Les hypothèses infectieuses de la sarcoïdose M

La Lettre de l’Infectiologue - Tome XVII - n° 6 - juin 2002
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MISE AU POINT
a sarcoïdose est une granulomatose multisystémique
qui peut toucher tous les organes. L’atteinte thoracique
(80 à 90 % des cas) et ganglionnaire (20 à 80 % des
cas) est très fréquente. On retrouve souvent une atteinte des
yeux, de la peau et du foie (25 % des cas). Le cœur et le sys-
tème nerveux central (5 % des cas) et parfois les reins (1 %
des cas) sont touchés, avec des conséquences importantes sur
le pronostic. La maladie est secondaire à une réponse immune
incontrôlée caractérisée, au plan histopathologique, par la
présence de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires,
sans nécrose cellulaire, encore parfois appelés tuberculoïdes du
fait de leur description initiale dans la tuberculose. Les progrès
observés ces dernières années portent sur l'imagerie – qui a
permis d’améliorer le diagnostic des formes atypiques,
d'évaluer plus finement les atteintes viscérales, de mieux
comprendre l’histoire naturelle de la maladie et d’assurer un
suivi thérapeutique optimal – et sur la pathogénie. Ces progrès
ont amélioré les connaissances portant sur le processus de
formation des granulomes et sur les facteurs intrinsèques et
extrinsèques susceptibles d’intervenir dans la survenue de la
maladie. Il est désormais établi que cette maladie est la
résultante d’une réponse immune excessive médiée par les
monocytes, les macrophages et les lymphocytes T en réponse
à des antigènes (1, 2). Cette réponse se traduit par la formation
de granulomes typiques au niveau des lésions.
GENÈSE DU GRANULOME
Les granulomes au cours de la sarcoïdose sont de type immu-
nitaire ; leur formation est la conséquence d’une réaction immu-
nitaire cellulaire associant monocytes, macrophages et
lymphocytes T. Ils ont une structure complexe avec un folli-
cule central riche en macrophages activés, appelés cellules
épithélioïdes, car ressemblant aux cellules épithéliales, les
lymphocytes T se retrouvant entre les cellules épithélioïdes et
en couronne autour de la lésion. Au centre de la lésion, il s’agit
de lymphocytes T CD4+, alors qu’on observe des amas de
lymphocytes CD8+ et de lymphocytes B en périphérie de la
lésion. Il n’y a, en général, pas de polynucléaires neutrophiles
ou éosinophiles.
Le mécanisme de formation des granulomes est mieux connu
grâce aux modèles animaux (3).Les monocytes et macrophages
convergent vers la substance considérée comme étrangère pour
la phagocyter. En cas d’échec, ils se transforment en cellules
épithélioïdes. Dans le même temps, les lymphocytes infiltrent
ces amas cellulaires, qui deviennent alors des granulomes. La
formation de granulomes est déclenchée par des antigènes
spécifiques (particules inhalées, antigènes du soi, agents
infectieux…) internalisés dans les macrophages. Les antigènes
partiellement dégradés sont présentés à la surface des macro-
phages en tant qu’épitopes antigéniques associés à des
molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibi-
lité. Les lymphocytes T les reconnaissent et déclenchent une
réponse immunitaire spécifique. Leur activation est à l’origine
d’une prolifération locale liée à la production d’IL-2, d’une
immobilisation et d’une prolifération de monocytes.
*Service des maladies infectieuses et tropicales, centre hospitalo-universitaire
Paris-Ouest, hôpital Raymond-Poincaré, 92380 Garches Cedex.
Les hypothèses infectieuses de la sarcoïdose
! J. Salomon*, C. Perronne*
RÉSUMÉ. La sarcoïdose est la conséquence d’une réaction immunitaire exagérée de type cellulaire en réponse à des antigènes encore mal
identifiés. Cette réponse se caractérise par la formation de granulomes typiques constitués de macrophages activés et de lymphocytes T.
L’étiologie de la sarcoïdose est inconnue à ce jour. Les progrès récents suggèrent l’existence de multiples causes associant un terrain géné-
tique particulier et une exposition à des agents environnementaux spécifiques. De nombreuses similitudes cliniques et histologiques avec l’in-
fection tuberculeuse plaident depuis des années pour l’intervention de Mycobacterium tuberculosis, mais d’autres mycobactéries atypiques
pourraient être impliquées dans la genèse de la sarcoïdose. Certaines données épidémiologiques vont dans ce sens. D’importants progrès ont
été récemment effectués dans l’amélioration des connaissances sur la pathogénie, les mécanismes immunitaires qui président à la formation
de granulomes et au développement de la maladie. Les progrès de la biologie moléculaire et de la microbiologie permettent d’approfondir
les travaux sur les hypothèses infectieuses et, en particulier, la mise en évidence de mycobactéries. Les avancées thérapeutiques sont plus
prudentes. Si les mycobactéries sont souvent considérées comme des agents responsables ou favorisants de la maladie, peu d’études portent
sur l’impact d’une antibiothérapie adaptée.
Mots-clés : Sarcoïdose - Mycobactéries - Granulomes.
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MISE AU POINT
Le développement progressif des granulomes est la résultante
de ces activations et interactions cellulaires. Les monocytes
périphériques maturent en progressant vers le cœur du granu-
lome et deviennent des cellules épithélioïdes regroupées en
sous-unités centrées par des lymphocytes.
Cette intense réaction cellulaire à l’origine de la formation de
granulomes sarcoïdiens a été observée dans le poumon. Les
macrophages alvéolaires, cellules jeunes, sont d’excellents pré-
sentateurs d’antigènes. Leurs capacités phagocytaires sont
importantes, de même que les productions d’enzymes protéo-
lytiques, de radicaux libres, d’enzyme de conversion de
l’angiotensine (ECA) et de lysozyme (2, 3). Ils incorporent le
gallium 67 et fixent les analogues de la somatostatine (4). Ils
expriment à leur surface un grand nombre de molécules
HLA DR, le récepteur de l’IL-2 (CD25), le récepteur de la trans-
ferrine (CD71) et des molécules d’adhérence permettant l’acti-
vation des lymphocytes T (2, 3). Au cours de la sarcoïdose, les
lymphocytes T activés expriment à leur surface le récepteur de
l’IL-2, celui de la transferrine, les molécules de classe II, le very
late activation antigen 1 (VLA-1), le ligand des molécules de
costimulation B7 (CD28) et des molécules permettant les inter-
actions avec les macrophages. L’IL-2 est la cause principale de
la prolifération locale de lymphocytes T, mais d’autres cytokines
sont impliquées, telles que l’IL-15 (5) ;enfin, un environnement
local évitant l’apoptose pourrait aussi intervenir (6).
Le profil des cytokines produites par les lymphocytes T a été
caractérisé dans le liquide broncho-alvéolaire et les lésions
granulomateuses des malades (7). Il est de type Th 1, comme
dans l’hypersensibilité retardée ou dans la réponse aux agents
infectieux intracellulaires. L’orientation des lymphocytes T vers
le phénotype Th 1 semble liée à l’IL-12 et à l’IFNγ. L’IL-12
produite précocement est sécrétée par les macrophages dans la
sarcoïdose et les lymphocytes T expriment nombre de ses récep-
teurs ; elle est un puissant inducteur d’IFNγ,qui pourrait jouer
un rôle majeur dans la formation des granulomes (8,9). D’autres
cytokines sont produites au sein des lésions, telles que le GM-
CSF et le TNFα. Il en est de même des chémokines comme le
MIP-1, le MCP-1, le RANTES, l’IP-10 (10, 11). Les granu-
lomes peuvent évoluer sur plusieurs années, ou involuer en
laissant une cicatrice fibreuse.
ÉTIOLOGIE DE LA SARCOÏDOSE
L’étiologie de la sarcoïdose demeure incertaine en raison de la
diversité des tableaux cliniques, de la ressemblance avec
d’autres granulomatoses et de l’absence de test diagnostique
spécifique. La survenue de la maladie pourrait être multifacto-
rielle, associant une prédisposition génétique et une exposition
à des facteurs exogènes particuliers.
Des facteurs génétiques intervenant sur la réponse immunitaire,
la fonction des lymphocytes T, la présentation et la reconnais-
sance de l’antigène pourraient intervenir dans la genèse de la
maladie. Des haplotypes HLA particuliers ont été répertoriés
chez des patients d’origines diverses, associés à des formes cli-
niques et évolutives différentes (1). Des facteurs dépendant de
l’hôte comme le polymorphisme des gènes codant pour l’en-
zyme de conversion de l’angiotensine (12) ou pour le récepteur
de la vitamine D (13)ont été évoqués. Une instabilité génétique
a été récemment décrite chez certains malades, laissant suppo-
ser que des gènes suppresseurs de tumeur pourraient interve-
nir (14). Cela est à relier à la découverte récente d’un risque
accru de développement d’un cancer au niveau des organes
atteints (15). La récidive de la sarcoïdose sur un poumon greffé
à des malades atteints de sarcoïdose est aussi un argument en
faveur de facteurs liés à l’hôte (16).
De nombreux agents, organiques ou inorganiques, tels que
des germes intracellulaires ou des complexes antigènes-anti-
corps, peuvent déclencher la formation de granulomes de type
immunitaire. Les antigènes, sous forme de particules, sont
internalisés par les monocytes et les macrophages. Il y a accu-
mulation et persistance dans les cellules (germes résistants
aux mécanismes de bactéricidie intracellulaire) de substances
immunogènes. Les travaux les plus récents ont porté sur le
répertoire des lymphocytes T, pour préciser la spécificité anti-
génique, et sur la détection d’agents mycobactériens dans les
lésions.
Le récepteur T présente une grande diversité due au réarran-
gement des gènes codant pour différentes régions des chaînes
qui le composent. Si la sarcoïdose est due à des antigènes par-
ticuliers, on devrait retrouver des populations oligoclonales de
lymphocytes T activés. Seul un nombre limité de clones de
lymphocytes T a été retrouvé chez les malades (17). Des anti-
gènes ou des épitopes différents pourraient donc intervenir dans
la sarcoïdose. Enfin, il est probable que, lors de la réaction
granulomateuse, les lymphocytes T soient recrutés et activés
de façon non spécifique.
La formation de granulomes au site d’injection d’homogénats
de tissus sarcoïdiens au cours du test de Kveim-Siltzbach ou la
survenue de la maladie chez des sujets greffés à partir de don-
neurs ayant un antécédent de sarcoïdose (18) plaident en faveur
de l’intervention d’un agent transmissible. De très nombreux
agents infectieux ont été suspectés ou recherchés au cours des
dernières décennies : mycobactéries, virus, mycoplasmes,
Nocardia, corynébactéries, Propionibacterium acnes… (19)
Les mycobactéries sont régulièrement suspectées, notamment
du fait de nombreuses similitudes cliniques, biologiques et his-
tologiques existant entre la sarcoïdose et certaines formes de
tuberculose (20). Les cliniciens se doivent de rechercher un
processus tuberculeux en cours avant de traiter, ce qui néces-
site souvent de longues semaines d’attente pour obtenir des
résultats définitifs de culture. La corticothérapie, traitement de
référence de la sarcoïdose, compte parmi ses multiples effets
indésirables celui de révéler une infection latente à mycobac-
téries (21). De nombreux travaux ont porté sur l’isolement de
mycobactéries dans les tissus sarcoïdiens ou la recherche de
formes altérées expliquant le défaut de culture ou l’absence de
mycobactéries identifiables (culture lente et délicate, nombre
faible de bactéries, bactéries inertes, bactéries déficientes ou

transformées par une phage). Ces travaux basés sur des tech-
niques de microbiologie ont donné quelques résultats positifs
chez une minorité de patients (1).
La recherche de mycobactéries dans les tissus au cours de la
sarcoïdose a connu un regain d’intérêt du fait du développe-
ment de techniques de biologie moléculaire sensibles telles que
l’amplification de l’ADN par polymerase chain reaction (PCR).
Les résultats sont d’interprétation délicate. En effet, on détecte
de l’ADN mycobactérien du groupe Mycobacterium tubercu-
losis dans une proportion de 10 à 64 % des prélèvements étu-
diés (22, 23) et de l’ADN d’autres espèces comme Mycobac-
terium kansasii ou Mycobacterium avium chez des patients
atteints. La technique de PCR est encore imparfaite, mais le
nombre de faux positifs devrait continuer à diminuer. Reutgen
a retrouvé dans le sérum de patients atteints de sarcoïdose une
réponse sérologique contre une fraction antigénique de Myco-
bacterium xenopi (connu comme agent pathogène chez l’im-
munocompétent et responsable d’infections extrapulmonaires
sévères chez l’immunodéprimé), de façon significative par rap-
port à des sujets témoins (24).Des arguments épidémiologiques
suggèrent l’existence d’un cofacteur transmissible dans la
genèse de la maladie. Certaines études ont retrouvé des argu-
ments pour une possible transmission : atteinte préférentielle
du personnel soignant, absence d’incidence accrue de la sar-
coïdose aux Antilles, mais incidence accrue chez les Antillais
ayant vécu en métropole. Parkes a étudié l’épidémiologie de la
sarcoïdose sur l’île de Man (25) et trouvé une surincidence de
cette maladie chez les infirmières avec la notion de contacts
préalables avec la sarcoïdose dans les mêmes proportions que
la tuberculose (42 %). Edmonstone a lui aussi trouvé une inci-
dence élevée de la maladie au sein du personnel hospitalier(26).
L’éventuelle diffusion de la sarcoïdose parmi une population
d’adultes vivant dans une étroite promiscuité, en milieu carcé-
ral par exemple, n’a jamais été étudiée, mais pourrait permettre
un jour une comparaison avec la tuberculose. La survenue de
cas familiaux peut être liée à une transmission d’agent infec-
tieux par les contacts étroits, mais aussi être due à des facteurs
génétiques. Dans les arguments négatifs, on retrouve également
le fait qu’aucun ADN mycobactérien n’a été détecté dans les
homogénats tissulaires utilisés dans le test de Kveim-Siltzbach
(27). La prudence reste de mise, du fait d’éventuels faux posi-
tifs – certaines mycobactéries sont considérées comme des
contaminants de l’eau – ou d’un défaut de sensibilité des tech-
niques (22). Des études récentes ont porté sur des formes par-
ticulières de mycobactéries au développement modifié avec une
multiplication très lente, des déficiences importantes ou l’in-
tervention de phages (28).Ainsi, des mycobactéries pourraient
intervenir très tôt dans la genèse du processus pathologique,
puis être éliminées par la réponse granulomateuse avant la phase
clinique de la maladie.
TRAITEMENT
Les principales attitudes thérapeutiques actuelles sont l’abs-
tention dans les formes cliniques peu sévères et la corticothé-
rapie dans les formes graves. L’expérience acquise avec les trai-
tements d’épargne des corticoïdes élargit la palette des options
thérapeutiques. La réponse au traitement ne permet pas non
plus de trancher dans la zone grise entre sarcoïdose et infection
à mycobactéries. Compte tenu de l’évolution favorable de cer-
tains patients non traités, une bonne évolution sous traitement
antituberculeux ne permet pas de conclure. À l’inverse, d’autres
patients ayant une culture positive ont une réponse incomplète
ou pauvre sous traitement antimycobactérien adapté et évoluent
bien sous corticoïdes. D’autres patients semblent présenter un
tableau mixte évoquant alternativement ou conjointement une
sarcoïdose ou une infection à mycobactéries, ce qui souligne
l’absence de frontière claire entre ces pathologies, situation à
rapprocher de la comparaison lèpre tuberculoïde-lèpre lépro-
mateuse. Le rôle exact des mycobactéries dans le développe-
ment de la maladie reste donc à définir, mais il est probable
que, dans certains cas, les mycobactéries soient un facteur
déclenchant de la réponse immunitaire. Il est alors tentant d’es-
sayer une thérapeutique antimycobactérienne moderne asso-
ciant la clarithromycine, la ciprofloxacine, la clofazimine et la
rifampicine. Le pyrazinamide, actif sur M. tuberculosis, est
inactif sur les mycobactéries atypiques (19). La rifabutine
pourrait être aussi utilisée (29). Des succès thérapeutiques sont
rapportés sous traitement antibiotique (30), mais des études
internationales aux critères d’inclusion stricts et portant sur des
nombres élevés de patients sont nécessaires pour faire avancer
les connaissances.
CONCLUSION
Ces dernières années ont été marquées par des progrès de l’ima-
gerie permettant d’améliorer le diagnostic des formes atypiques,
d’évaluer plus finement les atteintes viscérales, de mieux
comprendre l’histoire naturelle de la maladie et d’assurer un
suivi thérapeutique optimal et de la physiopathogénie du pro-
cessus de formation des granulomes. Il est désormais établi que
cette maladie est la résultante d’une réponse immune excessive.
Des mycobactéries pourraient jouer un rôle déclenchant de la
réponse immunitaire. Des études internationales randomisées
portant sur des traitements antibiotiques sont nécessaires. "
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MISE AU POINT

F
M
C
Réponses
Réponses de l’article
de J. Salomon et C. Perronne
I : c ; II : a, b, c ; III : a, b, d, e.
Formation Médicale Continue
M
C
?
?
I. Au cours de la sarcoïdose,
le cœur est atteint dans :
a. 50 % des cas
b. 20 % des cas
c. > 5 % des cas
d. 1 % des cas
e. très rarement
a. des mycobactéries
b. des mycoplasmes
c. des staphylocoques
d. des corynébactéries
e. Propionibacterium acnes
Voir réponses page 168
III. Les agents infectieux suspectés ou
recherchés au cours de la sarcoïdose ces
dernières années sont :
168
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MISE AU POINT
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?
a. des macrophages
b. des cellules épithélioïdes
c. des lymphocytes T
d. des polynucléaires neutrophiles
e. des polynucléaires éosinophiles
II. Au sein du granulome, on observe :
I : a, b, d, e ; II : a, c ; III : b, c, d, f.I : c ; II : b; III : b, d, e.
Réponses de l’article
de J.C. Lucet
Réponses de l’article
de S. Plancoulaine et al.