Anomalies moléculaires et cytoponction d’un nodule thyroïdien of thyroid nodule

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVI - n° 7 - septembre 2012
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dossier thématique
Du nouveau pour
le cancer de la thyroïde !
Anomalies moléculaires
et cytoponction d’un nodule thyroïdien
Detection of molecular abnormalities in fine-needle aspiration cytology
of thyroid nodule
Léopoldine Bricaire-Dubreuil*
points forts
Highlights
» Dans 10 à 40 % des cas, l’étude cytologique des produits de
cytoponction des nodules thyroïdiens ne permet pas de conclure
sur la nature de ces nodules. Cela conduit à des actes de chirurgie
thyroïdienne par excès pour des nodules bénins ou nécessitant
une seconde chirurgie en cas de malignité à l’histologie.
» La voie des MAPK joue un rôle central dans les cancers papillaires
thyroïdiens les plus fréquents. On retrouve des anomalies
moléculaires activant constitutivement cette voie, et de façon
mutuellement exclusive le plus souvent : réarrangements RET/
PTC dans 20 % des cas, mutations activatrices de Ras dans 10 %
des cas et mutations activatrices de l’oncogène B-Raf dans 40
à 50 % des cas.
» La recherche de ces anomalies dans le liquide de cytoponction
d’un nodule thyroïdien est réalisable et permet, notamment pour
les réarrangements RET/PTC et mutations B-Raf, d’en améliorer
la puissance diagnostique en cas de lésion de signification
indéterminée.
» L’identification d’une mutation activatrice de B-Raf dans le liquide
de cytoponction d’un nodule thyroïdien présente également
un intérêt pronostique (péjoratif) et pourrait guider la prise en
charge thérapeutique.
Mots-clés : Carcinome papillaire de la thyroïde - Cytoponction
thyroïdienne - B-Raf - RET/PTC.
10 to 40% of fine-needle aspiration cytology of thyroid nodules
do not provide a definitive diagnosis of benign or malignant
disease. This leads to unneeded operations in case of benign
nodule, or to a second surgery in case of malignant nodule
after lobectomy.
The MAPK signalling pathway is involved in Papillary Thyroid
Carcinomas (PTC), the most frequent thyroid carcinomas.
Molecular abnormalities constitutively activating this
pathway in a mutually exclusive way are identified in PTC:
RET/PTC rearrangement in 20% of cases, activating mutations
of Ras in 10% of cases and activating mutations of B-Raf
oncogene in 40-50% of cases.
Testing for those abnormalities in thyroid fine-needle
aspiration materiel is feasible and provides helpful diagnosis
informations in indeterminate cytology, especially in case of
RET/PTC rearrangement or B-Raf mutation.
Detection of an activating mutation of B-Raf is associated
with a worse prognosis and can help in the therapeutic
management.
Keywords: Papillary thyroid carcinoma - Thyroid fine-needle
aspiration - B-Raf - RET/PTC.
* Service d’endocrinologie
et médecine de la
reproduction, hôpital
Saint-Antoine, Paris.
L
es nodules thyroïdiens constituent une entité
clinique très fréquente. Leur prévalence varie en
fonction des méthodes de dépistage (clinique,
échographique). Ils sont retrouvés chez 4 à 7 % de la
population générale à la palpation et 19 à 67 % quand
on utilise une méthode d’échographie haute résolution
(1-5). La majorité de ces nodules sont bénins et asymp-
tomatiques, mais 5 à 15 % sont malins (6-7).
Le carcinome thyroïdien est le plus fréquent des can-
cers endocriniens et représente 1,3 % des nouveaux
cancers diagnostiqués par an en France (8). Son inci-
dence n’a cessé de croître au cours des dernières décen-
nies ; le sex-ratio, quant à lui, reste de 3 femmes pour
1 homme (9). Des facteurs hormonaux ainsi qu’un indice
de masse corporelle élevé chez la femme ont été rappor-
tés comme directement associés à une augmentation
de l’incidence du cancer thyroïdien (9, 10). Les nouvelles
technologies diagnostiques jouent également un rôle
dans l’augmentation de cette incidence (11). L’utilisation
de l’échographie cervicale permet la détection de can-

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Anomalies moléculaires et cytoponction d’un nodule thyroïdien
cers non palpables. L’augmentation de l’incidence des
cancers thyroïdiens est principalement attribuée au
carcinome papillaire de la thyroïde (CPT) [9].
La grande majorité des cancers thyroïdiens dérive des
cellules folliculaires. Elle comporte les carcinomes papil-
laires bien différenciés – les plus fréquents, constituant
80 à 90 % des cancers thyroïdiens –, les carcinomes
vésiculaires (10 à 15 %), les carcinomes peu différenciés
(moins de 1 %) et les carcinomes anaplasiques (moins de
2 %) [12]. Le traitement standard des carcinomes thyroï-
diens repose sur une thyroïdectomie totale chirurgicale
suivie, en fonction du stade, d’une éventuelle ablation
isotopique par l’iode 131 (13). Avec ces traitements, les
patients présentant un CPT ont une mortalité très faible,
puisqu’on observe plus de 90 % de survie à 10 ans (14).
Mais cette maladie peut récidiver et progresser vers
une forme incurable, inopérable et ne captant plus
l’iode 131, définissant alors un cancer thyroïdien dit
“réfractaire”. Les taux de récidive des CPT sont de 20
à 30 % après 15 à 20 ans de suivi (15). Les récidives de
CPT sont associées à une augmentation de la morbidité
et de la mortalité et à des coûts psychoéconomiques
importants. L’impact sur la qualité de vie des patients
chez lesquels un cancer thyroïdien a été diagnostiqué
a été bien documenté (16, 17).
L’outil diagnostique le plus fiable pour déterminer la
nature d’un nodule thyroïdien est l’étude cytologique du
produit de cytoponction de ce nodule, réalisée à l’aide
d’une aiguille fine (4). Mais 10 à 40 % des prélèvements
ne permettent pas de conclure et peuvent conduire à
une chirurgie thyroïdienne pour obtenir un diagnos-
tique histologique (18, 19). Différentes classifications
cytologiques ont été proposées par différents auteurs.
La plus récente, américaine, proposée par le National
Cancer Institute au cours de la conférence de Bethesda,
a défini, en 2007, la terminologie diagnostique cytolo-
gique des lésions thyroïdiennes (tableau I). Elle classe
les cytologies “indéterminées” en 3 entités distinctes :
lésion folliculaire de signification indéterminée, néo-
plasie folliculaire ou oncocytaire et lésion suspecte de
malignité, ces 3 catégories ayant respectivement un
risque de malignité de 5-10 %, 20-30 % et 50-75 % (20,
21). Parmi les nodules thyroïdiens opérés dont la cyto-
logie appartient au groupe indéterminé, seuls 14 à 32 %
s’avèrent effectivement malins après chirurgie (19, 22).
Cela entraîne un risque de morbidité ainsi qu’un coût
non négligeable pour une proportion importante de
lésions en réalité bénignes. Par ailleurs, lorsque la cyto-
logie est de nature indéterminée et qu’une chirurgie est
entreprise, une lobectomie est souvent réalisée. Lorsqu’il
est finalement établi à l’histologie que le nodule est
malin, les patients doivent subir une seconde chirurgie
de totalisation, également associée à un surcoût et à
un risque de morbidité (7). Enfin, il faut garder à l’esprit
que 1 à 3 % des nodules classés bénins en cytologie
(faux négatifs) s’avèrent par la suite malins au cours du
suivi, avec un retard à la prise en charge pouvant être
source de progression de la maladie (6, 23). Ceci souligne
l’intérêt d’outils diagnostiques complémentaires à la
cytologie thyroïdienne pour en améliorer la sensibilité
et la spécificité (7).
La description d’événements moléculaires impliqués
dans la tumorigenèse thyroïdienne semble désormais
ouvrir des perspectives en matière diagnostique, pro-
nostique et thérapeutique, et pourrait permettre de
mieux guider la prise en charge des nodules thyroï-
diens (24).
Anomalies moléculaires
et cancers thyroïdiens
Les voies de signalisation des PI3K (Phosphoinositide
3-Kinase) et des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase)
sont 2 voies impliquées fréquemment en cancéro-
genèse. Leur rôle est bien démontré dans les carci-
nomes thyroïdiens.
La voie des MAPK joue un rôle central dans les CPT
(25). Les MAPK sont des protéines kinases impliquées
dans divers programmes cellulaires comme la différen-
ciation, la prolifération, l’apoptose (26). La cascade de
phosphorylation débute après liaison d’un facteur de
croissance à son récepteur, qui peut dimériser et être
activé par autophosphorylation (figure, p. 184).
Plusieurs acteurs centraux sont secondairement activés
par phosphorylations successives. En premier lieu, la
guanosine triphosphatase (GTPase) Ras, dont il existe
3 isoformes (H-Ras, N-Ras et K-Ras) et qui est ancrée à la
membrane cytoplasmique. Une fois activée, elle recrute
la kinase Raf. Il existe également 3 isoformes de Raf :
A-Raf, B-Raf et C-Raf (ou Raf-1). Après activation, Raf
phosphoryle la protéine MEK (ou MAP kinase kinase).
Cette dernière active ERK (Extracellular signal-Regulated
Kinases) par phosphorylation de sites tyrosine et thréo-
TableauI. Conférence de consensus du National Cancer Institute (Bethesda, 2007). Terminologie
diagnostique cytologique des produits de cytoponction de nodules thyroïdiens.
1. Bénin
2. Lésion folliculaire de signification indéterminée ou atypie de signification indéterminée
3. Néoplasie folliculaire ou suspicion de néoplasie folliculaire
4. Suspect de malignité
5. Malin
6. Sans diagnostic

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nine. ERK 1/2 phosphoryle à son tour de nombreux
substrats cytoplasmiques, membranaires et nucléaires.
ERK phosphorylé peut transloquer vers le noyau pour
activer différents facteurs de transcription et ainsi régu-
ler l’expression de gènes impliqués dans la prolifération,
la différenciation et la survie cellulaires (27, 28).
Des anomalies moléculaires conduisant à une activation
constitutive de cette voie des MAPK ont été identi-
fiées dans environ 70 % des CPT (28-30). Il peut s’agir
soit de mutations ponctuelles, soit de réarrangements
chromosomiques. La particularité de ces anomalies
moléculaires est qu’elles sont le plus souvent mutuelle-
ment exclusives. Cela signifie qu’une seule anomalie est
présente dans un carcinome donné. Ceci suggère qu’un
événement moléculaire isolé de la voie suffit à l’activer
de façon constitutive et conduit au développement
tumoral (29, 31). Les 3 principales altérations génétiques
caractérisées dans les CPT sont les suivantes (figure) :
✓ Réarrangements chromosomiques de type RET/PTC,
retrouvés dans environ 20 % des CPT. Leur prévalence
varie beaucoup selon les études, en fonction surtout
des différences de sensibilité des techniques d’éva-
luation et des zones géographiques étudiées (12, 32).
Il s’agit d’une recombinaison entre la partie C-terminale
à activité tyrosine kinase du proto-oncogène RET et
la partie N-terminale d’une protéine de fusion dont
la région promotrice assure l’expression de RET dans
le thyréocyte, où il n’est normalement pas exprimé.
L’homodimérisation de ce partenaire de fusion permet
l’activation du domaine catalytique de RET, conduisant
ainsi à l’activation constitutive de la voie des MAPK.
Plus de 11 partenaires de fusion ont été identifiés à ce
jour, les plus fréquents étant CPT1, retrouvé dans 60 à
70 % des cas, et CPT3, dans 20 à 30 % des cas (32-34).
Ces réarrangements chromosomiques sont plus fré-
quemment observés dans les carcinomes papillaires
radio-induits, anomalie moléculaire retrouvée dans
80 % des cas (35, 36), dans les carcinomes papillaires
d’architecture classique, les carcinomes micropapil-
laires et lorsqu’ils surviennent chez des sujets jeunes
(37-39). Certaines équipes ont retrouvé la présence de
ces réarrangements dans des lésions thyroïdiennes
bénignes et des adénomes thyroïdiens, mais de façon
moins fréquente que dans les carcinomes (40, 41).
✓ Mutations ponctuelles du domaine GTPase des iso-
formes de Ras : H-Ras, N-Ras et K-Ras, retrouvées dans
environ 10 % des CPT. Ces mutations bloquent l’activité
GTPase de la protéine Ras-GTP et la rendent constitu-
tionnellement active. Elles sont observées aussi bien
dans les adénomes que les carcinomes bien ou peu
Figure. Schéma de la voie des MAP kinases et des principaux oncogènes impliqués dans le développement des carcinomes
thyroïdiens papillaires.
Des mutations ponctuelles activatrices de Ras ou B-Raf, des réarrangements chromosomiques de récepteurs à activité tyrosine
kinase (RET/PTC) ou de l’oncogène B-Raf (AKAP/B-Raf) sont responsables d’une activation constitutive de la voie des MAPK
traduite par une augmentation de la phosphorylation d’ERK.
Voie MAPK
RET/PTC P
P
P
P
P
Ras
B-Raf
B-Raf MEK
ERK
ERK
AKAP
TPO
Iode
NIS
Dédifférenciation
Prolifération
Récepteur
tyrosine
kinase
P

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Anomalies moléculaires et cytoponction d’un nodule thyroïdien
différenciés, papillaires ou vésiculaires, ce qui suggère
un rôle initiateur en tumorigenèse thyroïdienne (42).
✓ Mutations activatrices de l’oncogène B-Raf, événe-
ment génétique le plus fréquent dans les CPT, retrouvé
dans 40 à 50 % des cas (29, 43). Ces mutations ne sont
retrouvées que dans les néoplasies thyroïdiennes
malignes (carcinomes papillaires, peu différenciés et
anaplasiques), dans 25 % des cas, mais pas dans les car-
cinomes vésiculaires ni les adénomes bénins (44, 45). La
mutation retrouvée de façon quasiment exclusive est une
transversion de thymine en adénine T1799A au niveau
de l’exon 15 (mutation V600E de B-Raf). Cette mutation
rend la kinase constitutivement active par altération de
liaisons hydrophobes au niveau du site de liaison de l’ATP
(46, 47). Cette mutation est associée à une agressivité plus
importante : invasion extra thyroïdienne ganglionnaire
plus fréquente, stade clinique plus avancé (III/IV), taux de
récidive et de mortalité majorés (31, 48, 49). Elle est éga-
lement associée à une perte d’avidité pour l’iode 131 et
donc à une moins bonne réponse au traitement conven-
tionnel qu’est l’ablation isotopique. Ceci est en relation
avec une perte d’expression des gènes impliqués dans
le métabolisme de l’iode, comme le symporteur de l’iode
(NIS), le récepteur de la thyréostimuline (TSH), la thyro-
peroxydase, la thyroglobuline ou la pendrine (30, 50-52).
Dans les cancers papillaires radio-induits, on retrouve,
de façon plus rare, une activation de l’oncogène B-Raf
liée au réarrangement chromosomique AKAP9B-Raf
supprimant la portion N-terminale auto-inhibitrice de
B-Raf (34).
On retrouve donc dans les carcinomes papillaires thyroï-
diens, de façon mutuellement exclusive, des anomalies
moléculaires activant la voie des MAPK dans environ
2 cas sur 3. La plus fréquente est la mutation activatrice
de l’oncogène B-Raf, la mutation V600E dans 99 % des
cas, associée à des facteurs pronostiques péjoratifs et
retrouvée uniquement dans les lésions thyroïdiennes
malignes.
Dans les carcinomes vésiculaires de la thyroïde, on
retrouve aussi des anomalies moléculaires, dans envi-
ron 80 % des cas ; elles surviennent également de
façon mutuellement exclusive (28). Il est à noter que
les anomalies connues à l’heure actuelle dans les can-
cers vésiculaires ne sont pas spécifiques des cancers,
car elles sont également présentes dans la pathologie
bénigne. Des mutations de Ras sont décelées dans
40 à 53 % des cas (53). Celles-ci peuvent également être
détectées dans les adénomes, les carcinomes papil-
laires de forme vésiculaire et les carcinomes peu ou
non différenciés. On retrouve également des réarrange-
ments de type PAX8/PPARγ dans environ 35 % des cas
(28, 54). Là encore, cette anomalie moléculaire peut
être identifiée dans des adénomes vésiculaires ou des
CPT de forme vésiculaire (55).
Cytoponction thyroïdienne
et recherche d’anomalies moléculaires
Intérêt diagnostique
La cytoponction thyroïdienne est le meilleur outil dia-
gnostique disponible à ce jour pour distinguer les nodules
malins des nodules bénins. Sachant que, en moyenne, 30 %
des résultats de cytologie ne permettent pas de trancher
sur la nature histologique du nodule, les outils molécu-
laires ainsi décrits pourraient avoir un intérêt diagnostique
majeur et éviter des chirurgies inutiles en cas de nodule
bénin ou, au contraire, permettre de réaliser des chirurgies
d’emblée larges en cas de cancer avéré.
Plusieurs équipes ont pu, dans un premier temps,
démontrer la faisabilité de cette recherche d’anoma-
lies moléculaires dans le prélèvement de cytoponction
thyroïdienne. Qu’il s’agisse de mutations de B-Raf ou de
Ras à partir d’extraits d’ADN ou de réarrangements chro-
mosomiques de type RET/PCT ou PAX8/PPARγ à partir
d’extraits d’ARN, l’étude moléculaire peut se faire soit à
partir du produit d’extraction du matériel cytologique
récupéré directement sur les lames d’étalement pour
l’ADN (3, 56, 57), soit directement à partir du produit
de cytoponction frais ou congelé pour l’ADN et l’ARN.
Les recherches d’anomalies moléculaires sur matériel
cytologique sont parfaitement corrélées aux résultats
obtenus à partir du tissu tumoral après chirurgie (58, 59).
Ces études – bien que certaines soient rétrospectives et
limitées à l’analyse d’une seule anomalie moléculaire –
suggèrent l’intérêt diagnostique de la recherche de
ces anomalies dans les nodules dont la cytologie ne
permet pas de trancher entre bénignité et malignité,
en améliorant la puissance diagnostique de cet examen
(7, 56-58, 60-67).
Plusieurs études prospectives récentes bien conduites,
ayant porté sur de grands effectifs, semblent le confir-
mer (tableau II).
✓ Dans une première étude, l’équipe de Nikiforov
a analysé de façon prospective, sur 470 échantillons
TableauII. Moyennes des sensibilités et spécificités selon les études (d’après Ferraz et al. [70] ) .
Catégorie de cytologie Indéterminée
Anomalie moléculaire
recherchée
(références)
B-Raf, H−, N−, K− Ras,
RET/PCT 1 et 3, PAX8/
PPAR (7, 67, 68, 72)
RET/PCT
(64, 73)
B-Raf
(3, 56, 61, 63)
Sensibilité (%) 63,7 (38-85,7) 55 (50-60) 12,95 (0-37,5)
Spécificité (%) 98 (95-100) 100 92,3 (75-100)

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de cytoponction de nodules thyroïdiens issus de
328 patients, la présence de mutations de B-Raf ou de
Ras ou de réarrangements chromosomiques de type
RET/PTC ou PAX8/PPARγ (7). La recherche de l’ensemble
de ces anomalies moléculaires améliore la puissance
diagnostique de la cytoponction, avec un gain de sen-
sibilité (44 à 80 %) et de puissance (93,3 à 97,4 %). Ils ont
pu corréler les résultats préopératoires analysés sur la
cytologie au résultat de la pièce d’histologie postopé-
ratoire ou au suivi clinique pour 86 prélèvements de
cytoponction. La présence d’une anomalie moléculaire
était un facteur prédictif fort de malignité, puisque,
sur les 32 mutations identifiées, 31 nodules étaient en
réalité malins à l’histologie (97 %), et un seul cas muté
pour Ras correspondait à un adénome vésiculaire à
l’histologie. Ils ont pu montrer que l’analyse molécu-
laire améliorait significativement la puissance diagnos-
tique de la cytoponction, surtout pour les cytologies de
nature indéterminée. Parmi ces cytologies, la probabilité
de malignité sur l’évaluation cytologique seule était de
40 %, alors qu’elle était de 100 % en présence d’une
anomalie moléculaire et de 14 % en l’absence d’ano-
malie moléculaire identifiée. La précision diagnostique
était d’autant plus importante pour la sous-catégorie
des lésions folliculaires de signification indéterminée
(21 prélèvements de cytoponction étudiés), puisque,
parmi celles qui présentaient une anomalie moléculaire,
toutes (100 %) étaient malignes, et parmi celles n’en pré-
sentant pas, toutes (100 %) étaient bénignes. Dans cette
étude, les mutations de B-Raf et les réarrangements
chromosomiques de type RET/PTC ou PAX8/PPARγ
avaient une valeur prédictive de cancer de 100 %. Les
patients dont la cytoponction thyroïdienne révèle une
de ces anomalies moléculaires sont donc des candidats
à une thyroïdectomie totale quel que soit le résultat de
l’étude cytologique. Les mutations de Ras dans cette
étude avaient également une valeur diagnostique de
malignité importante dans les prélèvements de cyto-
logie, puisqu’elles conféraient un risque de malignité
de 87,5 % (7, 43).
Ces données ont ensuite été confirmées par la même
équipe dans la catégorie de cytologie des lésions fol-
liculaires de signification indéterminée (68). L’équipe
de Nikiforov a recherché ces anomalies moléculaires
sur 513 prélèvements cytologiques de cette catégo-
rie, dont 117 ont pu être corrélés à l’histologie. Parmi
ceux-ci, 20 étaient des carcinomes, et 12 anomalies
moléculaires (mutations de B-Raf ou de Ras ou réar-
rangement PAX8/PPARγ) ont été retrouvées dans le
produit de cytoponction : elles correspondaient toutes
à des carcinomes à l’histologie. Les cytologies cor-
respondant à des lésions folliculaires de signification
indéterminée dans lesquelles une anomalie molécu-
laire est identifiée ont donc une probabilité très élevée
d’être des carcinomes.
✓ L’étude prospective italienne menée par l’équipe de
Cantara (67) a porté sur 235 prélèvements cytologiques
de nodules tous opérés. Soixante-sept anomalies molé-
culaires (28,5 % des échantillons), toutes confirmées sur
l’analyse moléculaire histologique, ont pu être identi-
fiées dans les prélèvements cytologiques (mutations
de Ras, B-Raf ou réarrangements RET/PTC). L’analyse
moléculaire sur les pièces d’histologie a pu identifier
des anomalies dans 76 cas, soit un degré de concor-
dance avec l’analyse cytologique de 88,2 %. Les 11,8 %
de discordance étaient essentiellement en rapport avec
la présence de réarrangements chromosomiques RET/
PTC, recherchés sur l’ARN. Parmi les 54 prélèvements
classés suspects de malignité à l’examen cytologique, les
37 qui présentaient une anomalie moléculaire étaient
tous des cancers à l’histologie. Parmi les 7 prélèvements
présentant une anomalie moléculaire sur les 41 classés
comme lésions indéterminées à l’examen cytologique,
un seul, muté pour Ras, correspondait selon l’histologie
à un adénome folliculaire. De même, dans la catégorie
jugée inadéquate par l’examen cytologique (n = 53),
l’analyse moléculaire a retrouvé 14 anomalies, dont
12 étaient des cancers à l’histologie. Enfin, parmi les
cytologies interprétées comme bénignes (n = 87), 9 ano-
malies moléculaires ont été identifiées, dont 6 étaient en
rapport avec des carcinomes papillaires. Les mutations
de B-Raf et les réarrangements RET/PTC étaient toujours
associés à un carcinome ; les mutations de Ras étaient
associées dans 74 % des cas à un cancer et dans 26 %
des cas à un adénome vésiculaire. Finalement, la pré-
sence d’une anomalie moléculaire sur le prélèvement
cytologique était associée dans 91,1 % des cas à un
cancer et dans 8,9 % des cas à un adénome vésiculaire.
L’analyse moléculaire sur le prélèvement cytologique
a permis de détecter 78,2 % des cancers, alors que
l’analyse cytologique traditionnelle n’en dépistait que
58,9 %. Elle permet donc d’augmenter significativement
la puissance diagnostique de la cytologie thyroïdienne
classique de 83 à 93,2 %.
✓ Une troisième grande étude prospective menée par
l’équipe de Nikoforov (59) sur une série de 1 056 pré-
lèvements cytologiques a pu comparer les résultats
de l’analyse moléculaire du matériel de cytoponction
avec le matériel histologique pour 513 prélèvements
de cytologie indéterminée. La détection d’une ano-
malie moléculaire dans le matériel de cytoponction
confère un risque de malignité à l’histologie de 88 %
pour les lésions folliculaires ou atypiques de significa-
tion indéterminée, 87 % pour les néoplasies folliculaires