L Soins hématologiques de support en oncologie DOSSIER THÉMATIQUE

DOSSIER THÉMATIQUE
Soins oncologiques de support
Soins hématologiques
de support en oncologie
Haematologic supportive care in oncology
D. Kamioner*
L
es complications hématologiques des cancers
− anémie, thrombopénie, neutropénie, troubles
de l’hémostase − peuvent être en rapport avec
l’évolution de la maladie, mais aussi avec des saignements, un envahissement médullaire par la tumeur,
un déficit de production ou un excès de consommation d’une ou plusieurs lignées hématologiques.
Des recommandations sont mises à jour régulièrement par les grandes sociétés savantes internationales ; le respect de ces recommandations permet
d’éviter nombre de ces effets indésirables.
Troubles de l’hémostase
S. Vadhan-Raj et al. (1) ont étudié l’incidence des
récidives de thrombose veineuse (TV) chez des
patients atteints de cancer, surtout pendant les
3 premiers mois. Les hommes, les sujets les plus
jeunes (≤ 60 ans) et les patients ayant fait une
embolie pulmonaire ont un risque significativement
plus élevé de récidive de TV. Cette conclusion permet
d’améliorer la stratégie de prévention des récidives
en identifiant les patients à haut risque, et conforte
les recommandations de l’Association francophone
pour les soins oncologiques de support (AFSOS)
de 2009 (encadrés 1 à 3).
Neutropénie
* Hôpital privé de l’Ouest parisien,
Trappes ; Association francophone
pour les soins oncologiques de support
(AFSOS).
La neutropénie chimio-induite est un facteur de
risque majeur de morbidité et de mortalité liées
à l’infection.
Des réductions de dose et/ou des retards dans
l’administration de la chimiothérapie sont fréquents
chez les patients qui présentent une neutropénie
sévère (grades 3-4) ou une neutropénie fébrile (NF)
106 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 2 - février 2012
✓ Le traitement de la maladie thromboembolique
veineuse (MTEV) par antivitamine K (AVK), en
présence d’un cancer évolutif, est moins efficace et
moins bien toléré que chez les patients indemnes de
cancer.
✓ Le traitement prolongé par héparine de bas
poids moléculaire (HBPM) permet une réduction
significative et importante du risque de récidive, sans
diminution de la tolérance.
✓ Devant une MTEV survenant au cours d’un cancer,
une HBPM en relais du traitement initial est
recommandée (grade A) :
• la posologie de la daltéparine est de 200 UI/kg
× 1/j pendant 1 mois, suivis de 150 UI/kg × 1/j
(niveau de preuve 1) ;
• en alternative à la daltéparine, l’emploi de la
tinzaparine (175 UI/kg × 1/j) ou de l’énoxaparine
(150 UI/kg × 1/j) est recommandé (niveau de
preuve 2).
✓ En cas de thrombopénie survenant au décours
d’une chimiothérapie (plaquettes < 50 g/l), il est
recommandé d’interrompre le traitement par HBPM
et de le reprendre quand la concentration des
plaquettes est à nouveau supérieure à cette valeur
(accord professionnel).
✓ Durée du traitement par HBPM :
• idéalement, 3 à 6 mois selon la tolérance et
l’évolution du cancer et des modifications
thérapeutiques ;
• au-delà de 6 mois, si le traitement anticoagulant
est nécessaire, si le cancer est toujours traité et si
le patient tolère le traitement héparinique, il est
recommandé de poursuivre les HBPM.
✓ Si le cancer n’est plus traité ou si le patient ne tolère
plus les HBPM, il est recommandé d’instaurer un
relais par AVK (accord professionnel).
✓ Le choix entre HBPM et AVK dépend de la balance
bénéfice/risque (interactions médicamenteuses,
chimiothérapie, procédures invasives, état général)
et de l’acceptabilité du traitement (accord
professionnel).
Encadré 1. Prévention et traitement de la maladie
thromboembolique veineuse en médecine (synthèse
des recommandations de l’Afssaps, 2009).
Points forts
» Les complications hématologiques du cancer − anémie, thrombocytopénie, neutropénie, troubles de
l’hémostase − peuvent être liées à la progression de la maladie, mais aussi à des saignements, à une invasion métastatique de la moelle osseuse, à un déficit de production ou d’excès de consommation d’une ou
plusieurs lignées hématopoïétiques.
» Le respect de recommandations régulièrement mises à jour par les grandes sociétés internationales permet
d’éviter nombre d’effets indésirables.
» De nouveaux médicaments, appelés biosimilaires, désormais autorisés en Europe mais pas encore aux
États-Unis, sont définis comme des produits biologiquement similaires mais non identiques aux produits
de référence. Les biosimilaires ne sont pas des versions génériques de produits innovants et ne sont pas
substituables.
» Les syndromes myélodysplasiques, carences qualitatives de la moelle osseuse par excès d’apoptose,
conduisent à une cytopénie et correspondent principalement à des états préleucémiques.
Score
Siège du cancer
Cancer à très haut risque
(estomac, pancréas)
Cancer à haut risque
(poumon, lymphome, sphère gynécologique,
vessie, testis)
Taux de plaquettes
avant chimiothérapie ≥ 350 000/mm3
2
1
1
Taux d’hémoglobine < 10 g/dl ou utilisation
d’un agent stimulant l’érythropoïèse (ASE) 1
Taux de globules blancs
avant chimiothérapie > 11 000 /mm3
1
Indice de masse corporelle ≥ 35 kg/m2
1
Risque élevé si score ≥ 3 : 0,3 % ➙ 7 % TVP à 3 mois
Encadré 2. Caractéristiques des patients (Khorana AA
et al., Blood 2008;111[10]:4902-7).
✓ La prophylaxie antithrombotique n’est pas
systématique au cours du cancer, même lors de
la mise en place d’un cathéter central ou dans le
contexte chirurgical d’exérèse ou de reconstruction.
✓ Le risque thrombotique individuel repose sur les
facteurs liés au patient, au cancer et à son traitement.
Le “risque clinique prime sur le risque biologique” :
la recherche systématique d’une thrombophilie
génétique n’est pas recommandée en l’absence de
clinique évocatrice.
✓ Le bénéfice carcinologique des thérapeutiques
réputées thrombogènes (tamoxifène, bévacizumab,
etc.) l’emporte sur le risque thrombotique. Il est
recommandé de ne pas renoncer au bénéfice
carcinologique attendu et d’adapter la prévention
antithrombotique à associer. Les situations ou
conduites thérapeutiques thrombogènes chez les
patients à risque vasculaire accru doivent être
discutées individuellement en réunion de concertation
pluridisciplinaire “thrombose et cancer”.
✓ Il n’existe pas d’argument pour recommander une
thromboprophylaxie systématique chez les patients
ayant reçu une chimiothérapie par cathéter veineux
central.
✓ Dans le cancer du sein, par exemple, le risque
thrombotique lié à la chirurgie mammaire est faible ;
il est beaucoup plus élevé en chirurgie digestive ou
gynécologique.
Encadré 3. Synthèse des recommandations de
l’AFSOS - Nice-Saint-Paul-de-Vence 2011.
post-chimiothérapie. Cela peut influer sur le résultat
du traitement, en particulier lorsque l’intention est
un traitement curatif (2).
Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés dans la
prévision du risque individuel de NF. Ces facteurs de
risque sont liés au patient (âge, état général), mais
aussi à la maladie (extension, comorbidités) ainsi
qu’au protocole de chimiothérapie utilisé.
Afin de prévenir la NF induite par la chimiothérapie,
la prescription de G-CSF (Granulocyte ColonyStimulating Factor) est utilisée avec une certaine
efficacité (2, 3).
Il n’y a pas de différence d’efficacité évidente entre
le lénograstim, le filgrastim, le pegfilgrastim et les
biosimilaires du filgrastim.
Le G-CSF quotidien doit être administré le plus
tôt possible après la chimiothérapie et arrêté dès
la récupération d’un taux de neutrophiles normal.
Le pegfilgrastim doit être administré le lendemain
de la chimiothérapie.
Définition d’une neutropénie fébrile
de faible risque
Le patient doit répondre à tous les critères suivants,
sans exception :
➤ neutropénie attendue de courte durée (moins
de 7 jours) ;
➤ score MASCC (Multinational Association for
Supportive Care in Cancer) ≥ 21 ;
➤ absence d’évolution tumorale importante ;
➤ absence de comorbidité grave ;
➤ absence d’antécédent d’infection sévère documentée ;
➤ absence d’infection clinique sur cathéter ;
➤ absence de perturbations biologiques hépatiques,
rénales et hydroélectrolytiques.
Faut-il tenir compte de la protéine C-réactive (CRP)
et de la procalcitonine ? Sans doute, si les taux
initiaux sont élevés.
Mots-clés
Anémie
Neutropénie
Facteurs de croissance
hématopoïétiques
Troubles
de l’hémostase
Biosimilaires
Syndromes
myélodysplasiques
Highlights
» Hematologic complications
of cancer: anemia, thrombocytopenia, neutropenia, hemostasis disorders, may be related
with disease progression, but
also with
» Bleeding, bone marrow invasion by tumor, a production
shortfall or excess consumption.
» Recommendations are
updated regularly by large
international societies; compliance with these recommendations can avoid many of these
side effects.
» New drugs called biosimilars
now allowed in Europe but not
yet in the US are defined as
products biologically similar but
not identical, to reference products. Biosimilars are not generic
versions of innovative product
and are not substitutable.
» MDS are qualitative deficiencies of the bone marrow by
excess of apoptosis. They lead
to cytopenia and correspond
mostly to preleukemic states.
Keywords
Anemia
Neutropenia
Haematologic growth factors
Pathology of coagulation
Biosimilars
Myelodysplasia
Définition d’une neutropénie fébrile
de haut risque (4-8)
Il s’agit des NF qui ne répondent à aucun des critères
de la NF de faible risque.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 2 - février 2012 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Soins oncologiques de support
Soins hématologiques de support en oncologie
Un retour précoce à domicile avec une antibiothérapie orale pour les patients avec une NF de
faible risque est possible si tous les critères suivants
sont réunis :
➤ obtention de l’apyrexie et absence d’hypothermie ;
➤ neutropénie de bas risque ;
➤ patient non isolé socialement ;
➤ discussion en fonction de la documentation
bactériologique à 48 heures ;
➤ prise orale de médicaments possible ;
➤ faible éloignement de la structure hospitalière
(moins de 1 heure de trajet entre le domicile et
l’hôpital) ;
➤ contact téléphonique patient/hôpital facile ;
➤ observance et accord du patient pour une prise
en charge à domicile ;
➤ bonne communication spécialiste/médecin
traitant ;
➤ surveillance à domicile possible par le médecin
traitant.
Anémie
l’érythropoïèse (époétine, ASE, Epo) est importante
pour le traitement de l’anémie chez des patients
atteints de maladie rénale chronique ou qui souffrent
de néoplasie et présentent une anémie chimio-induite,
ainsi que pour celui de certaines myélodysplasies.
➤ Après quelques années de discussions, polémiques et interrogations, les ASE, le fer intraveineux
et les transfusions sanguines semblent avoir enfin
trouvé leurs indications respectives dans le traitement de l’anémie liée au cancer traité par chimiothérapie.
➤ En hémato-oncologie, l’autorisation de mise sur
le marché (AMM) des ASE a été donnée pour traiter
l’anémie chimio-induite afin de diminuer ou d’éviter
le recours à la transfusion sanguine, mais pas pour
traiter la fatigue ou améliorer la qualité de vie.
➤ Les ASE ont également été administrés afin
d’augmenter l’hémoglobine (Hb) au-delà des niveaux
normaux et donc d’améliorer le traitement du cancer,
avec l’intention de réduire l’hypoxie intratumorale,
plus favorable à la croissance des cellules cancéreuses. Les résultats de ces études ont été négatifs.
➤ Les principaux effets indésirables défavorables
ont été des événements veineux thromboemboliques
et une augmentation de la mortalité (9-19).
Agents stimulant l’érythropoïèse
➤ La compréhension du mécanisme de contrôle
de la formation des globules rouges a été facilitée
par la découverte de l’érythropoïétine (Epo) et par
le clonage de son gène.
➤ Ce clonage a été suivi par le développement
commercial de l’Epo recombinante humaine
(rHuEPO). L’utilisation des agents stimulant
✓ NFS + réticulocytes, ferritine et CsTRF, VS et CRP, vitamine B12 et folates (B9)
✓ Conformément aux autorisations de mise sur le marché, les agents stimulant l’érythropoïèse
(ASE) sont indiqués dans le traitement de l’anémie symptomatique du patient cancéreux
adulte en cours de chimiothérapie pour une pathologie maligne non myéloïde
✓ Le traitement par ASE doit être instauré pour un taux d’hémoglobine initial < 10 g/dl
✓ La valeur cible de l’hémoglobine est de 11 à 12 g/dl ; il ne faut pas dépasser 12 g/dl
✓ Lorsqu’une supplémentation en fer est nécessaire, le fer i.v. doit être préconisé
✓ La surveillance du traitement par fer i.v. nécessite une évaluation initiale et périodique
du statut martial, avec NFS, ferritine et CsTRF (au diagnostic, en cours de traitement par fer
ou Epo ou en cas de modification de l’hémoglobine)
✓ Le traitement martial peut être préconisé pour des valeurs de ferritine < 30 ng/ml et/ou
de CsTRF < 15 % (carence absolue)
Encadré 4. Bilan à réaliser en cas d’anémie : recommandations 2011 de l’AFSOS - NiceSaint-Paul-de-Vence (26).
108 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 2 - février 2012
Un autre problème, qui n’est toujours pas clarifié,
est la présence supposée de récepteurs de l’Epo
(EpoR) sur les cellules cancéreuses et la possibilité
de progression tumorale à la suite de l’injection
d’Epo. Ce dernier aspect a été étudié avec des
techniques immunohistochimiques utilisant un
anticorps, mais de nombreux auteurs doutent de
la spécificité de la technique, et les résultats ne
sont pas probants.
Traitement martial (20-25)
On connait la mauvaise absorption du fer oral, et les
données scientifiques sont suffisantes pour utiliser
le fer injectable, qui est plus efficace que le fer oral,
surtout en cas de syndrome inflammatoire.
Ce traitement est réalisable en situation curative et
en situation palliative.
Les valeurs de carence martiale fonctionnelle indicatives sont : ferritine < 800 ng/ml et coefficient de
saturation de la transferrine (CsTRF) < 20 %.
Le carboxymaltose ferrique, commercialisé depuis
début 2011, permet une administration plus facile
au domicile du patient, avec moins d’effets indésirables. Une injection, voire 2 à 1 mois d’intervalle,
est en général suffisante (encadré 4).
DOSSIER THÉMATIQUE
Biosimilaires (encadré 5) [27-30]
✓ Biosimilaires du filgrastim G-CSF :
• Zarzio® (Sandoz) ;
• Tevagrastim® (Teva Santé) ;
• Ratiograstim® (Teva) ;
• Nivestim® (Hospira).
✓ Biosimilaires de l’Epo α :
• Retacrit® (Hospira) ;
• Binocrit® (Sandoz).
✓ Eporatio® (Teva) n’est pas un biosimilaire
mais une Epo thêta.
Encadré 5. Biosimilaires hématologiques disponibles
en France.
Les biosimilaires sont définis comme des produits
biologiques similaires, mais non identiques,
aux produits de référence. Les biosimilaires ne sont
pas des versions génériques du produit innovateur
et ne sont pas substituables.
Pour son enregistrement, des résultats d’essais précliniques et cliniques doivent être fournis. Le dossier
d’enregistrement d’un médicament biosimilaire est
par voie de conséquence différent dans sa composition de celui d’un médicament générique.
La fabrication des biopharmaceutiques s’effectue
essentiellement dans des micro-organismes (en
premier lieu Escherichia coli) ou des cellules de
mammifères. Le processus de fabrication se fait
en plusieurs étapes, dont les paramètres doivent
être validés et maîtrisés : culture et multiplication
des cellules, extraction, séparation, purification et
contrôle.
Alors qu’une preuve d’efficacité clinique suffit pour
l’autorisation de génériques, l’autorisation n’est
accordée à un biosimilaire que sur la foi d’études
cliniques étendues prouvant une équivalence thérapeutique avec le médicament de référence.
Seize aires thérapeutiques sont concernées :
l’hématologie (11 %) et la cancérologie (7 %) représentent 18 % des aires thérapeutiques concernées
par les biosimilaires ; si l’on ajoute l’infectiologie
(19 %), ces 3 disciplines représentent 37 % de l’ensemble (EMEA et Afssaps 2005).
Syndromes myélodysplasiques
Ce sont des insuffisances qualitatives de la moelle
osseuse par excès d’apoptose. Elles induisent des
cytopénies et correspondent, pour la plupart, à des
états préleucémiques.
Les principales étiologies sont l’allongement spontané de la durée de vie avec le vieillissement de
la population, l’anémie de Fanconi, le tabagisme
(RR × 2), l’exposition au benzène, mais aussi les
traitements anticancéreux, la radiothérapie et la
chimiothérapie, qui sont des facteurs favorisants,
avec une incidence dans la population générale
de 3 à 5/100 000 habitants et, après 70 ans, de
15/100 000 habitants.
Les principaux agents inducteurs de SMD sont
présentés dans l’encadré 6.
✓ Agents alkylants :
• méchloréthamine ;
• busulfan ;
• carmustine ;
• dacarbazine ;
• cyclophosphamide ;
• melphalan ;
• lomustine ;
• cisplatine ;
✓ Inhibiteurs de la topo-isomérase II :
• étoposide ;
• téniposide ;
• 4-épidoxorubicine ;
• daunorubicine ;
• ifosfamide ;
• chlorambucil ;
• sémustine ;
• carboplatine.
• doxorubicine ;
• mitoxantrone.
Encadré 6. Principaux agents inducteurs de SMD.
Le délai d’apparition est souvent court :
➤ alkylants : 3 à 7 ans ;
➤ inhibiteurs de la topo-isomérase II : 1 à 3 ans
(leucémies aiguës myéloïdes avec SMD).
Il est donc important, devant l’apparition d’une
macrocytose, d’une anémie légèrement macrocytaire, d’une neutropénie, voire d’une thrombopénie
inexpliquée, de rechercher un SMD.
Le diagnostic se fait sur l’étude des frottis sanguins
et de la moelle osseuse.
Un caryotype hématocancérologique va permettre
une meilleure classification et l’établissement d’un
score pronostique (tableau I).
Tableau I. Score IPSS (International Prognostic Scoring
System).
Blastes dans la moelle (%)
<5
5 à 10
11 à 20*
0
0,5
1,5
Étude cytogénétique
Favorable (N, –Y, 5q–, 20q–)
Intermédiaire
Plus grave
(anomalies du 7, anomalies complexes)
Nombre de cytopénie(s)
0 ou 1
2 ou 3
0
0,5
1,0
0
0,5
* Les patients qui ont plus de 20 % de cellules immatures dans la moelle
ont une leucémie aiguë myéloïde.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 2 - février 2012 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Soins oncologiques de support
Soins hématologiques de support en oncologie
Les formes de mauvais pronostic évoluent vers une
leucémie aiguë myéloïde de pronostic souvent réservé
(tableau II). Des transfusions régulières sont souvent
indispensables, et un risque de surcharge en fer peut
rendre nécessaire l’utilisation de chélateurs du fer.
Tableau II. Score IPSS (International Prognostic Scoring
System).
Risque
IPSS
Médiane de survie (ans)
0
5,7
Intermédiaire 1
0,5 à 1
3,5
Intermédiaire 2
1,5 à 2
1,2
> 2
0,4
Bas
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Haut
SMD faible risque : IPSS bas - intermédiaire 1
SMD haut risque : IPSS intermédiaire 2 - haut.
Parfois, les SMD répondent au traitement par Epo
et G-CSF ; dans certains cas, un recours à des traitements plus agressifs (chimiothérapie, lénalidomide,
bortézomib, etc.) devra être proposé.
Conclusion
Ainsi, une bonne connaissance des complications
hématologiques susceptibles de survenir lors de
la prise en charge des cancers peut permettre de
limiter, voire de prévenir, les effets indésirables
parfois graves pouvant compromettre le traitement,
voire être délétères, en instaurant rapidement
un traitement préventif (Epo, G-CSF) ou curatif
(HBPM).
■
UN PEU PLUS…
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La Lettre
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DOSSIER THÉMATIQUE
Soins oncologiques de support
Soins hématologiques de support en oncologie
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