Traitement de l’hépatite chronique B

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Traitement de l’hépatite chronique B
chez les malades hémodialysés et transplantés rénaux
● J.L.
Payen*, C. Bureau*, L. Rostaing**, J. Izopet***
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■ Tout sujet porteur d’une insuffisance rénale chronique préterminale ou transplanté rénal doit bénéficier d’une sérologie
du virus de l’hépatite B (VHB).
■ L’absence d’immunité contre le VHB doit faire proposer la
vaccination chez ces sujets.
■ Une biopsie hépatique s’impose chez les malades porteurs
d’une infection virale B dans le bilan pré thérapeutique.
■ La lamivudine peut être proposée comme traitement de
l’hépatite chronique à VHB chez les malades transplantés,
l’interféron semble contre-indiqué.
■ De nombreuses interrogations persistent quant à l’efficacité à long terme des traitements chez ces malades.
L
a conduite à tenir vis-à-vis de l’hépatite chronique à
virus B (VHB) chez les sujets hémodialysés et transplantés rénaux est controversée. En effet, aux ÉtatsUnis, un centre sur deux considère que le portage de l’Ag HBs
est une contre-indication à la transplantation rénale, alors que
certaines études européennes ont montré qu’il n’y avait pas de
différence significative sur la survie entre des transplantés
rénaux porteurs de l’antigène HBs et ceux qui en sont exempts.
Nous passerons en revue dans cet article les particularités de
l’infection à VHB, ainsi que les modalités thérapeutiques, chez
les malades dialysés et transplantés rénaux.
* Service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Purpan, Toulouse.
** Service de néphrologie-hémodialyse et transplantation, hôpital Rangueil,
Toulouse.
*** Service de virologie, hôpital Purpan, Toulouse.
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RAPPEL DES PARTICULARITÉS DE L’INFECTION VIRALE
B CHEZ LES INSUFFISANTS RÉNAUX CHRONIQUES
DIALYSÉS OU TRANSPLANTÉS
La prévalence de l’infection par le VHB est plus élevée chez les
malades hémodialysés ou après transplantation rénale que dans
la population générale. Cela résulte de l’augmentation de l’exposition et donc du risque d’infection chez ces patients (transfusions, dialyse, préparation à la transplantation). Toutefois, la
prévalence des patients port e u rs de l’Ag HBs a considérabl e m e n t
diminué ces dern i è res années (50 % à 5 %).
L’immunosuppression liée à l’insuffisance rénale chronique ou
aux traitements immunosuppresseurs modifie l’évolution naturelle de l’hépatite virale B dont les lésions et la clairance du
virus B sont dépendants de mécanismes immuns, humoraux et
cellulaires. Chez le sujet immunocompétent, le risque de passage à la chronicité est évalué à 10 %, alors qu’il est évalué à
40 à 80 %, selon les études, chez les dialysés et proche de
100 % chez les transplantés rénaux. La disparition spontanée de
l’antigénémie HBs et du DNA viral dans une étude sur 10 ans
était inférieure à 3 % chez les sujets transplantés. Par ailleurs, le
risque de réactivation virale existe chez les patients dialysés et
surtout transplantés rénaux du fait de cette immunosuppression.
Il est important de souligner qu’il existe, chez ces malades, une
modification de la signification des marqueurs biochimiques
(activité sérique des transaminases) et viraux : ainsi, chez le
malade hémodialysé, les marqueurs de cytolyse hépatique sont
n o rm a u x , a l o rs qu’il existe une hépatite ch ronique
histologique ; après une transplantation rénale, on retrouve fréquemment une antigénémie HBs négative, alors que le DNA du
virus B est positif. Chez les dialysés, même si, sur le plan clinique ou biologique, l’hépatite chronique B semble souvent peu
symptomatique, la sévérité des lésions histologiques est fréquente : elle se traduit par une fibrose extensive et une inflammation modérée. Après transplantation rénale, il existe un risque
de développer une hépatite fibrosante cholestatique (1) caractérisée cliniquement par l’évolution rapide vers une insuffisance
hépatocellulaire et le décès. Sur le plan histologique, on observe une fibrose périportale, une ballonnisation des hépatocytes,
une cholestase importante et un infiltrat inflammatoire modéré.
On constate une augmentation de l’expression de l’antigène
viral et de la transcription du DNA du virus B dans les hépatocytes, ce qui a fait suggérer un mécanisme cytotoxique.
La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 3 - juin 1998
CE QUE NOUS FAISONS EN PRATIQUE
A. Lors de la prise en charge d’un insuffisant rénal préterminale :
- vérifier sa sérologie d’hépatite B :
- en l’absence d’immunité : pratiquer un programme de vaccination.
- chez les porteurs du VHB :
• pratiquer une biopsie hépatique ;
• proposer un traitement par l’interféron alpha 2
(5 MU trois fois par semaine pendant 6 à 12 mois). En cas
d’intolérance au traitement par l’interféron ou d’inefficacité, un traitement par la lamivudine, à dose adaptée, nous
apparaît être la meilleure solution ; toutefois, cela doit se
discuter en fonction du projet thérapeutique (future transplantation ?) ;
- chez le sujet non répliquant (DNA VHB négatif) : une surveillance de l’activité sérique des transaminases et des marqueurs virologiques de réplication du VHB peut être proposée ; toutefois, une ponction du foie peut se discuter en
cas de suspicion de cirrhose.
B. Chez le malade transplanté rénal :
- en l’absence d’immunité : pratiquer un programme de vaccination avant la transplantation.
- chez les porteurs du VHB :
• chez les malades répliquants, du fait des risques
liés à la prescription d’interféron alpha (augmentation du
risque de rejet aigu), un traitement par la lamivudine
(100 mg/j) semble être la solution thérapeutique préférable. Notons cependant le risque potentiel de voir apparaître un mutant et donc de perdre l’efficacité du traitement. Dans cette situation, un traitement par le famciclovir
pourrait être proposé ;
• chez les malades porteurs de l’Ag HBs isolé et
même chez ceux porteurs d’Ac anti-HBc seul, une surveillance virologique est nécessaire, compte tenu du risque
de reprise de la réplication sous immunosuppresseurs.
Les conséquences de l’infection chronique par le VHB sur la
survie des malades transplantés rénaux sont controversées. Des
études nord-américaines indiquent que le portage du VHB augmente la mortalité chez ces malades ; ainsi, certaines équipes
considèrent l’infection par le VHB comme une contre-indication à la transplantation rénale (2). Des études plus récentes ont
mis en évidence une diminution de la survie actuarielle des
patients transplantés rénaux porteurs de l’Ag HBs, ainsi qu’une
diminution de la survie des greffons (3). Toutefois, une étude
française (4) ne trouve pas de différence de survie actuarielle
chez des patients transplantés, qu’ils aient ou non une hépatopathie chronique, ou qu’ils soient porteurs ou non de l’antigène
La Lettre de L’Hépato-Gastroentérologue - n° 3 - juin 1998
HBs. Notons cependant que, dans le groupe de patients porteurs
de l’Ag HBs, l’hépatopathie est une cause importante de mortalité.
Ces considérations incitent à prendre en compte le portage chronique du VHB chez les malades hémodialysés et transplantés
rénaux.
TRAITEMENT PRÉVENTIF ET CURATIF
Traitement préventif
• La vaccination : Les malades hémodialysés ont été reconnus
comme un groupe devant bénéficier de la vaccination contre le
VHB dès les premières campagnes de vaccination. Toutefois,
les premières études ont montré que les taux de séroconversion
après vaccination étaient plus faibles chez ces malades que chez
les sujets non immunodéprimés (5), moins de 65 % des sujets
hémodialysés développaient un taux suffisant d’Ac anti-HBs
(5). Plusieurs améliorations dans la technique de vaccination
ont permis d’augmenter ce taux de réponse. D’une part, le passage de vaccins de première génération aux vaccins recombinants actuels (6); d’autre part, l’augmentation des quantités
d’antigène HBs injectées. Ainsi, le taux de séroconversion s’approche de 90 %, et cela sans induire d’effet secondaire notable
par rapport aux vaccinations classiques (7). Le schéma de vaccination actuellement conseillé est l’Engerix B® ou l’HBvax
DNA®, 40 µg, avec un schéma 0, 1 mois, 6 mois, les injections
se faisant dans le deltoïde. Un tel schéma permet d’obtenir, audelà du sixième mois, 86 % de séroprotection (8). Le taux d’anticorps anti-HBs actuellement reconnu comme protecteur est de
10 µIU/ml. Afin d’assurer une protection prolongée, il paraît
souhaitable, comme chez les sujets immunocompétents, de proposer un rappel quand le sujet présente un taux d’Ac anti-HBs
inférieur à 10 µUI/ml. Toutefois, aucun schéma de surveillance
de ce taux d’anticorps n’a été validé à notre connaissance.
Notons que la réponse à la vaccination n’est pas corrélée à l’âge
ni au sexe des malades (9). La nécessité de vacciner les malades
hémodialysés est remise en question par certaines équipes. La
diminution, très importante ces dernières années, de l’incidence
de l’hépatite virale B chez ces malades semble plus en rapport
avec les règles d’isolement prises dans les centres d’hémodialyse à l’égard des patients infectés, le strict respect des règles universelles d’hygiène et la diminution très importante des besoins
transfusionnels liée à l’utilisation de l’érythropoïétine. Chez les
ra res patients tra n s f u s é s , les nouvelles recommandations
excluant les sangs potentiellement contaminés ont probablement participé à cette diminution drastique du nombre des
patients contaminés dans les centres d’hémodialyse. Ainsi, le
rôle de la vaccination dans cette chute de l’incidence de l’infection par le VHB dans les centres d’hémodialyse est probablement faible (10).
Traitement curatif
• Chez les hémodialysés : L’immunodépression qui accompagne l’insuffisance rénale au stade d’hémodialyse diminue
l’efficacité des traitements antiviraux (11). Or, il est admis
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actuellement que les mécanismes immuns participent à la clairance virale, notamment lors des traitements par l’interféron
alpha (11). Très peu de données sont actuellement disponibles
sur l’efficacité des antiviraux (vidarabine, interféron alpha,
lamivudine) chez les malades hémodialysés. L’ i n t e r f é ronalpha 2
semble pouvoir être utilisé sans danger chez les malades insuffisants rénaux (12-14). Duarte et coll. rapportent leur expérience chez 2 malades qui ont vu, sous traitement par interféron
alpha, se normaliser l’activité sérique de leurs transaminases, et
constaté une séroconversion HBe, chez l’un des 2 malades.
Toutefois, dans ce travail, la virémie n’a pas été suivie, et la surveillance post-traitement était courte (12 mois chez l’un des
malades, 9 mois chez l’autre) (15). Il n’y a pas de données dans
la littérature à notre connaissance sur la lamivudine ou la vidarabine. Nous avons traité une patiente hémodialysée porteuse
chronique du virus de l’hépatite B par la lamivudine à la dose de
100 mg/j, posologie recommandée par le laboratoire chez ce
type de patient. Rapidement, nous avons constaté une négativation de la réplication virale. Toutefois, nous n’avons que 5 mois
de recul, et le risque de mutation ou de rechute à l’arrêt de la
thérapeutique n’a pu être évalué.
• Chez les malades transplantés : Peu d’études sont disponibles
sur le traitement des transplantés rénaux atteints d’une hépatite
chronique B, aucune n’est contrôlée. Trois principales molécules ont été testées.
1. La réponse à la vidarabine a été testée par l’équipe de
Stanislas Pol dans une étude pilote chez 10 patients, une négativation de l’ADN du VHB était obtenue dans 40 % des cas
après la première cure et dans 60 % après la deuxième cure,
avec une tolérance clinique satisfaisante (16).
2. L’interféron alpha a également été étudié dans le traitement
de l’hépatite chronique B chez les transplantés rénaux (17,19).
Si les premiers résultats semblent encourageants, l’interféron
doit être utilisé sous haute surveillance, compte tenu du risque
de rejet qu’il induit. Pour certains, la réponse à l’interféron
alpha chez les sujets transplantés serait identique à celle observée chez les sujets immunocompétents, et le bénéfice apporté
par une réponse à ce traitement serait supérieur au risque de
rejet du greffon (20).
3. Deux expériences récentes ont été rapportées concernant l’efficacité de la lamivudine sur la négativation de la réplication
virale. Al Faraidy et coll. ont observé la régression d’une hépatite fibrosante cholestatique, chez une femme de 48 ans transplantée rénale et porteuse du VHB, après un traitement de 6
mois par la lamivudine à la dose de 100 mg/jour ; une négativation virale persistait au dixième mois de traitement (21). Une
seconde étude menée chez 6 malades a évalué l’efficacité de la
lamivudine prescrite pendant 6 mois. La négativation du DNA
du virus B était obtenue chez 100 % des patients, mais une récidive était notée à l’arrêt du traitement (22).
Enfin, dans une étude pilote, Garnier et coll. ont évalué l’efficacité du ganciclovir chez les patients transplantés rénaux atteints
d’hépatite chronique B, ils ont noté une négativation de la virémie au troisième mois de traitement chez la moitié des malades
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traités, avec une tolérance satisfaisante. Les doses et la durée de
ce traitement restent à préciser dans des études ultérieures (23).
A l’heure de ces nouveaux antiviraux utilisables chez les
malades transplantés, le portage chronique du virus B ne devrait
pas être une contre-indication à la transplantation rénale.
En conclusion, même si l’infection au VHB est de nos jours peu
fréquente chez les sujets hémodialysés chroniques, elle peut
s’aggraver après greffe rénale, cela souligne la nécessité d’une
prévention (immunisation, isolement des malades porteurs du
VH). Cependant, l’utilisation de la lamivudine, particulièrement
chez les malades transplantés rénaux, semble prometteuse ; les
associations avec d’autres molécules, notamment le famciclovir,
seront peut-être des solutions d’avenir.
■
Mots-clés. Hépatite B - Hémodyalisé - Rein Transplantation.
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À découper ou à photocopier
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A
BB
O
O
N
N
N
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ZZ
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VV
O
O
U
U
Merci d’écrire nom et adresse en lettres majuscules
Tarif 1998 / L HG / B i m e s t r i e l
Dr, M., Mme, Mlle
❐ 1 an / 190 F*
❐ 2 ans / 310 F*
❐ 1 an / 95 F* étudiants joindre la photocopie de la carte
❐ + 60 F par avion pour les DOM - TOM
SS
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Prénom
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