Digoxine : retour vers le futur P Digoxin: coming-back to the future

La Lettre du Pharmacologue - vol. 23 - n° 1 - janvier-février-mars 2009
Pharmacologie
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Digoxine : retour vers le futur
Digoxin: coming-back to the future
●● C. Thery*
* Service de soins intensifs, hôpital cardiologique, Lille.
RÉSUMÉ 왘
L’e cacité de la digoxine chez les patients en insu sance 왘
cardiaque chronique, en rythme sinusal et avec altération
de la fonction systolique repose sur des bases scienti  ques
très solides. Il est utile de rappeler ces faits, souvent injus-
tement oubliés.
Les bêtabloquants et les IEC améliorent la survie, mais 왘
ont peu ou pas d’e et sur les capacités fonctionnelles à
l’e ort. À l’inverse, l’étude RADIANCE avait montré que,
chez les malades sous digoxine, l’arrêt de ce traitement
diminuait fortement les possibilités d’e ort et multipliait
par 6 la fréquence de l’aggravation de l’insuffisance
cardiaque.
Il restait à connaître l’e et de la digoxine sur l’espérance 왘
de vie, car les autres inotropes (catécholamines, inhibiteurs
de la phosphodiestérase) augmentent la mortalité s’ils sont
administrés de façon prolongée.
La grande étude DIG a montré que, contrairement aux 왘
autres inotropes, la digoxine avait un e et neutre sur la
mortalité globale et entraînait une diminution signi cative
de 25 % de la mortalité et des hospitalisations pour insu -
sance cardiaque. Une digoxinémie entre 0,5 et 0,8 mg/ml
semble avoir le meilleur rapport bénéfice/risque chez
l’homme.
Dans tous les essais réalisés avec les bêtabloquants, les 왘
IEC, les sartans ou la spironolactone, la grande majorité
des patients recevaient, en plus, de la digoxine. Ces essais
ont donc été réalisés “à base de digoxine”, ce qui est une
reconnaissance implicite de son utilité.
La digoxine est le seul produit, avec les diurétiques, qui 왘
améliore les symptômes, diminue le nombre d’hospita-
lisations pour insu sance cardiaque et augmente les possi-
bilités à l’e ort sans diminuer l’espérance de vie. Elle est
actuellement certainement très sous-utilisée.
Mots-clés : Digoxine – Glycosides digitaliques – Insu -
sance cardiaque.
SUMMARY 왘
The e cacy of digoxin in patients with chronic heart failure,
in normal sinus rhythm and depressed left ventricular systolic
function is well and  rmly established by scienti c evidence.
But this fact is often unjustly forgotten.
Beta-blockers and ACE inhibitors have demonstrated favou-
rable e ects on mortality, but their e cacy on exercise capa-
city is very weak or null, whereas this capacity is improved by
digoxin. In the RADIANCE study, the relative risk of worsening
heart failure was 6 after withdrawal of digoxin.
This improvement was achieved with a neutral e ect on overall
mortality, and the associated risk of death due to worsening
heart failure or hospitalization for heart failure was signi-
 catively and markedly reduced by 25%. These facts were
demonstrated by the large study DIG (6,800 patients; average
follow-up: 37 months). A serum digoxin concentration range
of 0.5 to 0.8 ng/ml likely constitutes the optimal therapeutic
range in men.
In all the trials evaluating beta-blockers, ACE-inhibitors, angio-
tensin-receptor blockers or spironolactone, the patients recei-
ved an add-on therapy with digoxin. Thus, these trials were in
fact digoxin-based studies.
Digoxin is the single product, along with diuretics, that improves
symptoms and decreases hospitalization for heart failure
without risk on overall mortality. This product is certainly
often underused.
Keywords: Digoxin – Digitalin glycosids – Heart failure.
C
e très ancien médicament a été tenu, surtout depuis le début
du XXe siècle, pour le traitement de base de l’insuffi sance
cardiaque chronique. Mais, si l’effi cacité de la digoxine dans
le traitement de la fi brillation auriculaire à réponse ventriculaire
rapide n’est pas discutée et que cette molécule reste un traitement
de première ligne (1), son eff et chez les patients en rythme sinusal
est parfois considéré comme un intérêt secondaire.

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En fait, son effi cacité repose sur des bases très solides, qui ont
récemment été revues et ont abouti à une nouvelle rédaction
du résumé des caractéristiques du produit dans le dictionnaire
Vidal.
L’eff et essentiel de la digoxine est une amélioration des symp-
tômes, c’est-à-dire une diminution de la dyspnée et une augmen-
tation des possibilités à l’eff ort, ce qui est, pour la vie quotidienne
des malades, la préoccupation majeure. C’est, avec les diuré-
tiques, le seul produit qui possède cette propriété.
En eff et, si les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) [2] et
les bêtabloquants (3-6) améliorent sans conteste l’espérance de
vie, leurs eff ets sur la capacité fonctionnelle sont très modestes.
Ce fait est souligné dans le texte des recommandations de la
Société européenne de cardiologie pour les IEC : “La capacité
à l’eff ort ne bénéfi cie que fort modestement de ce traitement”
(7) ; quant aux bêtabloquants, ils n’améliorent généralement pas
les tests d’eff ort, et l’éventuelle amélioration à long terme des
symptômes est parfois précédée d’une aggravation initiale qui
peut durer plusieurs mois (4).
Depuis longtemps, de petites études avaient montré les eff ets
favorables de la digoxine sur les possibilités à l’eff ort, mais ces
essais avaient porté sur des eff ectifs faibles, et surtout avaient été
réalisés avant l’utilisation des IEC (8, 9). Puis est venue l’étude
RADIANCE (10), qui a été eff ectuée chez des patients (classes II
et III de la NYHA, en rythme sinusal et avec fraction d’éjection
[FE] ≤ 0,35) recevant IEC, diurétiques et digoxine. Après rando-
misation, en double insu, la moitié des patients a continué à
recevoir la digoxine, tandis que pour l’autre moitié la digoxine a
été remplacée par un placebo. À la 12e semaine, les patients dont
l’insuffi sance cardiaque s’était aggravée ont été jusqu’à 6 fois plus
nombreux dans le groupe placebo : RR = 5,9 (IC
95
: 2,1-17,2) ;
p < 0,001. Dans ce même groupe, l’épreuve d’eff ort maximal
et le test de marche de 6 minutes se dégradaient signifi cative-
ment (p = 0,01) et la FE diminuait (p = 0,001). Enfi n, lorsqu’on
interrogeait les malades, 32 % de ceux du groupe placebo esti-
maient que leur état était modérément ou très aggravé, contre
8 % dans le groupe qui avait continué à recevoir la digoxine.
L’étude RADIANCE concluait : “Ces faits montrent que l’arrêt
de la digoxine fait courir des risques considérables aux patients
en insuffi sance cardiaque chronique avec fonction systolique
altérée, et qui étaient stabilisés par l’association de digoxine et
d’inhibiteurs d’enzyme de conversion.” Certes, il s’agissait d’une
étude de retrait et non d’introduction d’un produit, mais elle
montrait tout de même que la digoxine est utile, puisque l’état
des patients s’aggrave quand on la supprime.
Le regroupement des essais de retrait de digoxine montre que
les patients qui ont continué à recevoir le traitement ont eu un
risque d’aggravation de l’insuffi sance cardiaque moins élevé
(p < 0,001) [11].
Il restait à démontrer l’avantage ou le risque en termes de morta-
lité d’un traitement au long cours par digoxine.
En eff et, on a longtemps considéré que les digitaliques étaient
essentiellement des inotropes ; or il était avéré que lorsqu’on
administrait de façon prolongée des inotropes puissants, tels
que des catécholamines (12, 13) ou des inhibiteurs de la phos-
phodiestérase de type III (14-17), les patients présentaient des
améliorations sur le plan fonctionnel mais mouraient plus vite.
Tous ces produits ont en commun d’augmenter l’adénosine
monophosphate cyclique (AMPc). Certes, la digoxine agit sur un
mécanisme très diff érent : elle freine la pompe à sodium (ou Na
+
/
K+-ATPase Mg2 dépendante) de la membrane des myocytes, sans
augmenter l’AMPc (18). Il semblait donc a priori peu probable
qu’elle augmente la mortalité. Encore fallait-il le prouver.
C’est ce qui a été fait avec la grande étude DIG (19), qui avait
pour but de montrer que, contrairement aux inotropes puissants,
la digoxine n’avait pas d’eff ets délétères sur l’espérance de vie.
Rappelons-en la méthodologie et les résultats, qui ont souvent
été mal interprétés.
Dans cette étude, 6 800 patients insuffi sants cardiaques chroniques,
en rythme sinusal avec FE inférieure ou égale à 0,45, ont été
randomisés entre digoxine et placebo et suivis en moyenne
pendant 3 ans. Tous recevaient par ailleurs diurétiques et IEC.
Le critère principal d’évaluation était la mortalité toutes causes,
et les critères secondaires étaient les hospitalisations pour insuf-
fi sance cardiaque, la mortalité par insuffi sance cardiaque et de
cause cardiovasculaire.
Pour la mortalité toutes causes (critère principal), aucune diff é-
rence n’a été observée : 1 181 décès sous digoxine (34,8 %) et 1 194
sous placebo (35,1 %) [p = 0,80]. Il y avait une tendance très favo-
rable à la digoxine pour la mortalité par insuffi sance cardiaque,
manquant de peu la signifi cativité statistique : RR = 0,88 (IC
95
:
0,77-1,01) ; p = 0,06. Le nombre de patients hospitalisés pour
aggravation de l’insuffi sance cardiaque a été moindre dans le
groupe digoxine : 26,8 % versus 34,7 % (RR = 0,72 [IC
95
: 0,66-
0,79] ; p < 0,001). Quant à la mortalité et aux hospitalisations
pour insuffi sance cardiaque, le résultat était signifi cativement
en faveur de la digoxine : diminution de 25 % (RR = 0,75 [IC95 :
0,69-0,82] ; p < 0,001). Il est également intéressant de constater
que cette diminution était encore plus importante dans les cas
les plus graves (groupes prédéfi nis) : diminution de 32 % si la
FE était inférieure ou égale à 0,25 (RR = 0,68 [IC95 : 0,60-0,77]).
Il n’y a pas eu de diff érence entre les deux groupes en ce qui
concerne les hospitalisations pour infarctus du myocarde ou
angor instable (195 versus 201), et pour arythmie ventriculaire
ou arrêt cardiaque (142 versus 145). Il y a eu moins d’hospitalisa-
tions pour arythmie supraventriculaire dans le groupe digoxine
(132 versus 152), mais plus pour suspicion de surdosage (2,0 %
versus 0,9 %). La nécessité d’augmenter les diurétiques, les IEC
ou un autre traitement de l’insuffi sance cardiaque était plus
fréquente dans le groupe placebo. Ces résultats se maintenaient
à la troisième année, confi rmant l’absence d’épuisement de l’eff et
à long terme. La concentration sérique moyenne de digoxine
était de 0,50 mg/ml (1,02 mmol/l) à 12 mois.
Cette étude apportait donc une réponse claire à la question posée :
la digoxine a un eff et neutre sur la mortalité globale. Or, curieu-
sement, ce qui est souvent retenu est que la digoxine est inutile,
puisqu’elle n’augmente pas la survie ! En fait, ce que cette étude
démontre, c’est que, contrairement aux inotropes puissants qui
augmentent l’AMPc, la digoxine améliore les symptômes sans
risque pour la survie, et entraîne même une diminution de la

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mortalité et des hospitalisations pour insuffi sance cardiaque. Il
y a donc une interprétation viciée des résultats, une rumeur qui
semble se transmettre pour des raisons obscures. L’une des raisons
en est peut-être l’accent mis sur une analyse post hoc d’un sous-
groupe non prévu au départ : en eff et, bien que les troubles du
rythme ventriculaire nécessitant l’hospitalisation n’aient pas été
plus fréquents sous digoxine que sous placebo, lorsqu’on regroupe
dans un critère composite les décès supposés dus à des troubles
du rythme, à une maladie coronaire, à une bradycardie ou à un
bas débit ou survenus au cours de la chirurgie cardiaque, le RR est
de 1,14 ([IC95 : 1,01-1,30] ; p = 0,04). Il en est de même lorsqu’on
fait une analyse en fonction du sexe (20). Mais ces analyses ont
été fort critiquées, car l’extraction a posteriori de sous-groupes
non prévus au départ et nécessitant des ajustements dans une
analyse multivariée doit être examinée avec énormément de
suspicion tant qu’un essai spécifi que n’a pas été réalisé (21).
On a longtemps considéré la digoxine comme un simple
inotrope. En fait, il a été constaté qu’elle jouait un rôle impor-
tant dans l’équilibre neuro-hormonal. Il y a, sous digoxine, une
diminution de la noradrénaline circulante, une diminution de
l’activité sympathique, une augmentation de l’activité parasym-
pathique, une diminution de l’activité rénine plasmatique, une
resensibilisation des barorécepteurs et une restauration de la
variabilité sinusale (22-24). Cette molécule n’est certainement
pas un simple inotrope.
Il a été constaté d’autre part que ces propriétés neuro-hormo-
nales apparaissent pour des concentrations sériques de digoxine
relativement faibles, d’environ 0,7 ng/ml, c’est-à-dire pour des
concentrations plus basses que celles jadis préconisées. Ce point
est d’une importance clinique considérable, car, la digoxine ayant
une marge thérapeutique étroite, il est nécessaire de connaître
la concentration sérique qui apporte le meilleur rapport béné-
fi ce/risque. On n’a disposé pendant longtemps que de petites
études qui ne portaient pas sur la mortalité, mais seulement
sur des critères intermédiaires. Or, cette relation digoxinémie-
mortalité a été rapportée à partir d’éléments de l’étude DIG (25).
Certes, il s’agit ici encore d’une analyse post hoc que seul un essai
spécifi que pourra confi rmer ; néanmoins, elle est intéressante,
car elle ne porte que sur un seul élément et non sur un critère
composite. S.S. Rathore et al. ont repris les critères principaux
et secondaires de l’étude DIG et ont rapporté les résultats chez
les hommes en fonction de 3 fourchettes de digoxinémie : supé-
rieure ou égale à 1,2, entre 0,9 et 1,1, et entre 0,5 et 0,8 ng/ml.
Les valeurs les plus hautes (≥ 1,2 ng/ml) étaient associées à
une augmentation de la mortalité toutes causes par rapport
au placebo, les valeurs intermédiaires (0,9-1,1) ne se diff éren-
ciaient pas de celles du groupe placebo, les valeurs les plus
faibles (0,5-0,8) correspondaient à une diminution signifi cative
de la mortalité toutes causes. Ces résultats suggèrent donc que
la concentration optimale de la digoxinémie se situe entre 0,5
et 0,8 ng/ml, alors que des concentrations élevées, supérieures
ou égales à 1,2 ng/ml, ont un eff et délétère.
Si ces faits sont confi rmés, ils ont un énorme intérêt clinique,
car des doses plus faibles que celles généralement préconisées
pourraient diminuer considérablement la toxicité des digita-
liques, tout en améliorant leur effi cacité évaluée selon les critères
de DIG. En respectant ces faibles concentrations sériques, en
évitant l’utilisation de digoxine chez des patients ayant une
hyperexcitabilité ventriculaire et/ou chez les patients en post-
infarctus (26), il pourrait y avoir une diminution sensible des
eff ets indésirables du produit.
Rappelons toutefois que, en cas d’hypokaliémie, il peut y
avoir des signes de toxicité, même si la concentration sérique
de digoxine se situe dans la fourchette la plus basse. En eff et,
l’hypokaliémie augmente la fi xation de la digoxine sur la Na+/
K+-ATPase membranaire et augmente donc sa toxicité (27).
Il est, d’autre part, tout à fait signifi catif que l’effi cacité de la
digoxine soit implicitement reconnue, car dans toutes les études
portant sur le traitement de l’insuffi sance cardiaque, y compris
les plus récentes, les patients étaient très majoritairement sous
digoxine : 50 à 92 % des patients recevaient de la digoxine dans
les essais sur les bêtabloquants (3-6), 68 à 94 % dans ceux sur les
IEC (2), 50 à 67 % avec les antagonistes des récepteurs de l’an-
giotensine II (28) et 75 % avec la spironolactone (29). Donc, tous
ces essais ont été réalisés “à base de digoxine”, ce qui constitue
une reconnaissance évidente de l’effi cacité de ce produit. Par
ailleurs, le fait que, dans ces études, les patients ont reçu d’autant
plus souvent de la digoxine que leur FE était basse et que leur
insuffi sance cardiaque était considérée comme sévère est inté-
ressant et signifi catif. Ces faits sont souvent oubliés.
Dans tous ces grands essais de phase III, le critère principal
d’effi cacité est essentiellement la mortalité. C’est certes un
critère majeur, mais la possibilité d’eff ort améliorée, et donc
la diminution de la dyspnée, est également un paramètre très
important pour la vie quotidienne du malade. Ce paramètre est
facilement apprécié par le test de marche dans un couloir ou
éventuellement par une épreuve d’eff ort sur tapis roulant. Or,
ces tests ne sont qu’exceptionnellement, voire jamais, pratiqués
dans ces essais. La classifi cation NYHA est pratique pour sélec-
tionner les patients, mais beaucoup trop vague et subjective pour
apprécier leur évolution. On voit, peut-être plus souvent qu’on
ne le dit, des malades devenir, sous bêtabloquants, dyspnéiques,
fatigués, tristes et impuissants.
Ce qui manque actuellement, c’est une grande étude de phase III
comportant un bras bêtabloquants-digoxine et un bras bêta-
bloquants-placebo, avec, comme critère principal d’effi cacité,
la mortalité toutes causes et les performances à l’eff ort. On
connaîtrait ainsi le rapport bénéfi ce/risque de cette association a
priori complémentaire, l’un des produits améliorant l’espérance
de vie sans modifi er les symptômes, l’autre améliorant les symp-
tômes sans eff et sur l’espérance de vie. Cette étude n’a jamais
été faite et ne le sera sans doute jamais, car aucune université
ne pourra la fi nancer. Quant à la fi rme, il est vraisemblable
qu’elle ne réalisera pas un essai coûteux pour un produit qui
ne lui rapporte rien. Et, pour dire les choses sans détour, il est
bien certain que si la boîte de digoxine coûtait 30 euros, nous
aurions depuis longtemps des données complémentaires et de
belles études présentées dans des congrès somptueux, comme
pour les produits dont les retombés économiques sont infi ni-
ment plus alléchantes.

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La digoxine est le seul produit, avec les diurétiques, qui améliore
les symptômes, diminue le nombre d’hospitalisations pour
insuffi sance cardiaque et augmente les possibilités à l’eff ort,
en particulier si la FE est basse, avec un eff et neutre sur l’espé-
rance de vie. Elle est actuellement injustement sous-estimée et
certainement très sous-utilisée. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Lip GY, Hung-Fat T. Management of atrial fi brillation. Lancet 2007;370:604-18.
2.  e SOLVD investigators. Eff ect of enalapril on survival in patients with redu-
ced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med
1991;325:293-302.
3. Packer M, Bristow MR, Conn JN et al. for the Carvedilol Heart Failure Study
Group.  e eff ect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic
heart failure. N Eng J Med 1996;334:1349-55.
4. Australian/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Ran-
domized, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart
failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349:375-80.
5. Packer M, Coats AJS, Fowler MB et al. Eff ect of carvedilol on survival in severe
chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8.
6. CIBIS-II investigators and committees.  e Cardiac Insuffi ciency Bisoprolol
Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.
7. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, Euro-
pean Society of Cardiology. Europ Heart J 2001;22:1527-60, Arch Mal Coeur
2007;II95:5-53.
8. Arnold SR, Byrd RC, Meister W et al. Long-term digitalis therapy improves left
ventricular function in heart failure. N Engl J Med 1980;303:1443-8.
9. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, Yellen IG, Harrison MC, Jolly MK. Rando-
mized study assessing the eff ect of digoxin withdrawal in patients with mild to
moderate chronic heart failure. Results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol
1993;22:955-62.
10. Packer M, Gheorghiade M, Young JB et al. for the RADIANCE study. Withdrawal
of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-con-
verting-enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993;329:1-7.
11. Young JB, Gheorghiade M, Uretsky BF, Patterson JH, Adams KF. Superiority of
“triple” drug therapy in heart failure: insights from the PROVED and RADIANCE
trials. J Am Coll Cardiol 1998;32:686-92.
12. Yusuf S, Teo KK. Inotropic agents increase mortality in patients with congestive
heart failure. Circulation 1990;82(Suppl.III):673.
13. Van Veldhuisen DI, Man in ’t Veld AJ, Dunselman PH et al. Double-blind
placebo-controlled study of ibopamine and digoxin in patients with mild to mode-
rate heart failure: results of the Dutch Ibopamine Multicenter Trial (DIMT). J Am
Coll Cardiol 1993;22:1564-73.
14. Uretsky BF, Jessup M, Konstam MA et al. Multicenter trial of oral enoximone
in patients with moderate to moderately severe congestive heart failure: lack of
benefi t compared with placebo. Circulation 1990;82:774-80.
15.  e Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe
heart failure. Lancet 1990;336:1-6.
16. Packer M, Carver JR, Rodeheff er JR et al. Eff ect of oral milrinone on mortality
in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325:1468-75.
17. Nony P, Boissel JP, Lièvre M et al. Evaluation of the eff ects of phosphodiesterase
inhibitors on mortality in chronic heart failure patients. A meta-analysis. Eur J
Clin Pharmacol 1994;46:191-6.
18. Fozzard HA, Sheets MF. Cellular mechanism of action of cardiac glycosides.
J Am Coll Cardiol 1985;5:10A-15A.
19.  e Digitalis Investigation Group.  e eff ects of digoxin on mortality and
morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.
20. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based diff erences in the eff ect of digoxin
for the treatment of heart failure. N Engl J Med 2002;347:1403-11.
21. Eichhorn EJ, Gheorghiade M. Digoxin–new perspective on a old drug. N Engl
J Med 2002;347:1394-95.
22. Ferguson DW, Berg WJ, Sanders JS, Roach PJ, Kempf JS, Kienzle MG. Sympatho-
inhibitory responses to digitalis glycosides in heart failure patients: direct evidence
from sympathetic neural recordings. Circulation 1989;80:65-77.
23. Covit AB, Schaer GL, Sealy JE, Laragh JH, Cody RJ. Suppression of the renin-
angiotensin system by intravenous digoxin in chronic congestive heart failure.
J Am Coll Cardiol 1995;25:289-94.
24. Krum H, Bigger JT, Goldsmith RL, Packer M. Eff ect of long-term digoxin the-
rapy on autonomic function in patients with chronic heart failure. J Am Coll
Cardiol 1995;25:289-94.
25. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of
serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA
2003;289:871-8.
26. Leor J, Goldbourt U, Rabinowitz B et al. Digoxin and increased mortality among
patients recovering from acute myocardial infarction: importance of digoxin dose.
Cardiovasc Drugs  er 1995;9:723-9.
27. Steiness E, Olesen KH. Cardiac arrhythmias induced by hypokalaemia and
potassium loss during maintenance digoxin therapy. Br Heart J 1976;38:167-72.
28. Pfeff er MA, Swedgerg K, Granger CB et al. Eff ects of candesartan on mortality
and morbidity in patients with chronic heart failure. Lancet 2003;362:759-66.
29. Pitt B, Zannad F, Remme WI et al.  e eff ect of spironolactone on morbidity
and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Eva-
luation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-17.
Claudie Damour-Terrasson
et toute l’équipe éditoriale vous souhaitent
une très belle année 2009
au fil de nos pages
s
n