Problèmes thérapeutiques - site de l`association GENS

Maladie de Parkinson:
Problèmes thérapeutiques
Vina del Mar, 15 mars 2008
Pierre Cesaro
Pôle neurolocomoteur
INSERM U 841 NPI
GHU Chenevier Mondor
Créteil (France)
Lésions progressives et diffuses
Des traitements adaptés au stade
de la maladie
SYMPTOMES
PARKINSONIENS
MOTEURS
VEGETATIFS
Dopa
Cardiovasculaires
digestifs
Génito urinaires
dépendants
AXIAUX
COGNITIFS et
PSYCHIQUES
Dépression
anxiété
hallucinations
délire
Détérioration
démence
STADES EVOLUTIFS:
test à la LévoDOPA
LES 3 STADES DE LA MALADIE
100
Début
60
Fluctuations
40
on/off
20
TEMPS (mn)
T2
40
T2
00
T1
60
T1
20
T8
0
T4
0
0
T0
UPDRS
80
PREMIER TRAITEMENT: Lequel?
Délai d’apparition de Dyskinésies: intérêt d’un
traitement plus”continu” ou moins “pulsatile”
1.0
Survival Distribution Function
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
P < 0.001
0
3
Therapy
6
9
12
15 18 21 24 27 30 33 36
Time (Months)
Levodopa (N=146)
Pergolide (N=147)
TROUBLES MOTEURS: 3 CATEGORIES
AKINESIE
• de fin de dose, du matin, de la nuit, de l'après-midi
• paradoxale , résistante
• ON-OFF
DYSKINESIES ET DYSTONIES
• horaire: milieu, début et fin de dose, dystonie matinale
• sémiologie : choréique, athétosique, ballique, dystonique
TROUBLES MOTEURS TARDIFS
• troubles de déglutition et de la parole
• dystonie et déformations articulaires
• freezing,
• troubles posturaux
Premières fluctuations: association
• Le patient est sous L-DOPA:
risque élevé de présenter des dyskinésies;
un essai a récemment confirmé l’avantage
d’un agoniste retard (ropinirole);
• Le patient sous monothérapie agoniste:
intérêt d’adjoindre immédiatement de
l’entacapone?
Lévodopa avant et après Entacapone - Doses répétées
Patients parkinsoniens fluctuants
Lisse les taux plasmatiques de lévodopa ; Prolonge action antiparkinsonienne
5000
4500
Levodopa Plasmatique (ng/ml)
Phase “On”
*
*
4000
Phase “Off”
3500
sans entacapone
3000
plus entacapone
2500
(levodopa réduite de 30%)
2000
1500
1000
500
0
0
90
180
270
360
450
540
Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.
Warren Olanow . Neurology 2000 ; 55 (Suppl 4) : S72-S77-S77
630
720
Temps (min)
AKINESIE MODEREE
Nocturne :
• prise vespérale – agoniste retard
Du matin :
• prise matinale – L-Dopa dispersible
• prise vespérale – agoniste retard
De l'après-midi :
• régime alimentaire (hypoprotidique);
• ICOMT penser à la tolcapone;
• augmenter les agonistes
AKINESIE SEVERE
OFF brutal:
• lévodopa « dispersible »;
• apomorphine;
• agonistes oro dispersibles: à venir
Akinésie résistante:
• apomorphine à la pompe;
• neurochirurgie de stimulation du STN
• jéjunostomie (Duodopa): exceptionnellement
DYSKINESIES
• Amantadine : bénéfice modeste, transitoire
• ICOMT et réduction de posologie de L-Dopa
• Pompes à apomorphine: lourdeur+++ et prix,
mais tolérance bonne.
• Bêta-bloqueurs
• Alpha-bloqueurs
• neuroleptiques atypiques: clozapine seule
• anti-5HT...
• neurochirurgie de stimulation du STN
Attention aux antidépresseurs “sérotoninergiques”
Quelques exemples
de traitements « continus »
PERFUSION CONTINUE D ’AGONISTE
Ropinitrole
pbo
rotigotine
Lancet neurol, 2007
ITT
Ropinitrole
Per protocole
pbo
rotigotine
Stimulation cérébrale profonde
Stimulation thalamique
Stimulation sous thalamique
Stimulation Pallidale
Grenoble Pr. A.Benabid 1993
Coupe coronale
TROUBLES MOTEURS TARDIFS 1
FREEZING
• Réduction des posologies rarement efficace;
• Canne adaptée et autres stimulus: visuel ; injonction
verbale ; changement de mouvement
CHUTES ET TROUBLES POSTURAUX
• Rééducation: précautions lors du demi-tour; lutte contre la
rétropulsion
• Assistance: canne tripode ; appuis manuels
• Protection : fauteuil roulant
ESSAIS DE NEUROSTIMULATION
• STN basse fréquence, PPN, Cortex
TROUBLES MOTEURS TARDIFS 2
DYSTONIES:
•
physiothérapie
•
toxine botulinique
•
orthopédie
(camptocormie)
Neuroprotection: essais nombreux…
Mais décevants…
Neuroprotection: exemple de la nicotine:
effets variables selon le modèle animal
Quik et coll, 2007
Nicotine: pas tous les agonistes nicotiniques,
relation effet-dose Visanji et coll, 2006
Nicotine: des résultats préliminaires chez l’homme
• 1990-2005: Des
essais discordants
• Effet de la dose
(> 40mg/j)
• Un essai pilote
prospectif
• Un essai contrôlé en
cours
THERAPIE GENIQUE
• Neurotrophines: GDNF, Neurturine
• Parkine: neuroprotection
• Traitement symptomatique continu:
GABA: un essai publié; Enzymes de
synthèse de la Dopamine un essai en
cours;
Thérapie génique: essai PROSAVIN
Thérapie génique: essai PROSAVIN
Thérapie génique: essai PROSAVIN
Gracias por su atencion