B-Raf and C-Raf Are Required for Melanocyte Stem Cell

B-Raf and C-Raf Are Required for Melanocyte Stem Cell Self-Maintenance
Les gènes BRAF et CRAF codent pour des kinases de la famille Raf fortement impliquées dans le
cancer. Chez l'homme, le gène BRAF est muté dans plus de 50% des mélanomes, tumeurs dont la
cellule d'origine est le mélanocyte. Ces mutations sont très précoces puisque présentes dès le stade
bénin et sont maintenues tout au long de la progression tumorale: elles sont donc présentes dans les
cellules souches cancéreuses (« tumor initiating cell ») du mélanome. Des progrès spectaculaires ont
été obtenus ces dernières années en termes de traitement de ce cancer, grâce au développement
d'inhibiteurs pharmacologiques ciblant la kinase B-Raf.
Afin de mieux comprendre le rôle des kinases B-Raf et C-Raf dans la physiopathologie du lignage
mélanocytaire, nous avons supprimé leur expression spécifiquement dans ce lignage chez la souris.
Les animaux mutants présentent une couleur de pelage normale à la naissance, mais développent
progressivement un phénotype caractérisé par un blanchiment du pelage dû à un remplacement des
poils noirs par des poils dépourvus de pigmentation. Les analyses montrent que ce phénotype est dû
à un défaut d’auto-renouvèlement des cellules souches du lignage mélanocytaire.
Il s'agit de la première démonstration in vivo du rôle des protéines Raf dans l'auto-renouvèlement de
cellules souches normales.
Ces travaux, démontrant les rôles complémentaires des protéines B-Raf et C-Raf, constituent de
nouvelles pistes pour enrayer les résistances aux traitements du mélanome.
Résumé en anglais :
B-Raf and C-Raf kinases have emerged as critical players in melanoma. However, little is known about
their role during development and homeostasis of the melanocyte lineage. Here, we report that
knockout of B-raf and C-raf genes in this lineage results in normal pigmentation at birth with no
defect in migration, proliferation, or differentiation of melanoblasts in mouse hair follicles. In
contrast, the double raf knockout mice displayed hair graying resulting from a defect in cell-cycle
entry of melanocyte stem cells (MSCs) and their subsequent depletion in the hair follicle bulge.
Therefore, Raf signaling is dispensable for early melanocyte lineage development, but necessary for
MSC maintenance.
This study provides the first direct in vivo evidence of the involvement of Raf proteins in stemness.
Contact chercheur :
Alain EYCHENE
Unité Inserm U1021
[email protected]