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Place des nouvelles associations dans la prophylaxie
et le traitement du paludisme : Riamet® et Malarone®
" D. Camus*, E. Dutoit*, L. Delhaes*
RÉSUMÉ. Le développement de la résistance de Plasmodium falciparum à de nombreux médicaments justifie la mise au point de nouveaux
traitements. Riamet® (association d’artéméther et de luméfantrine) et Malarone® (association d’atovaquone et de proguanil) se révèlent
efficaces vis-à-vis des souches parasitaires multirésistantes aux autres médicaments antipaludiques. Ils ont été testés, avec succès, chez des
sujets vivant dans diverses zones d’endémie palustre. Malarone® peut également être utilisé en prophylaxie avec l’avantage d’une part d’être
utilisable aussi bien dans les pays de la zone 2 que de la zone 3 et, d’autre part, avec une prescription limitée à une durée qui ne dépasse pas
7 jours après avoir quitté la zone d’endémie.
Mots-clés : Paludisme - Traitement - Chimioprophylaxie.
L
a richesse, le polymorphisme et la plasticité du
génome de Plasmodium falciparum (1), agent le plus
répandu du paludisme et responsable des formes cliniques pernicieuses, lui confèrent des capacités adaptatives
absolument remarquables. Elles lui permettent de développer,
extrêmement rapidement, des phénomènes d’échappement et
de résistance vis-à-vis des stress auxquels il est soumis. Cette
capacité du parasite lui est particulièrement bénéfique dans deux
domaines :
! L’évitement de la pression immunologique. Cela explique
l’inefficacité relative du système immunitaire contre lui (2) et
rend problématique la mise au point d’un vaccin.
! La résistance aux médicaments. Par exemple, les mutations
ponctuelles sur le gène de la dihydrofolate réductase (DHFR)
empêchent l’action de la pyriméthamine (3, 4), l’augmentation
du nombre de copies du gène pfmdr1 facilite l’expulsion de
la méfloquine ou de l’halofantrine (5, 6), les modifications
polygéniques sur le chromosome 7 (gènes cg2, crt) inhibent
l’action de la chloroquine (4).
! La caractérisation des principes actifs contenus dans des
extraits naturels efficaces, issus de la pharmacopée traditionnelle, a amené, par exemple, à la découverte du quinghaosu (11).
! L’association synergique de molécules déjà connues pour
leurs activités antimalariques, afin d’éviter les phénomènes de
recrudescence et de limiter la sélection de souches résistantes.
À ce titre, Riamet® et Malarone® ont récemment été proposés.
RIAMET®
Le projet qui unit depuis 1994 l’Institut de microbiologie et
d’épidémiologie de Pékin, Kunmig Pharmaceutical Corporation, Cititech et Novartis a permis le développement du coartéméther (ou Riamet®) qui associe, pour l’administration par
voie orale, l’artéméther et la luméfantrine.
Pour continuer à disposer d’armes thérapeutiques efficaces
contre le paludisme, médecins et scientifiques ont orienté leurs
travaux dans plusieurs directions :
! L’identification de métabolismes spécifiques a conduit à la
recherche de nouvelles molécules ciblant, par exemple, la synthèse des phospholipides (7) ou les enzymes du système de
défense contre les espèces activées de l’oxygène (8, 9).
! L’amélioration des performances de médicaments existants
a abouti à la mise au point de dérivés pouvant, en particulier,
contrecarrer les mécanismes de résistance développés par le
parasite : exemple des dérivés ferrocéniques (10).
L’artéméther est un dérivé semi-synthétique de l’artémisinine
(ou quinghaosu), qui est le principe actif d’une plante, Artemisia annua (ou quinghao). Les propriétés antipaludiques de cette
plante avaient été révélées en 1971 par les Chinois, qui l’utilisaient depuis fort longtemps pour ses propriétés antipyrétiques.
L’artéméther est un endoperoxyde du groupe des sesquiterpèneslactones, appartenant à la famille des trioxanes, et qui, selon toute
probabilité, agit par la production de radicaux libres de l’oxygène, à la suite de la fixation à l’hème et à son atome de fer (912). Les espèces activées de l’oxygène provoquent chez le parasite une dénaturation des protéines et la formation de ponts
amino-iminopropènes (AIP) par peroxydation lipidique au niveau
des membranes (12). L’artéméther est actif sur le parasite en situation intraérythrocytaire en raison de la formation du complexe
artémisinine-hème dans la vacuole digestive du parasite (12).
* Faculté de médecine de Lille et Institut Pasteur de Lille, 59000 Lille.
Il est clairement établi que la caractéristique essentielle de l’artéméther est sa rapidité d’action, par rapport à celle des autres anti-
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malariques connus (13). Les études pharmacocinétiques montrent
que les doses plasmatiques maximales sont atteintes rapidement
(14), que la demi-vie est de l’ordre d’une quinzaine d’heures et
que le métabolisme aboutit à la formation de dihydro-artémisinine,
qui possède une activité antiparasitaire marquée (15).
La luméfantrine (ou benflumétol), synthétisée à l’origine par l’Académie militaire des sciences médicales de Pékin, comprend les
énantiomères dextrogyre et lévogyre du 2-dibutylamino-1-[2,7dichloro-9-(-4-chlorobenzylidène)-9H-fluoren4-yl]-éthanol. Sa conformation est proche de celle des aryl-aminoalcools à propriétés antipaludiques, tels que la quinine, la méfloquine ou l’halofantrine. Sa structure laisse supposer que son mécanisme d’action serait assez proche de celui des autres antipaludiques
du même groupe, avec une demi-vie d’environ 4 à 5 jours (16).
Le bien-fondé du développement d’un médicament associant
artéméther et luméfantrine repose sur un enchaînement logique
d’arguments. Le paludisme à P. falciparum peut être mortel chez
les sujets non immuns, en particulier les enfants (17), et bien
souvent dans un délai relativement bref après l’admission à l’hôpital (18). Il est vrai que la quinine est souvent le médicament
de choix, mais elle agit relativement lentement et s’est avérée
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inefficace dans un certain nombre de cas (19, 20). Dans certains
pays comme la Thaïlande, le problème de la résistance aux médicaments est crucial, avec la constatation de résistances importantes in vivo et in vitro vis-à-vis de la chloroquine, de la pyriméthamine-sulfadoxine, de la quinine, de l’halofantrine et de la
méfloquine (21). Pour répondre à ce besoin, de nouveaux médicaments, l’artémisinine et ses dérivés (artésunate et artéméther),
sont particulièrement intéressants, mais on a constaté qu’administrés seuls, ces produits sont à l’origine d’un taux important
de rechutes à l’arrêt du traitement (22, 23). L’idée a donc été de
combiner ces molécules avec d’autres, capables d’assurer une
élimination totale de la population parasitaire portée par le sujet
infecté. L’association artémisinine-méfloquine répond à cet
objectif (23), mais devant la crainte de son inefficacité, en raison d’une augmentation prévisible de la résistance des parasites
à la méfloquine, la recherche d’une nouvelle association s’est
trouvée justifiée. L’association artéméther-luméfantrine,
qui s’avère synergique (24), a ainsi été proposée et testée avec
succès dans les accès aigus non compliqués à P. falciparum en
Chine (25), Thaïlande (26), Tanzanie (27) et Gambie (28).
Les données bibliographiques regroupées dans le tableau I
permettent de tirer un certain nombre d’enseignements sur la
Tableau I. Efficacité de l’association artéméther-luméfantrine (AL) chez des sujets infectés par P. falciparum (Pf+). Analyse de données
bibliographiques.
Référence
Caractéristique de l’étude
Critère d’efficacité
Clairance
parasitaire
29
" AL versus pyriméthamine-sulfadoxine
" 287 enfants de 1 à 5 ans
" Paludisme aigu, non compliqué, Pf+
" Gambie
30
Données
complémentaires
à3j:
– 100 % avec AL
– 93,4 % avec PS
Réapparition de parasites à 15 j :
6,7 % avec AL ; 2,3 % avec PS
2e accès palustre à 3-4 semaines chez :
20 traités par AL ; 1 traité par PS
Génotypes différents dans 82,6 %
des nouveaux accès
" AL
(4 comprimés, 4 fois en 48 h)
versus méfloquine (M)
" Paludisme aigu, non compliqué, Pf+
" Thaïlande, 252 patients
Mesure de la médiane :
– AL : 43 h
– M : 66 h
Réapparition de parasites à 28 j :
– AL : 30,7 %
– M : 17,6 %
Temps de clairance de la fièvre :
– AL : 32 h ; M : 54 h
Temps de clairance des gamétocytes :
– AL : 152 h ; M : 331 h
31
" AL
: 4 comprimés, 4 fois en 48 h
versus halofantrine (H)
" 103 patients (adultes, non immuns)
" Paludisme aigu, non compliqué, Pf+
Mesure de la médiane :
– AL : 32 h
– H : 48 h
Persistance de parasites à 24 h :
– AL : 0,3 % ; H : 10,4 %
Réapparition de parasites à 28 j
(pas de typage) :
– AL : 18 % ; H : 0 %
Temps de clairance de la fièvre :
– AL : 24 h ; H : 32 h
26
" AL versus artésunate-méfloquine (AM)
" 617 patients (adultes et enfants)
" Paludisme aigu, non compliqué, Pf+
" Thaïlande, zone de multirésistances
à 3 j : 100 %
dans les deux groupes
Réapparition de parasites jusqu’à 63 j :
Clairance de la fièvre
– 24,6 % avec AL dont 59 % de rechutes vraies entre 1 et 4 j dans les deux groupes
– 12,2 % avec AM dont 32 % de rechutes vraies
32
" AL versus artésunate-méfloquine (AM)
" 200 patients (adultes et enfants)
" Paludisme aigu, non compliqué, Pf+
" Thaïlande
33
" AL
à diverses doses :
– A : 4 comprimés, 4 fois en 48 h ;
B : 2 comprimés, 4 fois en 48 h ;
C : 4 comprimés, 3 fois en 24 h
" Paludisme aigu, non compliqué, Pf+
" Thaïlande, 39 patients
34
" AL
: deux schémas à 6 comprimés
et 1 à 4 comprimés
" Paludisme aigu, non compliqué, Pf+
" Thaïlande, 359 patients
(PS)
Réapparition/
persistance des parasites
Présence de parasites à 28 j :
– 2,3 % avec AL ; 0 % avec AM
Absence de génotypage des souches
Posologie plus élevée :
6 doses versus 4 précédemment
Mesure de la médiane :
– A : 40 h
– B : 41 h
– C : 39,5 h
Réapparition de parasites (période de 9 à 23 j) :
– A : 2 patients
– B : 4 patients
– C : 3 patients
Absence de génotypage des souches
Temps de clairance de la fièvre :
– A : 27,8 h
– B : 32 h
– C : 24,5 h
Pas de différence
entre les trois groupes
Réapparition de parasites à 28 j :
3,1 et 0,9 % pour les 6 comprimés ;
16,4 % pour les 4 comprimés
Absence de génotypage des souches
Clairance de la fièvre :
pas de différence
entre les trois groupes
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valeur et les limites d’utilisation du Riamet®. Cette association,
contenant 20 mg d’artéméther et 120 mg de luméfantrine par
comprimé, réduit plus rapidement la parasitémie que la pyriméthamine-sulfadoxine (29), la méfloquine (30) ou l’halofantrine (31), et fait baisser la fièvre plus vite que la méfloquine
(30) ou l’halofantrine (31). En revanche, il n’y a pas de différence notable par rapport à l’association artésunate-méfloquine
(26). Le suivi des patients pendant plusieurs semaines révèle
une plus grande fréquence de la réapparition de parasites chez
ceux traités par Riamet® que dans les autres cas (26, 29-32).
Les quelques expériences de génotypage qui ont pu être
réalisées montrent, en fait, que s’il y a de vraies rechutes, les
réapparitions de parasites sont, pour une large part, imputables
à une réinfection des sujets en raison d’une élimination relativement rapide de la luméfantrine (26, 29). Une diminution de
la fréquence des rechutes est d’ailleurs observée lorsque les
doses sont augmentées (32-34). Le schéma consensuel optimal
correspond à la prise de 6 comprimés, répétée 4 fois en 48 h
(0, 8, 24 et 48e heure). Riamet® est proposé pour le traitement
des accès à P. falciparum résistants aux autres médicaments sur
la base d’observations cliniques de son efficacité en Thaïlande,
où les souches plasmodiales sont connues pour être multirésistantes (26, 30, 32, 34), sans qu’il ait été démontré que les
patients impliqués dans les essais étaient porteurs de souches
résistantes. La présentation en comprimés réduit la prescription aux formes non compliquées. Riamet® n’est pas proposé
en prophylaxie.
La neurotoxicité des dérivés de l’artémisinine (35, 36), d’une
part, et la crainte d’une cardiotoxicité de la luméfantrine en raison de sa structure proche de celle de l’halofantrine, d’autre part,
ont conduit à rechercher spécifiquement ces paramètres dans plusieurs études concernant l’innocuité de Riamet®. Des phénomènes neurologiques anormaux (troubles de la démarche, paresthésies, tremblements, nystagmus, troubles de la coordination,
ataxie) ont été observés chez 3 % des 309 patients thaïlandais
traités, sans réaction neuropsychiatrique majeure, ni atteinte grave
du système nerveux central. Des vertiges ont été rapportés dans
15 % des cas et des troubles du sommeil dans 12 % des cas (26).
Globalement, les troubles observés n’apparaissent pas plus fréquents que ceux constatés chez des patients en pleine crise de
paludisme et traités par d’autres médicaments (26, 37). La fréquence des troubles ne semble pas augmentée entre les schémas
à 4 et 6 comprimés par prise (34). Par ailleurs, toutes les études
concordent pour affirmer une absence de cardiotoxicité de
l’association artéméther-luméfantrine (31, 37-39) [tableau II].
MALARONE
®
Malarone®, initialement développé par GlaxoWellcome,
correspond à une association d’atovaquone et de proguanil.
L’atovaquone est une hydroxynaphtoquinone active sur Plasmodium, mais également sur d’autres protistes (Pneumocystis,
Toxoplasma) (40). Elle inhibe le transport des électrons au
niveau mitochondrial en ciblant le complexe bc1 du cytochrome
(41), elle diminue la biosynthèse des pyrimidines, car celle-ci
116
dépend du transport d’électrons via l’ubiquinone/ubiquinol
(42), et elle altère le potentiel de membrane au niveau des mitochondries (43). L’atovaquone agit sur les parasites en situation
intraérythrocytaire (44), y compris ceux résistants à d’autres
antimalariques (40, 45). Par ailleurs, il a été observé que l’atovaquone était active sur les formes intrahépatiques de P. berghei et de P. falciparum (46), ce qui laissait entrevoir la possibilité d’une utilisation de ce produit pour une prophylaxie
ciblant la première phase de développement du parasite chez
l’homme (prophylaxie “causale”).
Les essais expérimentaux sur animaux ont montré l’efficacité
de l’atovaquone sur des plasmodiums de rongeurs et sur
P. falciparum avec une absence de résistance croisée avec les
amino-4-quinoléines, les antifolates, la quinine et les aminoalcools (40). Les premiers essais chez l’homme ont démontré
la rapidité d’action du produit, puisqu’une clairance parasitaire
et une nette régression des symptômes peuvent être obtenues
après la prise d’une dose unique de 500 mg. Toutefois, même
en augmentant les doses et la durée de prescription, un nombre
de rechutes important était observé (47). Il est maintenant établi que ce phénomène est imputable à l’apparition d’une résistance du parasite à l’atovaquone (44), en relation avec des mutations ponctuelles sur le gène du cytochrome b (48). Il était donc
évident que l’atovaquone ne pourrait être utilisée qu’en association.
Une série de tests réalisés in vitro ont montré que si l’atovaquone et certains médicaments comme la méfloquine ou
l’artésunate pouvaient avoir un effet antagoniste, d’autres
associations révélaient un effet synergique, en particulier
avec le proguanil (49).
Le proguanil est un biguanide qui est métabolisé en un composé particulièrement actif sur les parasites du genre Plasmodium : le cycloguanil, un inhibiteur puissant de la dihydrofolate-réductase [DHFR] (50). Des mutations sur le gène de la
DHFR peuvent aboutir à une résistance des parasites au cycloguanil (3, 4, 9) ; cependant, même dans ce cas, le proguanil
garde une activité antiparasitaire (51) suggérant que sa cible
d’action n’est pas limitée à la DHFR, mais pourrait également
impliquer un mécanisme de toxicité mitochondriale (52).
Le proguanil est actif non seulement sur les parasites en situation intraérythrocytaire, mais également sur le stade hépatique
et les gamétocytes (9, 46).
L’association atovaquone-proguanil a été testée à différentes
doses pour chacun des deux produits, ce qui a permis d’observer que les isolats de parasites, provenant de sujets présentant
une recrudescence de paludisme après traitement avec des doses
insuffisantes, n’étaient pas devenus systématiquement résistants aux produits utilisés (44, 53). Aux doses retenues pour la
mise sur le marché de Malarone® (1 000 mg d’atovaquone et
400 mg de chlorhydrate de proguanil, 1 x/j, 3 jours de suite
chez l’adulte), l’efficacité thérapeutique globale est de plus
de 98 % chez des patients présentant des accès palustres non
compliqués à P. falciparum, infectés en Asie du Sud-Est, en
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Tableau II. Principales caractéristiques de la présentation et des conditions d’utilisation de Riamet® et de Malarone®.
Paramètre
Composition
par comprimé
Autorisation de mise
sur le marché en France
Riamet®
Co-artem® (dans certains pays)
Traitement
Malarone®
Traitement
20 mg artéméther
120 mg luméfantrine
Prophylaxie
250 mg atovaquone
100 mg chlorhydrate de proguanil
Oui
Oui
Oui
Indication
Accès palustre simple à P. falciparum(a)
Adulte et enfant
Accès palustre simple
à P. falciparum(a)
Adulte et enfant de plus de 12 ans
(> 40 kg)(b)
Prophylaxie du paludisme
à P. falciparum
Valable pour les zones 2 et 3
Sujets d’au moins 40 kg(c)
Posologie
" Adulte :
6 comprimés à 0, 8, 24, 48 h
+
en zm ; 4 comprimés en zm-(d)
" Enfant :
– 5-14 kg : 1 comprimé à 0, 8, 24, 36, 48, 60 h
+
en zm , à 0, 8, 24, 48 h en zm– 15-24 kg : 2 comprimés à 0, 8, 24, 36, 48, 60 h
en zm+, à 0, 8, 24, 48 h en zm– 25-35 kg : 3 comprimés à 0, 8, 24, 36, 48, 60 h
en zm+, à 0, 8, 24, 48 h en zm-
4 comprimés/j, 3 j
À prendre au cours d’un repas(e)
1 comprimé/j : la veille du départ,
tout le séjour et 7 j après le retour
Contre-indication
Précautions d’emploi
Interactions
Grossesse
et allaitement
Effets
indésirables
Hypersensibilité à l’un des composants
Hypersensibilité à l’un des composants
Aversion aux aliments, vomissements
Risque de vertiges et de fatigue
Diarrhée importante(f)
Composés métabolisés par la CYP2D6
(neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques…)
Rifampicine, métoclopramide(g), tétracycline :
diminution significative des taux plasmatiques d’atovaquone
L’administration concomitante d’atovaquone et d’indinavir
entraîne une diminution de l’indinavir à des valeurs proches de la Cmin
Pas d’effet malformatif
ou fœtotoxique connu
Prescription à évaluer en fonction du risque
Allaitement : absence de données
Pas d’effet malformatif ou fœtotoxique connu
Prescription à évaluer en fonction du risque
Allaitement déconseillé pendant le traitement
Troubles du sommeil, céphalées, étourdissements,
palpitations, douleurs abdominales, anorexie,
vomissements, nausées, diarrhée, prurit,
éruption cutanée, toux, arthralgies, myalgies, asthénie
Vomissements, nausées, diarrhée, douleurs abdominales, céphalées
Anomalies réversibles du bilan hépatique
(a)
Le bénéfice n’a pas été établi dans le traitement de l’accès pernicieux, grave ou compliqué . (b) En raison de l’absence de données chez l’enfant de moins de 12 ans.
Les études chez les enfants sont actuellement en cours. (d) zm+ : zone de multirésistance, zm- : zone sans multirésistance. (e) Amélioration sensible de l’absorption.
(f)
Une étude récente montre cependant que la diarrhée n’affecte pas l’efficacité du médicament (58). (g) Malarone® reste cependant efficace dans 98 % des cas (53).
(c)
Amérique du Sud ou en Afrique. Dans les groupes contrôles
correspondants, l’efficacité de la méfloquine était de 86 %, de
l’amodiaquine de 85 % et de la chloroquine de 8 à 30 %. Par
contre, une efficacité comparable a été obtenue avec la sulfadoxine-pyriméthamine, la quinine, la tétracycline ou l’halofantrine. Chez les patients traités par atovaquone-proguanil et
pour lesquels une rechute a été observée 19 à 25 jours après le
début du traitement, il ne peut être exclu qu’un certain nombre
d’entre eux aient été réinfectés (53). Lorsque l’étude est menée
chez des sujets qui ne peuvent être réinfectés après traitement,
il est intéressant de constater qu’aucun phénomène de recrudescence n’a été observé (54).
Quelques essais ont pu être réalisés chez des sujets infectés par
Plasmodium vivax. Malarone® s’est révélé efficace, mais,
treize fois sur dix-neuf, une rechute a été observée dans les
19 à 28 jours suivant le début du traitement. Les auteurs attribuent ces rechutes soit à la reviviscence de parasites intraLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - n° 4 - avril 2002
hépatiques, soit à une véritable reprise de l’infection à partir de
formes intraérythrocytaires qui auraient persisté (53). Les essais
pratiqués chez des sujets infectés par Plasmodium ovale ou
Plasmodium malariae comportent des effectifs trop faibles pour
être interprétables. Quant aux effets indésirables, ils ont été
observés avec une fréquence comparable dans les groupes
correspondants traités avec d’autres médicaments (53). Toutefois, des troubles gastro-intestinaux ont été plus fréquemment
rapportés que lors de l’utilisation de l’halofantrine chez des
sujets infectés ne résidant pas en zone d’endémie (54).
Malarone® peut également être utilisé pour la chimioprophylaxie du paludisme. De nombreuses études ont d’abord été réalisées chez des sujets vivant en zone d’endémie où, sur un
ensemble de 600 participants, l’efficacité prophylactique avoisinait les 98 % (55). Ces études ont été complétées d’observations effectuées chez des voyageurs se rendant occasionnellement en zone d’endémie, avec comme objectifs de confirmer
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l’efficacité du médicament dans des populations non immunes,
mais surtout d’évaluer la compliance (56, 57). En effet, il est
bien connu que tout événement indésirable que le voyageur/touriste impute à la prise d’une prophylaxie aboutit le plus souvent à une suspension de celle-ci, et donc à un risque accru de
contracter un paludisme. Dans les deux études menées sur un
total de plus de 2 000 voyageurs, la tolérance de l’association
atovaquone-proguanil a été supérieure à celle de la méfloquine
(57) ou de l’association chloroquine-proguanil (56), avec une
efficacité de 100 %. Par ailleurs, l’activité “causale” de Malarone® permet de suspendre la prise du produit 7 jours après avoir
quitté la zone d’endémie (et non 3 ou 4 semaines, comme dans
les autres chimioprophylaxies) [tableau II].
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CONCLUSION
La diminution de l’efficacité des antipaludéens actuellement
disponibles et l’absence de perspectives vaccinales concrètes
dans un avenir immédiat incitent à privilégier la recherche de
nouveaux médicaments. Découvrir de nouveaux antipaludéens
est une priorité sanitaire mondiale affichée par de nombreux
organismes, et des efforts significatifs y ont été consacrés au
cours de ces dernières années. Riamet® et Malarone® sont deux
nouvelles associations commercialisées sous une même forme
galénique, répondant à cette demande. En effet, Riamet® et
Malarone® se présentent dans des formulations orales et sont
indiquées dans le traitement curatif des accès palustres simples
dus à des souches de P. falciparum résistantes aux autres antipaludiques. Tandis que l’utilisation de Riamet® est réservée au
traitement curatif, Malarone® peut également être prescrit en
chimioprophylaxie. Son activité reconnue contre les souches
multirésistantes rend Malarone® utilisable par les voyageurs
séjournant aussi bien en zone 2 qu’en zone 3, ce qui devrait
faciliter le travail du prescripteur. Par ailleurs, la durée du traitement, limitée à 7 jours après le retour, rend cette présentation
attractive et devrait permettre d’améliorer la compliance.#
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F ormation M édicale C ontinue
M
C
?
I. Malarone
®
est :
a. l’association de l’atovaquone et du proguanil
b. efficace sur les stades érythrocytaires et hépatiques des Plasmodium
c. indiqué dans le traitement curatif des accès simples à Plasmodium falciparum résistants
aux autres médicaments
d. indiqué en prophylaxie du paludisme pour les zones 2 et 3 de chimiorésistance
e. prescrit en chimioprophylaxie un jour avant l’entrée en zone d’endémie, toute la durée du
séjour et pendant les 7 jours qui suivent le retour
II. Riamet
?
®
est :
a. l’association d’artéméther et de luméfantrine
b. prescrit par voie orale
c. indiqué dans le traitement curatif des accès simples à Plasmodium falciparum résistants
aux autres médicaments
d. indiqué dans le traitement curatif de l’accès pernicieux palustre
e. indiqué en prophylaxie du paludisme
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