ont,
dans 40 % des cas, une embolie pulmonaire associée. Une première étude multicentrique, avec Clivarine® en deux injections
par jour, a montré son efficacité vis-à-vis du traitement de
l’embolie pulmonaire associée (14), mais Clivarine® n’a pas
l’AMM dans cette indication. Une autre étude a montré que
l’efficacité et la tolérance clinique de Innohep® et celles de l’HNF
sont sensiblement identiques dans le traitement de l’embolie pulmonaire (15). Depuis le troisième trimestre de l’année 2000,
Innohep® en une injection par jour a obtenu l’AMM, avec comme
indication pour le traitement des embolies pulmonaires “traitement des embolies pulmonaires sans signes de gravité, en
l’absence de pathologie cardiopulmonaire préexistante et à
l’exclusion de celles susceptibles de relever d’un traitement
fibrinolytique ou chirurgical. Lorsque des signes d’instabilité
hémodynamique sont présents, l’HNF et éventuellement la
thrombolyse ou l’embolectomie chirurgicale doivent être préférées. Ce traitement n’est pas indiqué chez les patients ayant subi
une intervention chirurgicale récente”. Innohep® est donc la seule
HBPM à avoir l’AMM dans cette indication.
CONDUITE DU TRAITEMENT
Bilan préthérapeutique
Le bilan préthérapeutique est orienté vers la recherche d’une
contre-indication formelle ou d’un risque particulier de saignement chez le malade à traiter de façon à évaluer le rapport
risque/bénéfice.
L’interrogatoire recherche un saignement récent ou en cours, des
antécédents d’hémorragie spontanée ou provoquée par un traitement anticoagulant précédent, la notion d’une pathologie cérébrale ou intraoculaire, une anomalie connue de l’hémostase, la
notion d’une thrombopénie pendant un traitement antérieur par
l’héparine.
L’examen clinique recherche des signes de coagulopathie (purpura ou hématomes).
Le bilan biologique comprend un temps de céphaline activée, un
temps de Quick, une numération globulaire et plaquettaire, et une
La Lettre du Pneumologue - Volume IV - no 5 - sept.-oct. 2001
Tableau II. Posologies des traitements préventif et curatif des thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire.
DCI
Marque
Posologie (U anti-Xa)
Nombre d’injections
1. Prévention d’un risque modéré en chirurgie
Daltéparine sodique
Énoxaparine sodique
Nadroparine calcique
Réviparine sodique
Tinzaparine sodique
Fragmine®
Lovenox®
Fraxiparine®
Clivarine®
Innohep® 2500
Daltéparine sodique
Énoxaparine sodique
Nadroparine calcique
Réviparine sodique
Tinzaparine sodique
Fragmine®
Lovenox®
Fraxiparine®
Clivarine®
Innohep® 3500
Innohep® 4500
Énoxaparine sodique
Lovenox®
2 500 U/24 h
2 000 U/24 h
2 850 U/24 h
1 432 U/24 h
2 500 U/24 h
1
1
1
1
1
2. Prévention d’un risque élevé en chirurgie
5 000 U/24 h
4 000 U/24 h
38 U/kg/24 h, à J4 : 57 U/kg/24 h
3 436 U/24 h
3 500 U/24 h
4 500 (chirurgie orthopédique)
1
1
1
1
1
1
3. Prévention en médecine
4 000
1
4. Traitement de la thrombose veineuse
DCI
Marque
Posologie (U anti-Xa)
Nombre d’injections
Héparinémie moyenne (U anti-Xa)
Daltéparine sodique
Énoxaparine sodique
Nadroparine calcique
Nadroparine calcique
Réviparine sodique
Tinzaparine sodique
Fragmine®
Lovenox®
Fraxiparine®
Fraxodi®
Clivarine®
Innohep®
100 U/kg/12 h
100 U/kg/12 h
85 U/kg/12 h
171 U/kg/24 h
71 U/kg/12 h
175 U/kg/24 h
2
2
2
1
2
1
0,6 U/mL
1 U/mL
0,9 U/mL
1,3 U/mL
Tinzaparine sodique
Innohep®
1
0,8 U/mL
0,8 U/mL
5. Traitement de l’embolie pulmonaire
175 U/kg/24 h
la dose administrée est habituellement plus élevée, et elle est
injectée 12 heures avant la chirurgie quand celle-ci est programmée. En revanche, lorsqu’une anesthésie péridurale doit être réalisée, l’administration d’HBPM débute 6 à 8 heures après le geste.
Les posologies des diverses molécules disponibles sont indiquées
dans le tableau II.
évaluation systématique de la fonction rénale (clairance de la
créatinine calculée selon la formule de Cockroft) chez les sujets
de plus de 75 ans (AFSSAPS).
Les principales contre-indications des HBPM sont :
– antécédent de thrombopénie induite par l’héparine ou les
HBPM ;
– coagulopathie constitutionnelle ou acquise, thrombopénie
majeure ;
– hémorragie intracrânienne spontanée quelle qu’en soit l’ancienneté ;
– hémorragie active non facilement contrôlable ;
– endocardite infectieuse aiguë, en dehors de celle survenant sur
prothèse mécanique ;
– HTA non contrôlée ;
– depuis le 1er septembre 2000, l’AFSSAPS contre-indique l’utilisation des HBPM dans le traitement curatif et la déconseille fortement pour le traitement préventif, en cas d’insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/mn).
Surveillance du traitement
La surveillance du traitement préventif par HBPM ne comporte
pas de tests de coagulation, en dehors du bilan préthérapeutique
et de l’adaptation de la posologie chez l’insuffisant rénal modéré,
mais elle requiert une numération plaquettaire bihebdomadaire
pour dépister précocement les éventuelles thrombopénies, rares
mais toujours possibles. L’examen clinique doit rechercher de
façon particulièrement attentive les complications hémorragiques
au site de l’intervention. De plus, il ne faut pas oublier que, même
si les traitements préventifs réduisent les complications thromboemboliques, celles-ci ne sont pas totalement exclues.
Traitement préventif
Conduite du traitement
L’institution du traitement préventif des complications thromboemboliques postopératoires est mise en œuvre avant l’intervention, sauf dans le cas d’une anesthésie péridurale. Dans les
situations à faible risque, la première injection est réalisée deux
heures avant la chirurgie. Pour les interventions à risque élevé,
Traitement curatif
Le traitement initial des thromboses veineuses profondes relève
des HBPM sans que l’une d’elles soit supérieure aux autres, avec
une ou deux injections par jour selon le produit utilisé
(tableau II). En dehors de ses formes graves, l’embolie pulmonaire peut également être traitée par Innohep® en une injection
par jour à la dose de 175 U/kg.
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Conduite du traitement
Les posologies des différentes molécules disponibles pour le traitement des thromboses veineuses sont présentées dans le tableau II.
La voie d’administration est la voie sous-cutanée. Le relais rapide
par les antagonistes de la vitamine K (AVK) permet un traitement
de courte durée (5 à 7 jours), diminuant ainsi le risque de survenue possible de thrombopénies induites par l’héparine.
Surveillance du traitement
La surveillance clinique comprend la recherche d’une récidive
de la thrombose et le dépistage d’une complication hémorragique
(anémie, surveillance des points de ponction vasculaire).
Sur le plan biologique, en dehors de la surveillance bihebdomadaire des plaquettes et de l’hémoglobine, la seule méthode d’évaluation possible de l’anticoagulation produite par les HBPM est
la mesure de l’activité anti-Xa. Quand ce dosage est réalisé chez
des patients traités par deux injections par jour, le prélèvement
doit être effectué trois à quatre heures (pic d’activité anti-Xa) après
la troisième ou la quatrième injection. Le problème est que de
nombreuses études cliniques, sur lesquelles se fonde l’efficacité
curative des HBPM, ont été effectuées sans dosage biologique de
l’activité anti-Xa. Il est donc difficile d’affirmer avec toute la
rigueur scientifique la zone curative de chaque HBPM. Selon les
données de l’AMM, la zone thérapeutique se situe entre 0,5 et
1 U anti-Xa/mL, quelle que soit l’HBPM. Mais, selon les dernières recommandations françaises (16), “il semble préférable de
se rapprocher des héparinémies moyennes telles qu’elles ont été
observées dans des essais cliniques”, les valeurs de ces dernières
variant entre 0,6 et 1,3 U/mL selon l’HBPM (tableau II), et les
auteurs de ces recommandations précisent que, “en tout état de
cause, il est déconseillé de dépasser 1,5 fois la valeur cible. Ces
recommandations de bon sens ne sont cependant étayées par aucun
travail clinique prospectif” (16). Pour les traitements utilisant une
seule injection par jour (Innohep®, Fraxodi®), les études réalisées
ne comportaient pas de surveillance par des activités anti-Xa ; de
manière arbitraire, il est recommandé de mesurer l’activité antiXa 4 à 6 heures après l’injection, mais la zone thérapeutique est
là encore mal définie ; des héparinémies moyennes (tableau II)
sont publiées dans les recommandations françaises (11).
Cette mesure de l’activité anti-Xa initialement recommandée pour
le traitement curatif des thromboses veineuses profondes est
actuellement abandonnée pour la majorité des malades du fait de
l’excellente reproductibilité des résultats d’un malade à l’autre
et d’un jour à l’autre pour un malade. Les exceptions concernent
les malades atteints d’insuffisance rénale modérée (l’insuffisance
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rénale sévère contre-indiquant le traitement), ceux dont le poids
est supérieur à 130 kg, et les âges extrêmes, tous ces sujets ayant
été exclus des études mettant en évidence l’efficacité des HBPM
en traitement curatif de la thrombose veineuse profonde.
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Vous organisez une manifestation en l’an 2002...
La Lettre du Pneumologue vous propose ses services pour la faire connaître.
Merci de nous faire parvenir les informations avant le 31 octobre 2001.
(Une publication sera faite dans le calendrier 2002 réalisé en partenariat avec
194
ou dans la revue.)
La Lettre du Pneumologue - Volume IV - no 5 - sept.-oct. 2001