R e v u e d e ... Cancer du rein métastatique : quelle attitude adopter

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COMMENTÉES EN LIGNECOMMENTÉES EN LIGNE
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 2 - avril-mai-juin 2012
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Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)
Évaluation de l’évérolimus dans lavraie
vie chez un patient ayant un cancer du rein
métastatique
À la suite de l’étude RECORD-1, qui avait montré
l’intérêt de l’évérolimus dans le cancer du rein
métastatique en deuxième ou en troisième ligne après
des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) [1], une grande
étude de type Expanded Access Programme (EAP), REACT,
a été mise en place dans 34 pays et a permis l’adminis-
tration de la molécule à 1 367 patients (2). Le critère
principal de jugement était la toxicité de l’évérolimus
selon la classifi cation du NCI version 3.1. Les patients
ont subi initialement une néphrectomie (99,6 %) et
reçu un seul ITK comme unique traitement dans 38,5 %
des cas. La durée médiane du traitement était de
14 semaines. La dose-intensité a été bonne, puisque
70 % des sujets ont reçu une dose-intensité entre 0,9
et 1,1. La fréquence des toxicités de grade 3-4 a été de
14,9 % ; il s’agissait principalement d’anémies (13,4 %).
Les toxicités de grade 3-4 observées chez plus de 2 %
de la population ont été, sur le plan pulmonaire,
la dyspnée (6,5 %), la pneumonie (4,2 %) et la pneumo-
pathie interstitielle (2,7 %). L’évérolimus a été inter-
rompu ou la dose diminuée dans 48,1 % des cas, ce qui
est similaire à ce qui était observé dans l’étude
RECORD-1 (45 %). Aucun facteur prédictif n’a été
identifi é en fonction de la réponse aux ITK en première
ligne (sorafénib ou sunitinib).
Commentaire
Cet EAP concernant l’évérolimus montre que cette molécule
a maintenant un profil de toxicité bien connu. Aucune
toxicité additionnelle n’a été rapportée. La symptomatologie
pulmonaire doit être appréciée avec une grande précaution
afi n d’éviter toute pneumopathie interstitielle évolutive ou
pneumopathie (molécule entraînant une immunodépression).
Cette étude ne permet pas d’établir la place de l’évérolimus
après ITK, et le sous-groupe de patients en progression après
sunitinib seul n’a pas été analysé.
S. Oudard, Paris
1. Grünwald V, Karakiewicz PI, Bavbek SE et al.; REACT Study Group. An
international expanded access programme of everolimus: addressing
safety and effi cacy in patients with metastatic renal cell carcinoma who
progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine
kinase inhibitor therapy. Eur J Cancer 2012;48(3):324-32.
2. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al.; RECORD-1 Study Group. Effi cacy
of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, ran-
domised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):
449-56.
Cancer du rein métastatique :
quelleattitude adopter
après obtention de la réponse complète
sous ITK ?
Malgré l’observation fréquente de stabilisations
sous ITK, on observe dans environ 3 % des cas
une réponse complète (RC) dans le cancer du rein
méta statique. Une évaluation rétrospective réalisée
par questionnaire auprès des patients ayant obtenu
une RC sous ITK seul ou associé à un traitement local
(chirurgie des lésions résiduelles, radiothérapie ou
radiofréquence) a été étudiée par le groupe français
d’immuno thérapie.
Soixante-quatre patients ont été inclus : 36 sujets
avaient reçu un traitement par ITK seul et 28 avaient
également bénéfi cié d’un traitement local afi n d’obtenir
une RC. La plupart des sujets (94 %) souff raient d’un
cancer du rein à cellules claires ; tous ont subi une
néphrectomie. La plupart (95 %) avaient un bon
pronostic ou un pronostic intermédiaire selon la classi-
fi cation du MSKCC. Cependant, 3 patients avaient un
pronostic initial défavorable.
Chez les sujets présentant une rémission sous ITK seul,
44 % ont arrêté le traitement après la RC, 23 % ont
reçu un traitement complémentaire (2 cycles additifs
après la RC) et 22 % ont continué le traitement jusqu’à
progression. L’arrêt des ITK après la RC est possible,
puisque environ 44 % des patients ont récidivé après
l’arrêt complet des ITK. Pour les sujets ayant reçu un
traitement par ITK plus un traitement local, l’arrêt des
ITK est envisageable, puisque seuls 52 % des patients
ont rechuté secondairement. La RC n’était pas liée à
l’extension de la maladie en termes de nombre de sites
métastatiques. Aucun facteur prédictif de la réponse
n’a été identifi é dans cette population.
Commentaire
Les rémissions complètes après ITK seul ou associé à
un traitement local (chirurgie des lésions résiduelles,
radio thérapie ou radiofréquence) principalement avec
le sunitinib. Lesraisons d’arrêter le traitement par la
suite sont de limiter la toxicité et d’éviter des résistances
induites par un traitement prolongé. Il semble qu’arrêter
le traitement à la RC soit une option favorable pour les
patients.
S. Oudard, Paris
✓ Albiges L, Oudard S, Negrier S et al. Complete remission with tyro-
sine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2012;30(5):
482-7.
REIN

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 2 - avril-mai-juin 2012
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Quel schéma thérapeutique
choisir pour le sunitinib
danslecancer durein
métastatique ?
Le traitement par sunitinib sur la base
d’un schéma à 50 mg 4 semaines
sur 6 vient de l’étude de phase I et de phase III
faisant état d’une tolérance acceptable et,
surtout, d’une survie sans progression
médiane (mSSP) de 11 mois. Utiliser un
antiangiogénique selon un schéma
discontinu pourrait permettre à la tumeur
d’être revascularisée pendant la phase d’arrêt
du traitement. Par ailleurs, 2 études de
phase II avec le sunitinib en continu à la dose
de 37,5 mg ont rapporté des taux de réponse
de 20 à 35 % et une mSSP de 8,2 à
10,4 mois (1, 2). Une étude de phase II rando-
misée (n = 292) menée dans 59 centres améri-
cains a comparé le sunitinib en schéma
discontinu classique (50 mg 4 semaines sur 6)
au schéma continu (37,5 mg tous les
jours) [3]. Le critère principal était le temps
jusqu’à progression, en faveur du schéma
discontinu : 9,9 mois versus 7,1 mois
(HR = 0,77 ; IC95 : 0,57-1,04 ; p = 0,09). La mSSP
était de 8,5 mois dans le bras discontinu
versus 7 mois dans le bras continu (p = 0,7).
Aucune diff érence de survie globale n’a été
rapportée : 23,1 mois versus 23,5 mois
(p = 0,6). En termes de toxicité de grade 3-4,
aucune diff érence n’a été notée. Cependant,
dans le bras discontinu, plus de patients ont
arrêté le traitement pour toxicité (15 % versus
11 %). Mais, une moindre détérioration de
l’état général et la satisfaction de voir les
symptômes diminuer ou disparaître étaient
rapportées pendant la phase de repos.
Commentaire
Il s’agit d’une étude de phase II insuffi samment
puissante pour répondre à la question du meilleur
schéma thérapeutique possible en termes de
mSSP. La toxicité n’est pas différente dans les
2bras. Les résultats en termes de temps jusqu’à
progression et de SSP sont moins bons que dans
l’étude de phase III ayant comparé le sunitinib à
l’interféron. Dans cette étude de phase II rando-
misée, les patients sont de groupes pronostiques
plus péjoratifs, avec un pourcentage de patients
néphrectomisés moins élevé et un index de perfor-
mance (PS) plus bas. Quoi qu’il en soit, le schéma
de référence reste le sunitinib 50mg discontinu
4 semaines sur 6.
S. Oudard, Paris
1. Escudier B, Roigas J, Gillessen S et al. Phase II study of
sunitinib administered in a continuous once-daily dosing
regimen in patients with cytokine-refractory metastatic renal
cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(25):4068-75.
2. Barrios CH, Hernandez-Barajas D, Brown MP et al. Phase II
trial of continuous once-daily dosing of sunitinib as fi rst-line
treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma.
Cancer 2012;118(5):1252-9.
3. Motzer RJ, Hutson TE, Olsen MR et al. Randomized phase II
trial of sunitinib on an intermittent versus continuous dosing
schedule as fi rst-line therapy for advanced renal cell carci-
noma. J Clin Oncol 2012 (Epub ahead of print).
À quel moment introduire
uninhibiteur de mTOR
danslecancer du rein
métastatique ?
L’étude RECORD-1 avait pour objectif
d’évaluer l’effi cacité de l’évérolimus
par rapport à un placebo dans le cancer du
rein métastatique après ITK. Les patients
pouvaient avoir reçu 1 ou 2 ITK avant
l’inclusion. La médiane de survie sans
progression (mSSP) était de 4,9 versus
1,9 mois (HR = 0,33 ; p < 0,001), respecti-
vement (1).
La question qui se pose en deuxième ligne
est de savoir s’il faut changer de voie de
traitement (proposer un inhibiteur de
mTOR) ou maintenir un antiangiogénique
de la même thérapeutique (sorafénib ou
autre ITK) avant de proposer l’évérolimus en
troisième ligne. Les résultats de l’évérolimus
en termes de SSP montrent un avantage
à introduire celui-ci en deuxième ligne
(mSSP à 5,4 mois, HR = 0,32 ; IC
95
: 0,24-0,43 ;
p < 0,001) plutôt qu’en troisième ligne (mSSP
à 4 mois, HR = 0,32 ; IC
95
: 0,19-0,54 ; p < 0,001).
Proposer la même voie thérapeutique en cas
de toxicité du premier ITK risque de majorer
les eff ets secondaires (hypertension artérielle,
syndrome mains-pieds, cardiotoxicité) si le
choix thérapeutique concerne la même
classe. Les toxicités des ITK et des inhibi-
teurs de mTOR ne sont pas cumulatives et
autorisent ce changement de voie thérapeu-
tique. Le risque d’induire une résistance vraie
aux ITK est sans doute plus important en cas
de maintien de la même classe thérapeu-
tique. Après les séquences d’ITK et de mTOR,
l’effi cacité lors de la réintroduction d’un ITK
(sorafénib ou sunitinib en fonction de la
première ligne) est sans doute compromise
par l’apparition d’une résistance induite
par la libération du FGF. Un traitement par
l’ITK 258, qui inhibe cette voie de résistance
aux antiangiogéniques, est à l’étude dans
un essai prospectif comparant l’ITK 258 au
sorafénib en troisième ligne dans le cancer
du rein métastatique.
Commentaire
L’étude RECORD-1 montre l’intérêt de proposer
un inhibiteur de mTOR en deuxième ligne après
sunitinib, avec une amélioration de la SSP.
Àlasuite de l’étude de phase III AXIS (2) ayant
comparé le sorafénib à l’axitinib en deuxième
ligne métastatique, la question est désormais
de savoir s’il faut prescrire l’axitinib (mSSP :
4,8mois) ou l’évérolimus (mSSP : 5,4mois avec
un seul ITK, sans précision du type de molécule
[sorafénib ou sunitinib]).
S. Oudard, Paris
1. Calvo E, Escudier B, Motzer RJ et al. Everolimus in metastatic
renal cell carcinoma: subgroup analysis of patients with 1
or 2 previous vascular endothelial growth factor-tyrosine
kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1
study. Eur J Cancer 2012;48(3):333-9.
2. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative eff ec-
tiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal
cell carcinoma (AXIS): a randomised phase III trial. Lancet
2011;378(9807):1931-9.
Cancer du rein avancé naïf
d’antiangiogéniques :
phaseII randomisée du tivozanib
enattendant les résultats (positifs)
de la phaseIII
Après le sorafénib, le sunitinib,
le pazopanib et l’axitinib, le tivozanib
est le dernier né de la famille des inhibiteurs
de tyrosine kinases (ITK) anti-VEGF (Vascular
Endothelial Growth Factor). Sa particularité ?
Sa spécifi cité envers les récepteurs VEGFR-1,
VEGFR-2, VEGFR-3, c’est-à-dire le fait qu’il n’ait
pas d’eff et sur PDGF (Platelet-Derived Growth
Factor), c-KIT, RAF, etc., mais également qu’il
permette une inhibition des VEGFR très

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DIAPOSITIVESDIAPOSITIVES
COMMENTÉES EN LIGNECOMMENTÉES EN LIGNE
supérieure aux autres ITK. Les résultats de
l’étude de phase II du tivozanib viennent
d’être publiés dans le Journal of Clinical
Oncology. Cette étude portait sur 272 patients
atteints d’un cancer du rein avancé ou
méta statique et naïfs de traitement anti angio-
génique. Le tivozanib (1,5 mg/j, 3 semaines
sur 4) a été administré à tous les malades
pendant 16 semaines. Après cette période
initiale, les patients stables étaient rando-
misés en 2 bras : poursuite du tivozanib versus
placebo. Les caractéristiques des patients
étaient les suivantes : 83 % de carcinomes à
cellules claires, 73 % de néphrectomies, 54 %
de patients naïfs de tout traitement, 41 % de
malades prétraités par cytokines, 28 %, 60 %
et 10 % de pronostics MSKCC bons, intermé-
diaires et mauvais, respectivement. Sur les
272 patients éligibles, 112 présentaient une
stabilité et ont été randomisés. L’étude est
positive pour son critère de jugement
principal, avec une supériorité du taux de
non-progression à 12 semaines après la
randomisation dans le bras tivozanib (49 %)
versus placebo (21 % ; p = 0,001). La survie
sans progression (SSP) après randomisation
était également supérieure dans le bras
tivozanib. Sur l’ensemble de la période de
traitement, le taux de réponse avec le
tivozanib est de 24 % (26 % dans les cellules
claires) et la SSP est de 11,7 mois (12,5 mois
dans les cellules claires). La tolérance cardio-
vasculaire est comparable à celle des autres
ITK : 11 % d’hypertension artérielle de
grade 3-4. La tolérance globale est clairement
meilleure qu’avec les autres ITK, avec, tous
grades confondus : 12 % de diarrhées, 4 % de
syndromes main-pied, 10 % d’asthénie, 8 %
de fatigue, 3 % de protéinuries. Les effets
indésirables les plus fréquents (tous grades
confondus) étaient l’hypertension (44 %) et
la dysphonie (22 %).
Commentaire
Les résultats de cette étude de phase II sont
importants à plusieurs points de vue. D’une
part, l’effi cacité du tivozanib est encourageante.
Les données de SSP du tivozanib (11,7 mois)
supportent facilement la comparaison avec celles
des études de phase III du sorafénib (5,5 mois), du
sunitinib (11,3 mois) et du pazopanib (9,2 mois).
D’autre part, le profi l de toxicité est nettement
plus favorable que ceux du sorafénib, dusunitinib,
du pazopanib et de l’axitinib, ce qui confirme
qu’une part importante des toxicités rencontrées
avec les premiers agents sont liées à leur eff et
off -target. Les résultats de la phaseIII (TIVO-1)
versus sorafénib, réalisée sur la même population,
ont été dévoilés dans un communiqué de presse,
démontrant un allongement de la SSP dans le
bras expérimental (11,9mois versus 9,1mois).
Onpeut se demander si la meilleure tolérance du
tivozanib permettra de réaliser des combinaisons
plus tolérables et également de s’imposer comme
traitement en première ligne du cancer du rein
métastatique.
N. Pécuchet, Paris.
✓ Nosov DA, Esteves B, Lipatov ON et al. Antitumor activity
and safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized
discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 2012;30(14):1678-85.
Le dénosumab peut être utilisé
chez les sujets insuffi sants rénaux
sans adaptation de dose
Cette étude, menée pendant 16 semaines
chez 55 patients présentant une fonction
rénale variable, de normale à terminale et
nécessitant une dialyse, a permis d’évaluer
les eff ets d’une dose unique de dénosumab
(60 mg s.c.). Les auteurs ont pu montrer
que les perturbations de la fonction rénale
ne modifiaient pas significativement les
données pharmacocinétiques et pharma-
codynamiques du dénosumab. Une
baisse rapide du C-télopeptide sérique a
été observée dans tous les groupes. Une
supplémentation vitaminocalcique n’était
pas requise dans le protocole. L’eff et indési-
rable le plus fréquent a été l’hypocalcémie ;
7 sujets ont présenté un nadir de calcémie
entre 1,9 et 2 mmol/l, et 5 autres, un nadir
inférieur à 1,9 mmol/l.
Commentaire
Dans les études cliniques de phases II et III, le
dénosumab, au contraire de l’acide zolédro-
nique, n’a pas montré de toxicité rénale.
Néanmoins, cesétudes aux critères d’inclusion
stricts ne permettaient pas de recommanda-
tions d’utilisation chez les patients présentant
une insuffi sance rénale sévère. L’intérêt de cette
étude est de confi rmer la possibilité d’utiliser
le dénosumab sans adaptation de dose chez
les sujets insuffi sants rénaux. Il faut par contre
insister sur la nécessité − surtout chez l’insuf-
fi sant rénal (chez qui le risque est plus grand)
− de prévenir le risque d’hypocalcémie par la
prescription systématique de calcium et de
vitamineD.
P. Beuzeboc, Paris
✓ Block GA, Bone HG, Fang L et al. A single-dose study
of denosumab in patients with various degrees of renal
impairment. J Bone Miner Res 2012 (Epub ahead of print).
En20ans, amélioration modeste
delacurabilité aux Pays-Bas
À partir des données du registre exhaustif du
cancer néerlandais comportant 32 545 cas
de cancers du rein de l’adulte, diagnostiqués
entre 1989 et 2009, les tendances de l’inci-
dence, des traitements, de la mortalité et de
la survie relative ont été rapportées.
Si l’incidence s’est montrée relativement
stable entre 1989 et 2001 − approxima-
tivement de 11 pour 100 000 personnes/
année −, elle a augmenté depuis 2001,
jusqu’à atteindre 13 pour 100 000 personnes/
année en 2009. La mortalité a diminué
lentement au cours du temps, passant de 6,2
à 5,6 personnes/année. La survie relative à
5 ans s’est améliorée, passant de 51 % entre
1989 et 1994 à 58 % entre 2005 et 2009, plus
spécifi quement chez les hommes, les groupes
d’âge jeune et les stades bas.
Commentaire
Si l’introduction des traitements ciblés dans les
formes métastatiques a entraîné une amélio-
ration de la survie relative à 1an, les progrès
de la curabilité restent lents. L’amélioration des
résultats passera par la prévention, le diagnostic
précoce et l’instauration de nouveaux traitements.
P. Beuzeboc, Paris
✓ Van de Schans SA, Aben KK, Mulders PF et al. Modest
improvement in 20 years of kidney cancer care in the
Netherlands. Eur J Cancer 2012 (Epub ahead of print).