RECIST.1.1 est-il plus reproductible que RECIST.1.0 dans l’évaluation après

RECIST.1.1 est-il plus reproductible que
RECIST.1.0 dans l’évaluation après
traitement du cancer rénal métastatique
R Thiam1,3, L S Fournier1,2, N Faye1,4, L Trinquart3, O Clément1,2, C A Cuenod1,2, N
Siauve1,2 , A Hernigou2, C Grataloup2, G Frija1,2
1Université
2AP-HP,
3Unité
Paris Descartes, LRI INSERM 970;
Radiologie, HEGP Paris ;
d’Epidémiologie et de Recherche Clinique, INSERM CIE4 HEGP Paris ;
4AP-HP,
Radiologie, Hôpital Louis Mourier Colombes;
JFR 2009
Rokhaya THIAM
Introduction
„
En oncologie, l’efficacité thérapeutique est évaluée en
mesurant la réponse tumorale du patient basée sur les
modifications du nombre et de la taille des lésions.
„
Pour mesurer cette réponse, les critères les plus
utilisés sont les critères RECIST
(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)
(Therasse P et al, J Natl Cancer Inst 2000; Duffaud F et al, Bull Cancer 2000)
‰
JFR 2009
Ces critères ont été initialement développés dans le cadre
des essais cliniques MAIS ils sont de plus en plus utilisés en
pratique clinique
Contexte(1/3)
„
Pour déterminer la réponse du patient, les critères
RECIST se basent sur :
‰
‰
„
la mesure de la somme des plus grands diamètres (SPGD)
des lésions définies sur l’examen initial (avant traitement).
des mesures radiologiques comparées réalisées sur ces
lésions.
En pratique clinique, les examens radiologiques sont
interprétés par des radiologues différents au cours du
suivi du patient Î d’où la nécessité de prendre en
compte la variabilité intra et inter radiologues
JFR 2009
Contexte (2/3)
„
Dans la littérature, plusieurs études ont été réalisées sur
‰
‰
‰
la reproductibilité de la méthode de mesure unidimensionnelle (RECIST)
vs. bidimensionnelle (OMS)(Watanabe H et al, 2003; Mazumdar M et al, 2004; Schwartz LH et al, 2003)
la méthode de mesure unidimensionnelle selon RECIST vs. le volume de
la tumeur (Marten K et al,2007; Prasad SR et al, 2002; Marten K et al, 2006)
la technique de mesure avec caliper électronique vs. Manuel
Monsky WL et al, 2004; Miller FH et al, 2007
‰
la catégorie de réponse (réponse, stabilité ou progression de la maladie)
Wormanns D et al, 2000
‰
„
la mesure selon les critères RECIST (Watanabe H., 2006; Zacharia TT et al, 2006)
L’étude de Kenneth D. Hopper et al, 1996 avait montré une certaine
discordance entre les investigateurs avec une variabilité inter
observateurs de l’ordre de 3% à 15%
JFR 2009
Contexte (3/3)
„
Toutes ces études n’ont pas permis de quantifier de
manière explicite la variabilité intra et inter
radiologues sur les mesures des lésions
Î d’où la nécessité d’ évaluer la variabilité intra- et
inter-investigateurs des mesures de ces lésions afin de
déterminer la fiabilité de ces critères sur lesquels
repose la décision thérapeutique.
JFR 2009
Objectifs
„
Objectif principal : analyser la reproductibilité intra et interinvestigateurs de l’évaluation de la réponse tumorale globale
selon les critères RECIST, comparant la version initiale 1.0
(Therasse et al, 2000) avec la nouvelle version 1.1 (Eisenhauer et al, 2009)
„
Selon RECIST 1.0 & 1.1, analyser la reproductibilité intra et
inter-investigateurs de la mesure de :
‰
chaque lésion cible et
„
en fonction de la taille de la lésion
„
la lésion selon sa localisation (organe)
JFR 2009
Matériels et Méthodes
JFR 2009
Interprétation de l’examen avant traitement
(Baseline) selon RECIST 1.0 et 1.1
„
Le radiologue fait la liste exhaustive de toutes les métastases
du patient
„
Les métastases identifiées sont classées en:
‰
‰
„
Lésions mesurables : toutes les métastases de diamètre ≥ 10 mm
(pour 1.1, les ganglions sont mesurés selon leur petit axe)
Lésions non mesurables : toutes les métastases de diamètre < 10 mm
ou dont la mesure n’est pas fiable
Les lésions mesurables sont classées en :
‰
‰
Lésions cibles : maximum 10 lésions par patient et maximum 5 lésions
par organe Î la Somme des Plus Grands Diamètres (SPGD) est
calculée puis reportée comme référence pour le suivi du patient
Lésions non cibles : Lésions non mesurables et Lésions mesurables
non sélectionnées comme cibles
JFR 2009
Evaluation de la réponse selon RECIST
„
Les lésions cibles sont classées en
‰
Réponse complète (CR: Complete Response) : disparition de toutes les lésions
cibles
‰
Réponse partielle (PR: Partial Response): diminution d’au moins 30% des
lésions cibles par rapport à l’examen initial
‰
‰
Progression (PD: Progressive Disease): ↑ de +20% par rapport à la plus petite
SPGD depuis le début du traitement
Stable (SD: Stable Disease) : ni réponses complète ou partielle ni progression
„
Classification des lésions non cibles en réponse complète, stable (pas de
modification) ou progression (augmentation de leur taille)
„
Identification d’apparition ou d’absence de Nouvelles lésions en Oui/Non
Î Combinaison des 3 catégories de réponse ci-dessus donne la Réponse
globale en Réponse/Stable/Progression
JFR 2009
Différences entre les versions 1.0 et 1.1 de
RECIST (cf tableau suivant)
Deux différences principales:
„ Le nombre de lésions cibles par patient et par organe
„
la méthode de mesure des ganglions selon leur petit
axe
‰
‰
un ganglion de petit axe ≥ 15 mm peut être pris comme
lésion cible
un ganglion < 10 mm est considéré comme en réponse
complète
JFR 2009
RECIST 1.0
(2000)
RECIST 1.1
(2009)
10/patient
5/organe
5/patient
2/organe
Grand axe ≥ 10 mm
Petit axe ≥ 15 mm
SPGD = 0 mm
SPGD => ganglions < 10 mm
Progression
Lésions cibles
ΔSPGD ≥ +20%
ΔSPGD ≥ +20%
et ≥ 5 mm
Progression
Lésions non cibles
Non-équivoque
Exemples, (si mesuré > 75%)
Modifications apportées
par RECIST 1.1
Lésions cibles
Ganglions
Réponse complète
Lésions cibles
Nouvelles lésions
JFR 2009
Utilisation de la TEP possible
Population
„
Etude réalisée sur une population de 100 patients atteints de
métastases de cancer du rein suivis à l’HEGP de mars 2004 à
juin 2008.
„
Chaque patient a une ou plusieurs type de réponses définies
selon RECIST au cours de son suivi par scanner
„
Selon un calcul d’effectifs, nous avions besoin de 76 patients
pour garantir à notre étude une puissance statistique de 80%
„
Les 76 patients ont été tirés au sort sur notre base de 100
patients. Puis par tirage au sort, ils ont été classés en 19
patients répondeurs, 19 patients en progression et 38 patients
stables selon leur réponse définie lors de leur suivi clinique
(selon RECIST 1.0).
JFR 2009
Matériels
„
Pour chaque patient, 2 examens ont été identifiés (selon la classe
de réponse du patient) :
‰
‰
Répondeurs: baseline et 1 examen post-traitement;
Stables et en progression: nadir et 1 examen
„
Le délai moyen entre deux examens était de 2 mois (1 à 13 mois)
„
Les examens ont été anonymisés
„
Sur chaque examen, les lésions cibles étaient fléchées par un
opérateur indépendant (afin de s’assurer que les deux
investigateurs mesuraient les mêmes lésions)
JFR 2009
Méthodologie d’interprétation radiologique
„
Le radiologue « référent » validait toutes les lésions cibles de
chaque examen. 26 sur 698 lésions cibles soit 4% ont été
exclues par rapport à la première interprétation des examens
(lésions cibles inadaptés ou non visibles sur les deux examens
de suivi choisis pour le patient).
„
Les examens ont été interprétés par 2 radiologues
indépendants d’expérience comparable pour l’analyse de
la concordance inter-investigateurs et intra-investigateur
„
Résultats définitifs présentés après consensus entre les 2
radiologues sous forme de catégories de réponse ainsi que de
mesures de chaque lésion cible et de localisation de ces lésions
JFR 2009
Méthodologie de mesures selon RECIST 1.0
& 1.1
Lésions cibles : 10 / patient
5 / organe
Mesures des ganglions: grand axe et petit axe
RECIST 1.0
Grand axe ganglion
SPGD
RECIST 1.1
5 + grosses lésions / patient
2 / organe
Petit axe ganglion
SPGD
Evaluation des lésions non cibles et nouvelles lésions est idem pour les 2
méthodes
JFR 2009 (RECIST1.0 &1.1).
Méthodes statistiques
„
La concordance sur les catégories de réponses a été
analysée grâce au coefficient pondéré de Kappa (k)
„
La reproductibilité intra et inter sur les mesures a été
étudiée grâce aux méthodes des graphiques de
Bland & Altman
„
Pour l’analyse statistique, la 2ème mesure de
l’investigateur principal était considérée comme la
mesure de référence
JFR 2009
Caractéristiques de la population
76 Patients
RECIST 1.0
Age (mean ± SD)
RECIST 1.1
62 ± 11
Homme (n)
59 (78%)
Lésions cibles (n)
1 cible
10 (13%)
16 (21%)
2-3 cibles
23 (30%)
40 (53%)
≥ 4 cibles
43 (57%)
20 (26%)
JFR 2009
Résultats
JFR 2009
Catégories de réponses de la lecture de référence
n(%)
Lésions cibles
Réponse
Stable
Progression
RECIST 1.0
RECIST 1.1
14
52
10
16
54
6
Lésions non cibles
Stable
Progression
Absence
62
5
9
Nouvelles lésions
Oui
Non
7
69
Réponse Globale
Réponse
Stable
Progression
JFR 2009
14
47
15
16
46
14
Concordance intra et inter radiologues de la
réponse selon RECIST 1.0 et 1.1
Kappa
RECIST 1.0
Intra
Inter
RECIST 1.1
Intra
Inter
Lésions cibles
0.82
0.90
0.82
0.78
Lésions non
cibles
0.90
0.95
0.90
0.95
Nouvelles
lésions
0.58
0.64
0.58
0.64
Réponse
tumorale
globale
0.73
0.76
0.80
0.73
JFR 2009
Concordance intra et inter radiologues de la
réponse selon RECIST 1.0 et 1.1
Kappa
RECIST 1.0
Intra
Inter
RECIST 1.1
Intra
Inter
Lésions cibles
0.82
0.90
0.82
0.78
Lésions non
cibles
0.90
0.95
0.90
0.95
Selon
les seuils du coefficient kappa définis dans la littérature, la concordance
Nouvelles
0.64 pour 0.58
0.64
est excellente en intra0.58
et inter-investigateurs
lésions
‰Les lésions cibles (k>0.8) avec 5 à 11% de patients discordants selon la
Réponse
réponse
tumorale
0.73
0.76
0.80
0.73
‰Les lésions non cibles (k>0.9) avec 2 à 5% de patients discordants selon
globale
la réponse
JFR 2009
Concordance intra et inter radiologues de la
réponse selon RECIST 1.0 et 1.1
Kappa
RECIST 1.0
Intra
Inter
RECIST 1.1
Intra
Inter
Lésions
cibles est modérée
0.82
0.82 sur l’évaluation
0.78
La concordance
en intra0.90
et inter-investigateurs
de l’apparition ou de l’absence de nouvelle(s) lésion(s) (k~0.6) avec 5 à 9%
Lésions
non discordants
des patients
0.90
0.95
0.90
0.95
cibles
Nouvelles
lésions
0.58
0.64
0.58
0.64
Réponse
tumorale
globale
0.73
0.76
0.80
0.73
JFR 2009
Concordance intra et inter radiologues de la
réponse selon RECIST 1.0 et 1.1
Kappa
RECIST 1.0
Intra
Inter
RECIST 1.1
Intra
Inter
Une
bonne
concordance
intra et inter-investigateurs
sur0.78
Lésions
cibles
0.82est obtenue en
0.90
0.82
l’évaluation de la réponse globale. Ce résultat est dégradé par la mauvaise
concordance pour les nouvelles lésions donnant au total 10 à 15 % de patients
discordants.
Lésions non
0.90
0.95
0.90
0.95
cibles
Nouvelles
lésions
0.58
0.64
0.58
0.64
Réponse
tumorale
globale
0.73
0.76
0.80
0.73
JFR 2009
Concordance
intra et de
inter
radiologues
de la
Pour
toutes les catégories
réponse,
la concordance
reste
comparable
pour RECIST
et 1.1
réponse
selon RECIST
1.01.0
et 1.1
Kappa
RECIST 1.0
Intra
Inter
RECIST 1.1
Intra
Inter
Lésions cibles
0.82
0.90
0.82
0.78
Lésions non
cibles
0.90
0.95
0.90
0.95
Nouvelles
lésions
0.58
0.64
0.58
0.64
Réponse
tumorale
globale
0.73
0.76
0.80
0.73
JFR 2009
Causes discordances réponses
„
Pour les lésions cibles, nous avons identifié 2 types de discordance :
‰
‰
„
Pour les lésions non cibles, il y a ambiguïté sur la définition de la
« progression non équivoque »
‰
‰
„
Les discordances liées au « hasard statistique »
3 patients sur 8 (par exemple un radiologue obtient une réponse à +19% alors
que le 2ème radiologue obtient +21%)
Les Vraies discordances (détaillées dans la partie des résultats par lésion)
Le radiologue compte l’apparition de nouvelle(s) lésion(s) comme progression
des lésions non cibles. Cette erreur est fréquente.
2 patients progressent sur une seule lésion non cible, mais de manière franche
Î dans ce cas le problème de comment définir la réponse se pose: progression?
Nouvelles lésions
‰
Performance du radiologue
Î la détection des nouvelles lésions dépend de la vigilance du radiologue
JFR 2009
Exemple: confusion lésions non cibles
Apparition de nouvelles lésions pulmonaires interprétée comme progression
non équivoque de lésions non cibles pulmonaires par un des radiologues
Lésions
non
cibles
Examen de référence
Nouvelles
lésions
JFR 2009
Examen de suivi
Exemple: erreur lésions non cibles
Progression d’une seule lésion non cible, mais de manière franche
(dans RECIST 1.1, il est spécifié que la progression d’une seule lésion ne
suffit pas pour être considérée comme une progression NON EQUIVOQUE)
Examen de référence
JFR 2009
Examen de suivi
Reproductibilité des différentes mesures des
lésions cibles réalisées par les radiologues
Analyse par:
„
Lésions cibles
„
Taille de la lésion cible
„
Lésions cibles selon les organes
JFR 2009
Analyse descriptive
Localisation des lésions
cibles [n(%)]
RECIST 1.0
n = 336
RECIST 1.1
n = 201
Ganglion
138 (41)
68 (34)
Poumon
104 (31)
63 (31)
Foie
20 (6)
11 (6)
Surrénale
19 (6)
18 (9)
Loge de Néphrectomie
15 (5)
12 (6)
Péritoine
12 (4)
10 (5)
Autres
40 (12)
19 (9)
44 patients ayant des lésions ganglionnaires selon RECIST1.0
JFR 2009
42 patients ayant des lésions ganglionnaires selon RECIST1.1
Reproductibilité des mesures des
lésions cibles
JFR 2009
Reproductibilité sur la mesure d’une lésion
„
Il n’y a pas de différence systématique entre les
mesures des 2 radiologues
„
MAIS la différence de mesure atteignait +/- 9 à 13
mm pour des lésions mesurant 26 mm en médiane
„
Ex: pour la reproductibilité intra-investigateur RECIST
1.0
‰
‰
19 mesures des lésions cibles ont des différences > 10 mm
(soit 3% des mesures) chez 14 patients (soit 18% des
patients)
Î erreur de classification de la SPGD chez 7 patients (2 par
« hasard statistique »)
JFR 2009
Reproductibilité sur la mesure inter-radiologues des
lésions cibles selon RECIST 1.0
D’après les graphiques de Bland et Altman:
1)
la différence de mesure peut atteindre 12 mm sur des
lésions mesurant 26 mm de plus grand diamètre
2)
une différence systématique moyenne faible à -0.78 mm.
Différence (M1- M2) de
e la
l taille de la lésion cible (mm)
Biais = -0.78 mm
Coef reproductibilité = 11.99 mm
60
50
Médiane: 26mm
40
Limites d’agrément: -12.77 to 11.20
30
20
Biais + 2SD
10
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
-10
Biais
-20
Biais - 2SD
-30
-40
-50
-60
Moyenne de M1 & M2 de la taille de la lésion cible (mm)
JFR 2009
Reproductibilité des mesures
selon la taille de la lésion
JFR 2009
Reproductibilité sur la mesure inter-radiologues de
la taille de la lésion cible selon RECIST 1.0
Différence (M1- M2
M2) de la taille de la lésion cible (m
(mm)
Biais = -0.78 mm
Coef reproductibilité = 11.99 mm
Médiane: 26mm
Limites d’agrément: -12.77 to 11.20
60
50
40
30
20
Biais + 2SD
10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
-10
Biais
-20
Biais - 2SD
Si on s’intéresse aux mesures de lésions ≤100
mm de diamètre, nous observons que
l’erreur de mesure ne dépend pas de la
taille de la lésion.
-30
-40
-50
-60
Moyenne de M1 & M2 de la taille de la lésion cible (mm)
JFR 2009
Donc les radiologues se trompent autant (en
valeur absolue) sur la mesure des petites
lésions que celle des grosses lésions.
3 Types de Causes discordance lésions cibles
Causes
« intrinsèques » à
la méthode
Différence de mesure
(variabilité intrinsèque +
variabilité du choix de la
coupe et du grand axe)
1 lésion
Causes
« anatomiques »
Causes
« intercurrentes »
Certaines lésions sont
difficiles à mesurer compte
tenu de leur
localisation/forme
Modifications au
cours de suivi non
prévisibles
14 lésions
Pas de correction
possible
Ne pas choisir
ces lésions
4 lésions
Exclure
secondairement
ces lésions
Exemples de chaque cause de discordance
Variabilité de la technique
de mesure des
radiologues entre eux
JFR 2009
En majorité ganglions confluents,
hilaires ou sous carinaires, lésions au
contact des vaisseaux, quelques
lésions mal limitées.
Apparition d’un trouble de
perfusion hépatique,
apparition d’une atélectasie
Exemple de lésion difficile à mesurer (« cause
anatomique »)
Ganglion hilaire
„
GG hilaires
Investigateur n°1
JFR 2009
Investigateur n°2
Exemple de lésion difficile à mesurer (« cause
anatomique »)
Ganglions confluents
„
GG confluents
Investigateur n°1
JFR 2009
Investigateur n°2
Exemple de lésion difficile à mesurer (« cause
anatomique »)
Lésion pulmonaire au contact d’un vaisseau
„
Poumon au contact vaisseaux
Investigateur n°1
JFR 2009
Investigateur n°2
Exemple de lésion à exclure secondairement
(« cause intercurrente »)
Trouble de perfusion au niveau du foie
„
trouble perfusion foie
Examen de référence
Examen de suivi
?
JFR 2009
Reproductibilité de la mesure
des lésions cibles selon la
localisation (organe)
JFR 2009
Lésions ganglionnaires
„
4% des mesures sont discordantes avec une différence
atteignant +/- 14 mm
„
il faut donner des consignes de mesures Î certains sites sont à
éviter
„
Petit axe (RECIST1.0) vs. Grand axe (RECIST1.1):
‰
‰
En intra et en inter les résultats sont comparables entre ces 2 versions.
Mais la qualité des mesures des lésions ganglionnaires est améliorée.
Néanmoins il existe toujours une différence de mesure atteignant
+/- 9 mm
Î ceci est dû peut être au fait que le petit axe considéré par
un radiologue n’est pas forcément celui d’un autre
radiologue.
JFR 2009
Les autres lésions
„
Foie et pancréas: il existe parfois de grosses erreurs
(exemple pancréas différence de +/- 20mm avec une
erreur systématique de 5 mm entre les 2 radiologues)
Î ces lésions sont à éviter
‰
„
Pour le foie, nécessité de préciser si la lésion est mesurée
sur le temps sans injection, artériel ou portal, et si la mesure
inclut ou non la couronne hypervasculaire
Poumon, différence de mesure de +/- 10 mm
‰
nécessité de préciser si la lésion est mesurée sur la fenêtre
médiastinale ou parenchymateuse
JFR 2009
Discussion
„
RECIST développé comme méthode statistique pour
grands essais cliniques avec nouvelle version
présentée en janvier 2009 (RECIST 1.1)
„
MAIS utilisé en pratique clinique pour guider le
clinicien dans sa décision thérapeutique
„
Evaluation souvent pratiquée par des radiologues
différents au cours du suivi des patients
Æimportance de l’évaluation de sa reproductibilité
JFR 2009
Discussion: résumé des résultats
„
Les versions 1.0 et 1.1 ont une reproductibilité comparable en
intra et inter-investigateurs
„
Concordance excellente en intra et inter-investigateurs sur la
catégorie de réponse des lésions cibles et lésions non cibles
(répondeur, stable ou en progression)
„
Concordance modérée pour la détection de l’apparition de
nouvelles lésions: VIGILANCE +++
„
Il faut éviter certaines lésions qui ne sont pas reproductibles
JFR 2009
Discussion: résumé des résultats
„
L’erreur réalisée sur la mesure d’une seule lésion
n’est pas négligeable Æ intérêt d’avoir plusieurs
lésions cibles
„
L’erreur réalisée sur la mesure des lésions est la
même quelle que soit la taille de la lésion
Æ choisir les plus grosses lésions pour laquelle une
erreur de 5 mm aura moins de répercussion
„
Ne pas hésiter à exclure secondairement des lésions si
elles deviennent difficiles à mesurer
JFR 2009
Conclusion
„
Radiologue doit avoir une méthodologie rigoureuse,
se mettre d’accord et partager ses expériences sur:
‰
‰
‰
‰
‰
„
Choix des lésions
Exclusion secondaire des lésions
Confirmation de la progression
« Pister » les nouvelles lésions
PARLER au clinicien (expliquer quand douteux)
Clinicien:
‰
‰
‰
connaître les limites de la méthode
Corréler aux autres indicateurs d’efficacité cliniques et
biologiques
PARLER au radiologue
JFR 2009