dossier Rechercher une ischémie myocardique par la scintigraphie Myocardial ischemia detection by SPECT F. Rouzet*, F. Hyafil*, R. Chequer*, E. Sorbets*, D. Le Guludec* La scintigraphie myocardique de perfusion se fait à l’exercice Il existe, en routine, 2 sortes de tests dits de “stimulation” (et non d’ischémie, car certains ne déclenchent pas d’ischémie) : d’une part, les tests utilisant l’épreuve d’effort physique, seule si elle peut être maximale, ou associée à un test pharmacologique vasodilatateur sinon ; d’autre part, les tests pharmacologiques, soit par stimulation sympathique (dobutamine), utilisée en IRM et échographie pour dépister une dysfonction ventriculaire gauche segmentaire, soit par vasodilatation, par des agonistes des récepteurs A2A de l’adénosine (persantine, adénosine, plus récemment régadénoson). Les tests pharmacologiques sont les seuls utilisables pour évaluer la perfusion et la fonction en IRM. On connaît les grands avantages de l’épreuve d’effort : elle est plus physiologique et reproduit l’activité quotidienne des patients ; elle apporte des informations diagnostiques et pronostiques complémentaires graduées et quantifiées ; elle évalue la * Service de médecine nucléaire, hôpital Bichat, Paris. Mortalité toutes causes chez 6 069 patients, suivis 10,2 ± 1,7 ans après une scintigraphie myocardique normale (test d’effort ou test pharmacologique/adénosine) n = appariés sur âge, sexe, symptômes et facteurs de risque de maladie coronaire A 1,00 Exercice (n = 1 125) Survie 0,90 0,80 Adénosine (n = 1 125) 0,70 p < 0,0001 0,60 0,50 2 B 4 6 Suivi (années) 8 1,00 10 Exercice ≥ 9 mn 0,90 Survie L a recherche d’une ischémie myocardique peut être requise dans des circonstances multiples : diagnostic d’une insuffisance coronaire chez un patient présentant des symptômes suspects ou des facteurs de risque, patient post-infarctus ou postrevascularisation, existence d’une insuffisance ventriculaire gauche systolique d’étiologie non connue, bilan préopératoire. Les démarches et les techniques mises en œuvre peuvent être différentes selon le contexte. Nous parlerons ici surtout de détection de la maladie coronaire et de viabilité. Actuellement, le clinicien attend d’un examen des éléments en faveur du diagnostic d’insuffisance coronaire, mais, bien au-delà, des arguments lui permettant d’orienter la prise en charge du patient, en particulier dans l’indication d’une revascularisation. C’est pourquoi l’examen doit avoir non seulement de bonnes performances diagnostiques, mais aussi une valeur pronostique fiable, permettant d’asseoir les décisions d’angioplastie ou de pontage. Pour ce faire, il a été bien démontré que le test doit non seulement dépister une ischémie myocardique, mais également la quantifier, de façon simple, robuste et reproductible. Voilà pourquoi la scintigraphie myocardique de perfusion (SMP) est un examen de choix dans ce contexte. 6 < Exercice ≤ 8, 9 mn 3 < Exercice ≤ 5, 9 mn 0,80 Exercice < 3 mn p < 0,0001 0,70 Adénosine 0,60 0 2 4 6 Suivi (années) 8 10 Figure 1. A .Valeur pronostique comparative d’une scintigraphie d’effort ou sous vasodilatateur, montrant la supériorité de la scintigraphie d’effort. B .Taux de survie en fonction de la durée de l’exercice (modifié à partir de la référence [1]). La Lettre du Cardiologue • n° 475-476 - mai-juin 2014 | 23 Points forts Mots-clés Ischémie myocardique Scintigraphie Viabilité TEP Highlights »» Myocardial perfusion SPECT is performed at exercise (combined with a vasodilator when necessary) in 85% of patients. »» In a trained centre, diagnostic performances of myocardial perfusion SPECT are very good: about 90% sensitivity and 80% specificity. »» A normal stress myocardial perfusion SPECT has a very good negative predictive value: less than 0.6% major adverse cardiac events per year. »» Quantification of the extent of ischemia by stress myocardial perfusion SPECT is a major determinant of outcomes after revascularization. There is no additional value of revascularization compared with medical treatment alone when ischemia is <10% of the LV. Keywords Myocardial ischemia SPECT Viability PET »» La scintigraphie de perfusion myocardique se fait à l’effort (associé ou non à un vasodilatateur) chez 85 % des patients. »» Dans un centre entraîné, les performances de la scintigraphie de stress sont très bonnes : environ 90 % de sensibilité et 80 % de spécificité. »» Une scintigraphie de stress normale a une excellente valeur pronostique négative : moins de 0,6 % d’événements majeurs par an (décès et infarctus). »» La quantification de l’ischémie en scintigraphie de stress est un élément déterminant pour prédire le bénéfice d’une revascularisation. Il n’y a aucun bénéfice par rapport au traitement médical en cas d’ischémie inférieure à 10 % du ventricule gauche. tolérance à l’effort, le seuil ischémique, le risque rythmique. Associée à la scintigraphie, elle augmente la valeur diagnostique et pronostique de celle-ci (figure 1, p. 23) [1]. À noter enfin que seule l’épreuve d’effort permet d’évaluer l’efficacité du traitement médical, anti-ischémique, contrairement aux tests pharmacologiques. La SMP est, avec l’échographie d’effort, la seule technique permettant une évaluation à l’exercice. Si le patient est âgé ou peu apte à l’effort, l’association d’une épreuve d’effort et d’une injection de vasodilatateur au pic de l’effort donne des informations équivalentes à celles fournies par une épreuve d’effort maximale [1]. La scintigraphie myocardique de perfusion est quantitative La SMP est quantitative à plusieurs titres : ➤➤ Jusqu’à des valeurs de flux coronaires élevées, la fixation du traceur est proportionnelle au flux. Il n’y a pas de paramètre dérivé ni de modélisation. ➤➤ La taille du territoire ischémique est directement quantifiable, soit en pourcentage du ventricule gauche (VG), soit en nombre de segments. Cette quantification peut être obtenue par des logiciels rapides et bien évalués, toujours validés par le médecin. ➤➤ La fonction ventriculaire gauche globale, posteffort et de repos, est quantifiée, et l’on connaît la valeur diagnostique et pronostique d’une dysfonction VG d’effort réversible au repos. ➤➤ La fonction segmentaire du VG est également appréciée et utile à la différenciation entre infarctus et artéfact d’atténuation. Nous verrons que cette quantification est absolument nécessaire à la valeur pronostique du test et à son utilité pour aider à poser l’indication de revascularisation. La fixation est corrélée de façon linéaire à la perfusion La fixation du traceur est en relation linéaire avec le débit coronaire, pour les valeurs physiologiques 24 | La Lettre du Cardiologue • n° 475-476 - mai-juin 2014 (figure 2). Des différences de débit régional se traduiront par des différences de sévérité du défect. La scintigraphie myocardique de perfusion a de bonnes performances diagnostiques À la condition, comme tout examen, d’être réalisée par une équipe entraînée, la SMP a une très bonne valeur diagnostique. Sa sensibilité est très élevée, autour de 90 % dans toutes les méta-analyses. Sa spécificité est un peu plus basse, et se situe autour de 80 %, en raison d’artéfacts d’atténuation du rayonnement qui simulent une baisse de fixation. L’analyse de la fonction myocardique segmentaire est une aide précieuse pour détecter ces artéfacts (2). C’est pourquoi la synchronisation des images à l’ECG et l’analyse de la cinétique segmentaire d’effort et de repos ont amélioré la spécificité de la SMP (“gating”) [figure 3]. Certaines circonstances peuvent entraîner également des faux positifs. Il s’agit d’un bloc de branche gauche ou d’un pacemaker, qui peuvent induire une hypofixation du septum en dehors de toute sténose. Ces circonstances sont les seules pour lesquelles un test pharmacologique seul est recommandé, car la tachycardie majore les anomalies de perfusion à l’effort en l’absence de toute insuffisance coronaire. La reproductibilité de l’examen est également excellente dans la littérature (figure 4) [2]. La scintigraphie myocardique de perfusion a une excellente valeur pronostique et guide les indications de revascularisation On sait maintenant que, dans l’angor stable, il n’existe pas de différence significative entre traitement médical seul et revascularisation sur une population générale. Cela a été démontré de façon prospective dans l’étude COURAGE. Il est donc important de sélectionner les patients qui bénéficieront d’une revascularisation, et l’étendue de l’ischémie est vraisemblablement le facteur déterminant de ce bénéfice. dossier La scintigraphie est devenue très peu irradiante et facilement accessible Deux facteurs ont limité de façon très importante l’irradiation due à une SMP : ➤➤ d’une part, l’utilisation de traceurs technétiés, qui ont une demi-vie beaucoup plus courte que le thallium 201 et diminuent fortement la dose délivrée ; ➤➤ d’autre part, l’arrivée de nouvelles gammacaméras à semi-conducteurs, qui ont une sensibilité de détection 10 fois supérieure à celle des anciennes caméras d’Anger et permettent donc de diminuer à la fois les doses injectées et le temps d’acquisition des images. Les gamma-caméras de nouvelle génération, dédiées aux examens cardiaques, ont fait leur apparition en France courant 2009. La principale innovation concerne le remplacement de l’ancien système de détection par un semi-conducteur (Cadmium zinc telluride [CZT]) directement associé aux circuits électroniques. L’encombrement réduit du détecteur a facilité la transition vers une géométrie d’acquisition La fixation est corrélée de façon linéaire à la perfusion La fixation du traceur est en relation linéaire avec le débit coronaire, pour les valeurs physiologiques 400 H215O Activité du radiotraceur 13 300 NH3 Rb TI 99m Tc-sestamibi 99m Tc-tétrofosmine 82 201 200 100 0 0 1 2 3 Flux (ml/mn/g) 4 Figure 2. La fixation du traceur est corrélée au flux coronaire jusqu’à des valeurs relativement élevées, variables selon le traceur. (%) Dans un premier temps, la valeur pronostique d’une SMP a été démontrée par de nombreuses équipes. Après un suivi de plusieurs années, on ne notait pas de survenue d’événements cardiaques (infarctus, mortalité) chez les patients présentant une SMP normale, alors que le taux d’événements était corrélé au nombre de segments hypoperfusés (figures 5 et 6, p. 26) [3, 4]. Puis des études ont montré que, chez des patients avec angor stable et chez qui l’hypoperfusion était classée comme mineure, moyenne ou sévère, seuls les patients avec une ischémie sévère tiraient un bénéfice de la revascularisation (figure 7, p. 26) [5]. Enfin, certaines études prospectives sont venues confirmer ces éléments. On peut maintenant affirmer qu’en cas d’ischémie de taille inférieure à 10 %, la revascularisation a peu de chances d’apporter un bénéfice au patient par rapport au traitement médical. Reste à savoir si la proposition complémentaire est vraie, c’est-à-dire si une ischémie supérieure à 10 % permet de prévoir une amélioration du pronostic en cas d’angioplastie. C’est le but de l’étude multicentrique internationale ISCHEMIA, coordonnée par le National Institutes of Health (NIH) et qui doit inclure 8 000 patients présentant une ischémie modérée à sévère (> 10 % du ventricule gauche), avec randomisation entre traitement médical optimal et stratégie invasive. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 85 80 90 90 + 10 % gSPECT + 10 % Tc99m 60 ECG Échographie gSPECT Sensibilité Spécificité Figure 3. Comparaison des performances diagnostiques de l’ECG d’effort, de l’échographie de stress et de la scintigraphie de stress (gSPECT) pour le diagnostic de la maladie coronaire. Valeur diagnostique par rapport à la coronarographie 79 études > 9 000 patients 100 90 89 88 Taux de normalité Précision 75 75 Biais de référence 50 Taux de normalité 25 0 Sensibilité Spécificité Figure 4. Méta-analyse des performances diagnostiques de la scintigraphie par rapport à la coronarographie. La Lettre du Cardiologue • n° 475-476 - mai-juin 2014 | 25 DOssIER Techniques de référence pour rechercher une ischémie myocardique Rechercher une ischémie myocardique par la scintigraphie Décès cardiaques ou IDM (%/an) 10 7,4* 8 6 62 360 patients Maladie coronaire stable 4 2 0,6 0 Normale Anormale Figure 5. Valeur pronostique d’une scintigraphie myocardique de stress normale. Le pronostic dépend de l’étendue de l’ischémie Survie sans événement (%) 100 95 Normal 90 1 ou 2 seg. 85 ≥ 3 seg. p < 0,0001 80 0 1 2 3 4 5 6 7 Années Figure 6. Plus l’étendue de l’ischémie est importante en scintigraphie, plus est grand le risque d’événements cardiaques sévères. Comparaison revascularisation versus traitement médical 10 627 patients, suivis pendant 2 ans 6 log Hazard-ratio 5 La viabilité (SPECT, TEP) 10 % Traitement médical* 4 3 Revascularisation* 2 1 0 0 * p < 0,001 12,5 25 32,5 Myocarde ischémique (%) 50 Figure 7. Seuls les patients présentant une ischémie étendue supérieure à 10 % du ventricule gauche présentent un bénéfice du traitement par revascularisation comparativement au traitement médical. 26 | La Lettre du Cardiologue • n° 475-476 - mai-juin 2014 centrée sur l’aire cardiaque, permettant d’obtenir un gain majeur de sensibilité (6). D’autre part, la transformation directe de l’énergie du photon en signal électrique a permis d’améliorer la qualité des images. Les caméras CZT, grâce à une plus grande sensibilité, permettent une réduction à la fois des doses injectées aux patients et des temps d’acquisition, sans compromis sur la qualité des images. Ainsi, la dosimétrie actuelle sur ce type de caméra est de l’ordre de 1 à 3 mSv pour un examen réalisé à l’effort seul avec un traceur technétié, et 5 à 7 mSv pour un examen associant effort + repos. Une enquête réalisée en 2013 en France auprès des services de médecine nucléaire a révélé que plus de la moitié des scintigraphies cardiaques avaient été effectuées sur une caméra CZT, et que les patients ayant bénéficié d’un examen sur ces caméras avaient reçu une dose réduite d’environ un tiers par rapport à ceux pour lesquels l’examen avait été réalisé sur une caméra conventionnelle. De plus, l’amélioration de la résolution énergétique a facilité la comparaison entre traceurs technétiés et thallium. Ces deux éléments contribuent finalement à une plus grande souplesse dans le choix des protocoles par rapport aux caméras conventionnelles. L’ensemble a complètement changé la disponibilité de l’examen. Il fallait autrefois commander les doses et prendre un rendez-vous longtemps à l’avance… Actuellement, la durée de l’examen est inférieure à 10 minutes et le technétium est toujours à disposition. Un examen en urgence est donc toujours possible, et, le nombre d’examens par jour ayant fortement augmenté, les délais d’attente ont considérablement diminué. L’utilisation d’un traceur de perfusion myocardique pour évaluer la viabilité en SPECT, qu’il s’agisse du thallium ou des traceurs technétiés, repose sur la proportionnalité entre le pourcentage de cellules viables résiduelles et l’intensité du signal mesuré. Il a également été montré que, lorsque ce signal est faible (< 50 %), les chances de récupération d’une activité contractile au sein des territoires revascularisés sont inférieures à 20 %, alors que lorsqu’il est élevé (> 65 %), les chances de récupération sont de plus de 75 %. De plus, l’analyse de la cinétique segmentaire permet, comme dans le cadre de la recherche d’ischémie, d’améliorer les performances de l’examen. Dans cette indication, les limites de la SPECT sont représentées par le phénomène d’atté- dossier nuation que l’on rencontre chez les patients obèses, et par une possible sous-estimation de la viabilité en cas de dysfonction systolique ventriculaire gauche sévère. Dans ces cas-là, il peut être justifié de recourir à la tomographie par émission de positons (TEP). La TEP est par nature une technique particulièrement bien adaptée à l’étude du métabolisme myocardique. Il s’agit d’une technique très sensible, qui permet de quantifier précisément le taux de captation d’un traceur. Le 18fluoro-désoxyglucose (FDG) est un analogue du glucose marqué avec un émetteur de positons, qui a été largement validé dans la recherche de la viabilité myocardique (7). En effet, la captation du FDG par les myocytes dépend directement de leur activité métabolique et, par conséquent, de leur viabilité. Un taux de fixation du FDG > 50 % par rapport à un territoire non nécrosé est prédictif d’une récupération fonctionnelle après revascularisation. Idéalement, cette étude du métabolisme doit être associée à une analyse de la perfusion. La discordance entre une perfusion diminuée et un métabolisme relativement préservé dans le même territoire (mismatch) est en faveur d’une viabilité résiduelle, contrairement à la diminution concordante des 2 paramètres. Sa capacité à évaluer directement le métabolisme permet à la TEP-FDG d’être l’examen le plus sensible pour détecter une viabilité résiduelle (7). Il faut cependant insister sur la nécessité d’intégrer l’information concernant la viabilité myocardique dans le cadre d’une prise en charge globale de la cardiopathie ischémique (8). Les perspectives Le TEP : rubidium, traceurs fluorés En dépit des améliorations récentes apportées en scintigraphie myocardique de perfusion par les caméras à semi-conducteurs, certaines limites persistent, au premier rang desquelles se trouvent les artéfacts d’atténuation. Il existe donc une place pour la TEP qui permet de corriger efficacement l’atténuation. Le rubidium-82 (Rb) est un analogue du potassium, utilisé en TEP pour l’analyse de la perfusion myocardique. Il est disponible sous forme de générateurs ayant l’agrément de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis (actuellement disponibles en Europe dans le cadre de protocoles de recherche clinique, demande d’agrément de l’European Medicines Agency [EMA] en cours). Le Rb a été évalué dans de nombreuses études cliniques portant sur le dépistage de l’insuffisance coronaire. Une méta-analyse, portant sur plus de 1 300 patients et publiée en 2012, retrouvait une sensibilité de 90 % et une spécificité de 88 % (9). Le gain de performance diagnostique semble être plus marqué chez les patients obèses grâce à la correction d’atténuation, et chez les patients présentant des lésions coronaires pluritronculaires grâce à la quantification de la réserve coronaire. Cette plus grande précision diagnostique de la TEP au Rb par rapport aux autres techniques, et en particulier la diminution du nombre de faux positifs, permet de réduire le taux de coronarographies normales, et s’accompagne d’une réduction sensible des coûts de prise en charge de la maladie coronaire. Sa valeur pronostique repose sur la quantification de l’étendue et de l’intensité des anomalies perfusionnelles, et, d’autre part, sur la mesure de la réserve de fraction d’éjection ventriculaire gauche. Récemment, une étude ayant porté sur plus de 1 400 patients a confirmé la valeur additionnelle de ces 2 paramètres issus de la TEP au Rb par rapport aux données cliniques et à la fraction d’éjection ventriculaire gauche de repos pour estimer le risque de survenue d’un événement cardiaque grave ainsi que la mortalité globale (10). De plus, la TEP est la technique la mieux adaptée à la mesure non invasive de la réserve coronaire. La quantification absolue de la perfusion myocardique au repos et après vasodilatation pharmacologique (réserve de flux coronaire) est calculée à partir d’une acquisition dynamique démarrée pendant l’injection d’un bolus de Rb. Il a récemment été démontré que la réserve coronaire mesurée en TEP possédait une valeur pronostique additionnelle par rapport à l’analyse de la perfusion et de la fonction systolique et permettait d’affiner l’évaluation du risque d’événement cardiaque (11). Cette valeur pronostique semble résulter de l’intégration des anomalies perfusionnelles, à la fois au niveau des segments coronaires épicardiques (sténose coronaire) et au niveau microcirculatoire, ces 2 paramètres possédant une valeur pronostique indépendante. Enfin, les données concernant la dosimétrie du rubidium indiquent une dose efficace inférieure à 3 mSv pour l’ensemble de l’examen (repos + stress). Il s’agit par conséquent de l’un des examens d’imagerie cardiaque les moins irradiants. Il faut enfin noter qu’un autre traceur de perfusion marqué au fluor 18, le flurpiridaz, un inhibiteur du complexe mitochondrial 1 (MC-1), est en cours de phase III (12). Par rapport au rubidium, il aura Références bibliographiques 1. Rozanski A, Gransar H, Hayes SW, Friedman JD, Hachamovitch R, Berman DS. Comparison of long-term mortality risk following normal exercise vs adenosine myocardial perfusion SPECT. J Nucl Cardiol 2010;17(6):999-1008. 2. 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Does rubidium-82 PET have superior accuracy to SPECT perfusion imaging for the diagnosis of obstructive coronary disease?: A systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60(18):1828-37. La Lettre du Cardiologue • n° 475-476 - mai-juin 2014 | 27 dossier Techniques de référence pour rechercher une ischémie myocardique Références (suite) 10. Dorbala S, Hachamovitch R, Curillova Z et al. Incremental prognostic value of gated Rb-82 positron emission tomography myocardial perfusion imaging over clinical variables and rest LVEF. JACC Cardiovasc Imaging 2009;2(7):846-54. 11. Murthy VL, Naya M, Foster CR et al. Improved cardiac risk assessment with noninvasive measures of coronary flow reserve. Circulation 2011;124(20):2215-24. 12. Berman DS, Maddahi J, Tamarappoo BK et al. Phase II safety and clinical comparison with single-photon emission computed tomography myocardial perfusion imaging for detection of coronary artery disease: flurpiridaz F 18 positron emission tomography. 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La demivie supérieure du fluor 18 par rapport à celle du Rb permettra également de réaliser des injections durant une épreuve d’effort. statines, qui induisent une baisse significative de la captation du FDG dans les plaques à court terme (13). À côté du FDG, de nouveaux traceurs utilisables en TEP sont en cours d’évaluation dans la plaque vulnérable, comme le 11C-PK11195, qui cible les macrophages activés (14), ou le 18fluorure de sodium, qui cible le processus de calcification vasculaire (15). La plaque instable Flashs Il est maintenant bien connu qu’en dehors d’une évolution vers une sténose, certaines plaques d’athérome présentent un fort risque d’événements aigus par thrombose, lié à leur caractère vulnérable. L’étude histologique de ces plaques montre un cœur lipidique de grande taille, ainsi qu’une chape fibreuse amincie, dont la fissuration entraîne la survenue d’une thrombose locale. Ces plaques présentent un caractère inflammatoire, avec une accumulation importante de cellules inflammatoires sécrétrices de protéases, qui fixent de façon importante le FDG, comme cela a été bien démontré dans les modèles animaux, et par des études immunohistologiques pratiquées sur les artères carotides de patients opérés par endartériectomie. Plusieurs études ont montré la faisabilité de la détection des plaques vulnérables avec le TEP-FDG, son excellente reproductibilité, ainsi que ses capacités à évaluer les effets de thérapeutiques telles que les La scintigraphie de perfusion myocardique se fait à l’effort (complété ou non par un vasodilatateur) chez 90 % des patients. Dans un centre entraîné, les performances de la scintigraphie de stress sont très bonnes : environ 90 % de sensibilité et 80 % de spécificité. Une scintigraphie de stress normale a une excellente valeur pronostique négative : moins de 0,6 % d’événements majeurs par an (décès et infarctus). La quantification de l’ischémie en scintigraphie de stress est un élément déterminant pour prédire le bénéfice d’une revascularisation. Il n’y a aucun bénéfice par rapport au traitement médical en cas d’ischémie inférieure à 10 % du VG. En scintigraphie de stress, l’irradiation est devenue mineure avec les nouveaux détecteurs : de 1 à 3 mSv en cas de scintigraphie normale à l’effort ; de 4 à 7 mSv en cas d’images de repos additionnelles. ■ E-journal E-journal en direct de desl’ESC-HF JFHOD 2014 2013 ATHÈNES 17-20 MAI 2014 www.edimark.fr/ejournaux/ESC-HF/2014 Journées Francophones d’Hépato-gastroentérologie European Society of Cardiology-Heart Failure et d’Oncologie Digestive RETROUVEZ-NOUS SUR : Site réservé aux professionnels de santé DIMANCHE 18 MAI LUNDI 19 MAI MARDI 20 MAI Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. 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