P Hormonothérapie adjuvante des cancers du sein DOSSIER

DOSSIER
Cancer du sein : peut-on influer sur son destin ?
Hormonothérapie adjuvante
des cancers du sein
Adjuvant endocrine treatment for breast cancer
Marc Espié*, Anne-Sophie Hamy*
P
endant longtemps, le tamoxifène a été la molécule de référence en matière d’hormonothérapie. Utilisé initialement à des doses de 20 à
40 mg pendant une durée variable de 1 à 2 ans, il a été
démontré qu’une durée plus longue, de 4 à 5 ans, était
plus efficace. Les méta-analyses de l’EBCTCG (Early
Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) [1] ont
pu mettre en évidence que, pour 5 ans de traitement,
le tamoxifène réduisait la mortalité de 10,9 % à 10 ans
pour les patientes dont la tumeur s’accompagnait d’un
envahissement ganglionnaire et de 5,6 % en l’absence
d’envahissement. Depuis le début des années 2000,
le choix du traitement hormonal a été modifié chez
la femme ménopausée grâce à la mise en évidence de
l’efficacité des inhibiteurs de l’aromatase (IA), initialement en situation métastatique, plus actifs que le
tamoxifène (2, 3), puis en situation adjuvante.
Différentes modalités
d’hormonothérapie
Indication
L’indication de l’hormonothérapie ne se conçoit
qu’en cas de présence de tumeur hormonosensible,
définie par la positivité des récepteurs aux estrogènes
(RE) et/ou à la progestérone (RP). Elle est ensuite
indiquée en fonction de différents facteurs prédictifs/
pronostiques (taille, degré d’hormonosensibilité). En
situation adjuvante, seules 4 molécules possèdent
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) [tamoxifène et 3 IA]. Nous aborderons également la suppression ovarienne et ses modalités.
Tamoxifène
* Centre des maladies du sein,
hôpital Saint-Louis, Paris.
Le tamoxifène (Tamoxifène®, Tamofène®,
Nolvadex®) appartient à la famille des SERM (Selec-
18 | La Lettre du Gynécologue • n° 376 - novembre 2012 tive Estrogen Receptor Modulator). Il possède une
activité à la fois agoniste et antagoniste estrogénique
en fonction du tissu cible. Au niveau mammaire, il
exerce un effet protecteur. Au niveau osseux, son
action estrogen like est responsable d’un effet favorable sur la densité minérale osseuse (DMO), tandis
qu’au niveau hépatique et urogénital, cette action
se traduit par une augmentation à la fois du risque
thromboembolique, du risque d’hyperplasie endométriale et de cancers de l’endomètre. Les patientes
sous tamoxifène se plaignent pour l’essentiel de
bouffées vasomotrices, de sueurs nocturnes et
parfois d’un état dépressif ainsi que de leucorrhées.
Les contre-indications au traitement sont les antécédents de thromboembolie ou les thrombophilies, ainsi que les affections hépatiques graves non
contrôlées ou les saignements inexpliqués. Une
surveillance gynécologique régulière est préconisée
sous tamoxifène (examen clinique, frottis cervicovaginal). Un prélèvement à visée histologique doit
être réalisé au moindre signe d’appel. La prescription
d’une échographie pelvienne n’est pas systématique,
sauf à l’initiation du traitement.
Inhibiteurs de l’aromatase
Deux types d'IA sont définis, en fonction de leur
structure et de leur mode d'action : les inhibiteurs
stéroïdiens (type I) [exémestane (Aromasine®)] et
non stéroïdiens (type II) [anastrozole (Arimidex®) et
létrozole (Fémara®)]. Leur mode d'action commun
est l'inhibition de la conversion des androgènes
en estrogènes. Chez la femme ménopausée, les
androgènes sont produits pour l’essentiel par les
surrénales, et convertis en estrogènes dans les tissus
musculaires, adipeux et au sein de la tumeur ellemême. Les principaux effets indésirables sont les
arthralgies et les troubles ostéo-articulaires. On note
également davantage de sécheresse vaginale, de
dyspareunie et de diminution de la libido sous IA
Points forts
Mots-clés
»» Le traitement hormonal adjuvant de la femme non ménopausée reste le tamoxifène pendant 5 ans.
»» Le traitement hormonal adjuvant chez la femme ménopausée comportera un inhibiteur de l’aromatase
administré d’emblée pendant 5 ans ou en séquentiel pendant 2 ou 3 ans après tamoxifène pour une durée
totale de 5 ans. En cas d’envahissement ganglionnaire, on peut proposer après 5 ans de tamoxifène de
prolonger le traitement par 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase.
Cancer du sein
Tamoxifène
Inhibiteurs de
l’aromatase
Récepteurs
hormonaux
que sous tamoxifène. Sur le plan osseux, une diminution de la DMO, une augmentation du taux de
fractures osseuses et des marqueurs de résorption
osseuse ont été observés dans le groupe traité par
IA en comparaison avec le groupe traité par tamoxifène. Il est actuellement conseillé d’effectuer une
ostéodensitométrie de référence à l’initiation du
traitement et de la renouveler 18 à 24 mois après
afin d’apprécier d’éventuelles modifications et de
commencer des traitements adaptés généralement
à base de diphosphonates. Au niveau du profil lipidique, une augmentation du cholestérol total et une
diminution du HDL-cholestérol ont été rapportées.
Suppression ovarienne
Elle peut être chirurgicale (ovariectomie sous cœlioscopie), effectuée par radiothérapie (10 à 20 Gy en
4 à 6 fractions), ou encore médicale avec injection
d’analogues du LH-RH (goséréline [Zoladex®]), triptoréline [Décapeptyl®]). Ces derniers traitements se
lient aux récepteurs hypothalomiques du LH-RH,
avec une affinité supérieure aux molécules endogènes. Leur administration continue va entraîner une
absence de down regulation des récepteurs LH-RH
entraînant une suppression des sécrétions gonadotropes et l’arrêt de la production des stéroïdes
ovariens. En raison de la puissance de leur effet
antigonadotrope, les effets indésirables de ces traitements sont majeurs. Ils entraînent fréquemment
des troubles climatériques (diminution de la libido,
sécheresse vaginale, asthénie, dépression), ainsi
qu’une ostéoporose et une hypercholestérolémie.
Ces médicaments sont parfois utilisés, mais il paraît
opportun de souligner qu’aucun agoniste du LH-RH
ne bénéficie de l’AMM en situation adjuvante, ce qui
est d’ailleurs clairement stipulé sur la monographie
du Zoladex®.
Hormonothérapie adjuvante
de la femme ménopausée
De nombreux essais ont comparé le tamoxifène
aux IA.
Essais comparant d’emblée
un IA au tamoxifène
Trois études sur des effectifs importants de patientes
ont été menées : ATAC (4) [anastrozole versus tamoxifène ; n = 9 366) ; BIG 1-98 (5, 6) [létrozole versus
tamoxifène ; n = 8 010], TEAM (7) [tamoxifène versus
exémestane ; 7 000 patientes prévues initialement).
Les 2 premières études ont mis en évidence une
amélioration de la survie sans rechute, avec un bénéfice en valeur absolue de l’ordre de 4,8 % à 10 ans
dans l’étude ATAC. Individuellement, les résultats
de ces études ne montraient pas de différence en
survie globale. Il existait une tendance non significative à l’amélioration de la survie globale en faveur
du létrozole avec une survie à 5 ans de 91,8 % sous
létrozole contre 90,9 % sous tamoxifène (HR : 0,87 ;
IC95 : 0,75-1,02 ; p = 0,08) malgré 25 % de cross over
vers le létrozole lors de la publication des premiers
résultats.
La troisième étude comparait initialement 5 ans de
tamoxifène à 5 ans d’exémestane. Le schéma a cependant été modifié au vu des résultats de l’étude IES
(Intergroup Exemestane Study) montrant un bénéfice
de la stratégie séquentielle par rapport au tamoxifène.
Finalement, 5 ans d’exémestane ont été comparés
à 2 ans de tamoxifène suivi de 3 ans d’exémestane.
Highlights
»» The standard endocrine
treatment for premenopausal
women remains tamoxifen for
five years.
»» Post menopausal women
may be recommended 5
years of an aromatase
inhibitor, or 2 to 3 years
of tamoxifen followed by
aromatase inhibitors for total
of 5 years, in case of nodal
involvement it's possible to
propose 5 years of tamoxifen with 5 additional years
of an aromatase inhibitors.
Keywords
Breast cancer
Tamoxifen
Aromatase inhibitors
Hormone receptors
Essais d’hormonothérapie prolongée
L’essai MA17/BIG 1-97 (8) a comparé un groupe de
patientes ménopausées RH+ taitées par tamoxifène
pendant 5 ans, puis par létrozole pendant 5 autres
années à un groupe placebo. Cet essai a été arrêté
prématurément après une analyse intermédiaire
mettant en évidence un gain thérapeutique en faveur
du létrozole. Ce bénéfice obtenu en regroupant les
rechutes locorégionales, les rechutes à distance
et les métastases était de 3,5 % à un suivi médian
de 30 mois, et était plus important dans le groupe
de patientes non ménopausées au moment du
diagnostic (9). Un bénéfice en survie globale était
constaté pour les patientes dont la tumeur s’accompagnait d’un envahissement ganglionnaire. En raison
de l’arrêt prématuré de cet essai, nous ne pouvons
pas savoir quelle est la durée optimale d’un traitement par létrozole après tamoxifène.
La Lettre du Gynécologue • n° 376 - novembre 2012 | 19
DOSSIER
Cancer du sein : peut-on influer sur son destin ?
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abstract 13):487s.
Essais d’hormonothérapie séquentielle
◆◆ Non programmée
Plusieurs essais randomisés ont comparé le
tamoxifène pendant 5 ans à une séquence
tamoxifène pendant 2 ou 3 ans suivie d’un IA. La
randomisation était effectuée après 2 à 3 ans de
tamoxifène (hormonothérapie séquentielle “non
programmée”). Le premier essai publié utilisait
l’exémestane (étude IES) [7, 10]. À 3 ans, un avantage en survie sans récidive de l’ordre de 4,7 % en
faveur de l’exémestane a été observé, et l’actualisation à 55,7 mois de médiane de suivi (10) a retrouvé
un gain en survie globale pour les patientes dont
les RE étaient positifs ou inconnus (RR : 0,83 ; IC95 :
0,69-0,99). Au vu de cet essai, le protocole TEAM
a donc été modifié et a finalement comparé 5 ans
d’exémestane à un traitement séquentiel de 2 à 3
ans de tamoxifène suivi de l’exémestane. Les résultats présentés à San Antonio en 2009 (11) n’ont
pas montré de différence significative en survie
globale ni en survie sans récidive.
La supériorité de l’hormonothérapie séquentielle
avec anastrozole a également été mise en évidence
dans des essais numériquement plus petits (étude
ITA) [12] et la compilation des essais ABCSG 8 et
ARNO (13).
◆◆ Programmée
Les premiers résultats des hormonothérapies
séquentielles programmées telles que prévues dans
le protocole BIG 1-98 ont été récemment rapportés
(6). Ce protocole comporte 4 bras permettant une
comparaison tamoxifène 5 ans versus létrozole
5 ans versus tamoxifène 2 ans suivi de létrozole
3 ans versus létrozole 2 ans suivi de tamoxifène 3
ans comme nous l’avons déjà mentionné. À 71 mois
de médiane de suivi, il n’y a pas de différence entre
les traitements séquentiels (létrozole versus tamoxifène suivi de létrozole [HR : 1,05 ; IC95 : 0,84-1,32] ;
létrozole seul versus létrozole suivi de tamoxifène
[HR : 0,87 ; IC95 : 0,75-1,02 ; p = 0,008]). Les bras
séquentiels n’apportent donc pas de bénéfice par
rapport au létrozole seul mais ne sont pas moins
efficaces.
Toutes ces études ont été poolées dans une métaanalyse publiée en 2010 (14). Dans les essais d’hormonothérapie d’emblée, le bénéfice absolu des IA
par rapport au tamoxifène, en survie sans récidive
à 5 ans, était estimé à 2,9 %. La diminution de la
mortalité de 1,1 %, n’atteignait pas le seuil de significativité. Dans les essais d’hormonothérapie séquentielle (après 2 à 3 ans de tamoxifène), le bénéfice
20 | La Lettre du Gynécologue • n° 376 - novembre 2012 des IA par rapport à la poursuite du tamoxifène était
évalué respectivement à 3,1 % (survie sans récidive),
et 0,7 % (survie globale ; p = 0,02).
Quel traitement proposer ?
Il existe un consensus pour proposer chez les femmes
ménopausées un IA à un moment quelconque de leur
traitement adjuvant. Cependant, le meilleur usage
et la meilleure molécule restent inconnus. Plusieurs
questions restent ouvertes. Faut-il commencer le
traitement adjuvant d’emblée par un IA et lequel ?
Est-il préférable de commencer par le tamoxifène
et de poursuivre par un IA ou l’inverse ? Doit-on
utiliser les IA après la chimiothérapie, en même
temps ? Leur efficacité diffère-t-elle en fonction
de celle-ci ? Les IA représentent une avancée dans
le traitement du cancer du sein mais nous ne savons
toujours pas quelles sont les patientes qui en bénéficient réellement. Par ailleurs, les modes de résistance au tamoxifène sont de plus en plus étudiés
(polymorphismes individuels des cytochromes
métabolisant le tamoxifène [15], coprescriptions
médicamenteuses ayant pu diminuer son efficacité
[16]), et peuvent avoir eu un impact sur les résultats
des études précédemment citées. Il paraît important
de souligner l’enjeu économique majeur soulevé par
ces résultats, un traitement par IA coûtant environ
10 fois plus cher qu’un traitement par tamoxifène.
Il est actuellement impossible de conclure sur la
meilleure approche thérapeutique parmi les schémas
proposés. La tendance est cependant de proposer
les IA en première intention.
Hormonothérapie de la femme
non ménopausée
Tamoxifène
La méta-analyse de 2005, incluant 10 300 patientes
non ménopausées, a montré une diminution du
risque d’autant plus importante que les patientes
étaient jeunes. Ainsi, avant 40 ans, le tamoxifène
administré pendant environ 5 ans réduit le risque
relatif de récidive de 44 % et de décès de 39 % (3,2 %
et 12,2 % en valeur absolue) contre 29 % et 34 %
entre 40 et 50 ans (1,1 % et 3,7 % en valeur absolue).
Ce résultat était identique qu’une chimiothérapie
soit associée ou non.
DOSSIER
Suppression ovarienne
La suppression ovarienne en situation “adjuvante”
reste une problématique débattue. La méta-analyse
d‘Oxford montrait un bénéfice de la suppression
ovarienne, qui permettait de réduire le risque de récidive et de décès. À 15 ans de suivi, le taux de rechutes
était de 47,3 % versus 51,6 %, soit un gain de 4,3 %
(p = 0,00001), le taux de mortalité était de 40,3 %
versus 43,5 %, soit un gain de 3,2 % (p = 0,004).
Cependant, ce bénéfice n’était pas retrouvé lorsque
les patientes étaient traitées par chimiothérapie (17).
Seuls 2 essais ont comparé l’adjonction d’un agoniste
du LH-RH au tamoxifène, et n’ont pas retrouvé de
différence (18). Ces données ont été confirmées
par la méta-analyse de la Cochrane collaboration
(19), invitant à une poursuite des essais intégrant
des agonistes aux traitements standard actuels de
chimiothérapie et tamoxifène.
Par ailleurs, le profil de tolérance sous agoniste
est moins bon que sous tamoxifène. Les agonistes
entraînent des symptômes de ménopause, avec
notamment des troubles vasomoteurs, des bouffées
de chaleur et une altération de la vie sexuelle (20, 21).
Inhibiteurs de l’aromatase
La question de la place des IA en cas d’aménorrhée induite par la chimiothérapie reste également
ouverte. L’aménorrhée chimio-induite n’est pas synonyme de ménopause et une récupération de la fonction ovarienne peut être observée jusqu’à 24 mois,
voire 36 mois après l’arrêt des règles. La règle sera
donc de proposer un traitement par tamoxifène à
ces patientes et, éventuellement, de prendre le
relai par un IA si leur ménopause est confirmée.
Les premières données d’efficacité sur les IA
comparées au tamoxifène (en association avec les
analogues dans les 2 cas) [22] ne montrent pas de
différence significative en survie sans récidive à
47,8 mois de suivi médian (HR = 1,10 ; 0,78-1,53).
Avant la ménopause, aucune hormonothérapie n’a
montré de supériorité par rapport au tamoxifène
seul. Il reste de surcroît le traitement le mieux toléré.
En France, en 2010, l’hormonothérapie de référence
de la femme non ménopausée reste le tamoxifène
pendant une durée de 5 ans.
La place de la suppression ovarienne en association avec le tamoxifène reste à définir. L’essai SOFT
à 3 bras comparant le tamoxifène (avec ou sans
suppression ovarienne complémentaire) et l’exémestane avec suppression ovarienne permettra probablement d’apporter prochainement des éléments
de réponse à cette question.
Conclusion
L’hormonothérapie adjuvante réduit significativement le risque de décès par cancer du sein chez
les patientes porteuses de tumeurs RH+, avec une
magnitude comparable à celle de la chimiothérapie
adjuvante. En 2010, le standard reste un traitement
de 5 ans par tamoxifène chez les femmes non ménopausées, et une hormonothérapie comportant un IA
chez les femmes ménopausées. La voie de la génomique pourra possiblement aider à la prédiction de
la réponse aux différentes modalités d’hormonothérapie, et permettrait de proposer des traitements
“sur mesure”.
■
Références bibliographiques (suite)
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La Lettre du Gynécologue • n° 376 - novembre 2012 | 21