Indications des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le cancer bronchique

MISE AU POINT
Indications des inhibiteurs
de tyrosine kinase de l’EGFR
dans le cancer bronchique
non à petites cellules : pratiques
actuelles et perspectives
EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer:
current and future practices
E. Dansin*, C. Ferté*
* Département de cancérologie générale, centre Oscar-Lambret, Lille.
Tableau I. Essais des phases III des ITK-EGFR en deuxième et troisième lignes (1, 2).
ISEL (1)
BR 21 (2)
Nombre de patients (n)
Géfitinib 1 129
Placebo 563
Erlotinib 427
Placebo 211
Réponse objective (%)
8
-
9
<1
Maladie stable (%)
NC
NC
35
27
Médiane de survie (mois)
5,6
5,1
6,7
4,7*
Survie sans progression
(mois)
NC
NC
2,2
1,8*
Survie à 1 an (%)
27
21
31
22
* p < 0,0001.
8 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011
Historique des ITK-EGFR
Le développement des ITK-EGFR a d’abord été
conduit chez des patients non sélectionnés. Dans
ce contexte, l’erlotinib a obtenu une AMM en
deuxième et troisième lignes (figure 1, tableau I)
[1, 2] et il a été démontré que l’adjonction d’un
ITK-EGFR à la chimiothérapie de première ligne
n’apportait pas de bénéfice (tableau II) [3-6].
L’identification de certaines caractéristiques
100
p < 0,001 (test log-rank)
Hazard-ratio = 0,70 (IC95 : 0,58-0,85)
80
Patients (%)
L
es inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase du
récepteur de l’EGF (ITK-EGFR) occupent une
place primordiale dans la prise en charge des
cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)
métastatiques et leurs 2 principaux représentants,
le géfitinib et l’erlotinib, ont largement contribué à
l’évolution des algorithmes thérapeutiques. Après
un bref rappel des modalités de leur développement
initial, cet article abordera les données récentes sur
les ITK-EGFR et les changements de pratiques qui
en résulteront en première ligne métastatique, chez
les patients fragiles ou encore en maintenance. Les
perspectives ouvertes par l’arrivée d’une nouvelle
génération d’ITK et l’identification de nouveaux
biomarqueurs seront également évoquées.
60
40
20
0
Erlotinib
Placebo
0
6
12
18
24
Mois
Figure 1. Essai BR 21 : survie globale (2).
30
Résumé
Les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase du récepteur de l’EGF (ITK-EGFR) occupent une place majeure
dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules. Après un développement initial chez
des patients non sélectionnés, leurs indications actuelles intègrent des critères biocliniques sélectifs :
première ligne des patients EGFR mutés, maintenance des patients stables après induction. La génération
récente d’ITK-EGFR ouvre des perspectives thérapeutiques en première ligne et/ou en cas de résistance
après erlotinib ou géfitinib. L’identification de nouveaux profils moléculaires et les nouvelles thérapies
ciblées bouleverseront encore les algorithmes thérapeutiques.
Tableau II. Essais de phase III de chimiothérapie avec ou sans ITK-EGFR en première ligne chez des patients non sélectionnés.
Essais
Protocoles
n
Réponse
objective (%)
Médiane
de survie
(mois)
Survie
à 1 an (%)
CG
CG + géfitinib 250 mg
CG + géfitinib 500 mg
363
365
365
47
51
50
10,9
9,9
9,9
44
41
43
INTACT 2 (4)
CbP
CbP + géfitinib 250 mg
CbP + géfitinib 500 mg
345
345
347
29
30
30
9,9
9,8
8,7
42
41
37
TALENT (6)
CG
CG + erlotinib
586
586
30
32
10,1
9,9
42
41
TRIBUTE (5)
CbP
CbP + erlotinib
540
539
19
22
10,5
10,6
44
47
INTACT 1 (3)
CG : cisplatine-gemcitabine. CbP : carboplatine-paclitaxel.
Tableau III. Prévalence des mutations de l’EGFR.
Non-fumeur
40 %
Fumeur
7 %
ADK (TRU, papillaire, CBA non mucineux) 16 %
Non ADK 3 %
Asiatiques 30 % - 50 %
Caucasiens 10 %
Femmes 17 %
Hommes 6 %
ADK : adénocarcinome. TRU : Terminal Respiratory Unit. CBA :
cancer bronchiolo-avéolaire.
cliniques (sexe, statut tabagique, origine, histologie) et surtout la découverte des mutations
du gène codant pour l’activité tyrosine kinase
de l’EGFR ont radicalement changé la donne et
ouvert de nouvelles perspectives aux ITK-EGFR
(tableau III et figure 2, p. 10) [6-9].
ITK-EGFR et sélection
des patients
La supériorité en première ligne des ITK-EGFR sur
la chimiothérapie conventionnelle a été démontrée chez des patients sélectionnés sur des paramètres clinico-pathologiques (population asiatique,
non-fumeur, sexe féminin, adénocarcinome) ou
spécifiquement biologiques (mutations de l’EGFR).
Certaines populations fragilisées (sujets âgés,
performance status [PS] = 3-4) qui ne relevaient pas
d’un traitement systémique peuvent maintenant
bénéficier des ITK-EGFR sous réserve de la présence
de mutations activatrices de l’EGFR (exons 19 et
21). Ces évolutions diagnostiques (identification
d’un biomarqueur prédictif d’efficacité) et thérapeutiques (nouvelles indications) marquent une
nouvelle étape pour les ITK-EGFR. Une meilleure
compréhension de certains mécanismes de l’oncogenèse (la voie HER) et des phénomènes de résistance aux ITK-EGFR (amplification cMET, mutations
Kras, mutations EGFR inactivatrices, etc.) contribue
aussi à modifier la vision du cancer bronchique et
sa prise en charge.
Mots-clés
Inhibiteurs de l’activité tyrosine
kinase du récepteur
de l’EGF
Cancer bronchique
non à petites cellules
Erlotinib
Géfitinib
Summary
EGFR tyrosine kinase inhibitors
(TKIs) play an essential part in
managing NSCLC. Their initial
development concerned non
selected patients, but now their
indications integrate selective
bio-clinical parameters : 1st
line in mutated EGFR patients,
maintenance in stable patients
after the induction chemotherapy. Recent EGFR-TKIs
demonstrate efficiency in first
line and/or acquired resistance
to erlotinib and gefitinib. Soon
therapeutic algorithms will
probably be turned upside
down by new molecular
profiles and targeted agents.
Keywords
EGFR tyrosine kinase
inhibitors
Non-small-cell lung cancer
Erlotinib
Gefitinib
Traitement de première ligne
par ITK-EGFR
La voie du traitement de première ligne par ITK-EGFR
a été ouverte par Inoue et al. ainsi que par Sequist
et al. Chez respectivement 25 et 34 patients EGFR
mutés traités en première ligne par géfitinib, Inoue
et al. observaient un taux de réponse objective (RO)
de 75 % et Sequist et al. notaient une survie sans
progression (SSP) de 9,2 mois (10, 11). Les analyses
de sous-groupes des essais de phase III de deuxième
et troisième lignes ISEL (géfitinib contre placebo)
et INTEREST (géfitinib contre docétaxel) avaient
également mis en évidence un bénéfice en termes
de SSP en faveur de l’ITK-EGFR chez les patients
EGFR mutés (1, 12). L’essai IPASS de phase III de
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011 | 9
MISE AU POINT
Indications des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le cancer
bronchique non à petites cellules : pratiques actuelles et perspectives
EGF
binding
Exon 2
5
EGF
binding TM
7
13
16 17
Autophosphorylation
Tyrosine kinase
18-21
22-24
Délétion
Exon 18
(nucleotide-binding loop)
G719C N700D
G719S E709K/Q
G719A S720P
V689M
(5 %)
Mutations associées
à la sensibilité
de la molécule
Exon 19
∆E746-A75O
∆E746-T7S1
∆E746-A750 (ins RP)
∆E746-T751 (ins A/I)
∆E746-T751 (ins VA)
∆E746-S752 (ins A/V)
∆L747-E749 (A750P)
∆L747-A75O (ins P)
∆L747-T751
∆L747-T751 (ins P/S)
∆L747-S752
∆L747-752 (E746V)
∆L747-752 (P753S)
∆L747-S752 (ins Q)
∆L747-P753
∆L747-P753 (ins S)
∆S752-1759
28
Substitution
Exon 18
(activation loop)
Exon 20
L858R (40-45 %)
N826S
A839T
K846R
L861Q
G863D
V765A
T783A
(< 1 %)
(40-45 %)
(45 %)
Figure 2. Mutations activatrices de l’EGFR prédictives d’efficacité des ITK-EGFR (9).
Tableau IV. Essais de phase III des ITK-EGFR contre chimiothérapie en première ligne chez des
patients sélectionnés.
IPASS (13)
First SIGNAL Lee (WCLC 2009)
Pays
n
Sélection
Comparateur
Asie
1 217
Clinique
(NF, ADK)
CbP
Clinique
(NF, ADK)
CG
Corée
316
Résultats géfitinib
contre chimiothérapie
SSP
ITT : HR = 0,74*
Mutés : HR = 0,48*
ITT
- SG : 21 contre 23 mois (NS) >> impact de la 2e ligne
Mutés
- RO : 85 % contre 38 %*
- SSP : 8 contre 7 (NS)
NEJ 002 (14)
Japon
230
Bio-mol Mutés EGFR
CbP
WJTOG 3405 (15)
Japon
198
Bio-mol
Mutés
EGFR
C/Docétaxel
RO : 74 % contre 31 %*
SSP : 10,8 contre 5,4 mois*
HR = 0,30
SG : 30,5 contre 23,6 mois (NS)
RO : 75 % contre 30 %*
SSP : 11 contre 6 mois*
* différence significative.
NF : non-fumeur. ADK : adénocarcinome. lTT : intention de traiter. NS : non significatif.
CbP : carboplatine-paclitaxel. CG : cisplatine-gemcitabine. C : cisplatine.
10 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011
Mok et al. a été le premier à randomiser en première
ligne des patients sélectionnés entre un bras de
traitement par ITK-EGFR (géfitinib) [n = 609] et
un bras chimiothérapie (carboplatine-paclitaxel)
[n = 608] (13) [tableau IV]. L’objectif principal de
cet essai était la SSP. Les critères d’inclusion (Asiatiques, adénocarcinomes, non-fumeurs) laissaient
présumer d’une incidence élevée de patients EGFR
mutés (population enrichie) [figure 3]. L’analyse
de SSP en fonction du statut mutationnel EGFR
mettait en évidence des différences très intéressantes. Chez les patients EGFR mutés (n = 261),
la SSP du bras géfitinib était significativement
supérieure à celle du bras chimiothérapie avec
respectivement 9,5 contre 6,3 mois (HR = 0,48 ;
p < 0,0001). En revanche, chez les patients EGFR
non mutés (EGFR sauvages), la meilleure SSP était
observée dans le bras chimiothérapie (n = 176, 5,5
contre 1,5 mois) [figure 4]. Les résultats de l’essai
IPASS en faveur du traitement de première ligne par
ITK-EGFR chez les patients EGFR mutés viennent
d’être confortés par 2 essais asiatiques encore plus
sélectifs. En effet, les essais NEJ 002 et WJTOG
3405 n’ont inclus que des patients EGFR mutés
(n = 230 et 198) pour les randomiser entre géfitinib
et respectivement carboplatine-paclitaxel et cisplatine-docétaxel (14, 15). Les résultats des 2 essais se
sont révélés tout à fait concordants, avec des taux
de RO et des médianes de SSP très en faveur du
traitement par géfitinib. Globalement, ces essais
démontrent que, chez des patients asiatiques EGFR
mutés, il est possible d’obtenir sous géfitinib administré en première ligne des taux de RO de l’ordre
de 70 % et une SSP de l’ordre de 11 mois alors que,
sous chimiothérapie conventionnelle, ces résultats
demeurent à 30 % et 6 mois (figure 4). Le géfitinib
a obtenu une AMM chez les patients EGFR mutés et
les dernières recommandations de l’ASCO indiquent
que cet ITK-EGFR peut être administré en première
ligne chez les patients EGFR mutés (16). Ces résultats issus d’essais asiatiques sont-ils pour autant
transposables aux patients caucasiens ? Rosell et al.
ont apporté, en 2009, un élément de réponse avec
une étude dans laquelle l’erlotinib était administré
en première ou deuxième ligne chez 217 patients
EGFR mutés sur 2 105 patients analysés (17). Chez
les patients traités en première ligne (52 % des cas),
les résultats de RO, de SSP et de survie globale (SG)
étaient très favorables (respectivement 71 %, 14
et 28 mois). Les résultats de l’essai randomisé de
phase III EURTAC incluant des patients caucasiens
EGFR mutés traités en première ligne par erlotinib ou chimiothérapie à base de platine sont
MISE AU POINT
très attendus (figure 5, p. 12). En cas de résultats
favorables de l’essai EURTAC, il est possible que
l’erlotinib dispose à son tour d’une AMM pour le
traitement de première ligne des patients EGFR
mutés. Il s’agit d’un changement fondamental dans
la prise en charge des patients atteints de CBNPC,
car il convient maintenant d’identifier les 10 % à
15 % de patients présentant une mutation activatrice de l’EGFR (figure 6, p. 12). Dans cette optique,
l’Institut national du cancer (INCa) a contribué à
la mise en place de plates-formes régionales de
biologie moléculaire (www.e-cancer.fr/component/
docman/doc_download/3150-liste-des-platesformes-hospitalieres-de-genetique-moleculaire).
Les praticiens doivent maintenant totalement
intégrer la recherche des mutations de l’EGFR dans
leur prise en charge du CBNPC. Des collaborations
sont nécessaires entre les anatomo-pathologistes
et les plates-formes de biologie moléculaire pour
une transmission rapide des lames et/ou des blocs
tumoraux. Les endoscopistes et les radiologues
interventionnels sont aussi largement concernés
par ces changements, car la qualité de leurs prélèvements est essentielle.
Après cette démonstration de l’efficacité des
ITK-EGFR en première ligne chez les patients
EGFR mutés, il semblait logique de réévaluer la
combinaison, chez eux, d’un ITK-EGFR avec une
chimiothérapie. Jänne a présenté à l’ASCO 2010
l’essai de phase II CALGB 30406 mené dans une
population enrichie et randomisée avec un groupe
erlotinib (n = 81) et un groupe erlotinib-carbopla-
tine-paclitaxel (n = 100). Les résultats sont comparables dans les 2 groupes avec, respectivement,
les RO, SSP et SG suivantes : 35 % contre 48 %,
6,7 contre 6,6 mois, 24,3 contre 19,6 mois. Les
résultats selon le statut mutationnel (33 patients
EGFR mutés dans chaque bras) n’indiquent pas de
bénéfices significatifs pour l’association erlotinib et
chimiothérapie (RO : 67 % contre 73 % ; SSP : 15,7
contre 17,2 mois) [18]. En revanche, les résultats au
sein de chaque bras de traitement selon le statut
mutationnel (EGFR mutés contre EGFR sauvages)
confirmaient bien la valeur prédictive des mutations EGFR. Dans le bras erlotinib, les RO, SSP et SG
Patients asiatiques
• Non prétraités
• Âge ≥ 18 ans
• Adénocarcinome
• Jamais, ex-“petits” fumeurs
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• PS : 0-2
• Stade IIIB/IV mesurable
Géfitinib
Carboplatine
+
paclitaxel
Figure 3. IPASS : essai de phase III d’un ITK-EGFR contre chimiothérapie en première
ligne chez des patients sélectionnés (13).
Mutations EGFR positives
Mutations EGFR négatives
0,8
0,6
Géfitinib
(n = 132)
0,4
C/P
(n = 129)
0,2
0
1,0
HR = 0,48 (IC95 : 0,36-0,64)
p < 0,0001
Probabilité de SSP
Probabilité de SSP
1,0
0
4
8
Médiane : 9,5 contre 6,3 mois
12
Mois
16
Objectif principal
• Survie sans progression
(non-infériorité)
Objectifs secondaires
• Réponse objective (%)
• Survie globale
• Qualité de vie
• Amélioration des symptômes
• Tolérance
Biomarqueurs
• Mutation EGFR
• FISH EGFR
• IHC EGFR
20
24
HR = 2,85 (IC95 : 2,05-3,98)
p < 0,0001
0,8
0,6
C/P
(n = 85)
0,4
Géfitinib
(n = 91)
0,2
0
0
4
8
12
Mois
16
20
24
Médiane : 1,5 contre 5,5 mois
Figure 4. Essai IPASS : courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel EGFR (13).
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011 | 11
MISE AU POINT
Première ligne métastatique
• EGFR muté (exon 19 ou L858R)
• ECOG PS 0-2
• n = 130
Indications des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le cancer
bronchique non à petites cellules : pratiques actuelles et perspectives
Erlotinib 150 mg/j
jusqu’à progression
R
Cisplatine
+ cytotoxiques
de 3e génération
Objectif principal : SSP
Objectifs secondaires : RO, survie à 1 an, SG, tolérance, qualité de vie, site de progression.
Figure 5. Essai EURTAC : erlotinib contre chimiothérapie en première ligne chez les
patients caucasiens EGFR mutés.
23 septembre 2009
11 juillet 2010
Figure 6. Réponse objective chez un patient EGFR mutés traité par ITK-EGFR en première
ligne (clichés : département d’imagerie médicale du centre Oscar-Lambret).
étaient respectivement de 67 %, 15,7 et 31,3 mois
pour les patients EGFR mutés et de 9 %, 2,7 et
18,1 mois pour les patients EGFR sauvages. Dans le
bras erlotinib-carboplatine-paclitaxel, les valeurs
étaient respectivement de 73 %, 17,2 et 39 mois
pour les patients EGFR mutés et de 33 %, 4,8 et
13,7 mois pour les patients EGFR sauvages. En
outre, la tolérance de l’erlotinib était meilleure que
celle de l’association erlotinib et chimiothérapie.
Ces résultats confirment l’intérêt d’un ITK-EGFR en
première ligne de traitement chez les patients EGFR
mutés, l’inutilité d’adjoindre une chimiothérapie
à l’ITK-EGFR et la valeur prédictive des mutations
12 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011
activatrices de l’EGFR. Ces dernières représentent
le premier biomarqueur prédictif robuste et validé
dans les CBNPC (figure 7) [19, 20]. À ce titre, la
détermination du statut mutationnel EGFR des
patients doit entrer dans la pratique courante.
Traitement des PS ≥ 2
par ITK-EGFR
La prise en charge des patients de PS 2 s’avère difficile, car le rapport bénéfice/risque est faible dans
cette population. Les recommandations ASCO 2009
préconisent la mono-chimiothérapie et soulignent un
niveau de preuve insuffisant pour un doublet (16). À
ce jour, pour les patients de PS 3, voire 4, l’abstention
thérapeutique associée aux meilleurs soins de support
reste le standard. La facilité d’emploi et la bonne
tolérance des ITK-EGFR incitaient à évaluer ces agents
chez les patients de PS ≥ 2. Goss et al. ainsi que Lee
et al. ont conduit des essais randomisés avec respectivement géfitinib (n = 201) et erlotinib (n = 670)
contre placebo en première ligne. Il s’agissait de
patients âgés de plus de 75 ans et/ou de PS ≥ 2 (21,
22). Dans ces 2 études, il n’y avait pas de bénéfice en
termes de qualité de vie ou de survie entre le placebo
et l’ITK-EGFR. Avec l’essai d’Inoue et al., la situation
de ces patients de PS ≥ 2, ou plus exactement d’une
partie d’entre eux, se trouve transformée. En effet,
ces auteurs ont démontré une amélioration de l’état
général (PS) et de la survie sous géfitinib en première
ligne chez 30 patients fragiles (PS ≥ 2 avec 17 % de
PS 4) et EGFR mutés (23). L’amélioration du PS était
constatée dans 79 % des cas et la médiane de survie
était de 18 mois. Chez les patients EGFR sauvages,
le géfitinib n’obtenait qu’une médiane de survie de
3 mois, comparable à celle observée dans le bras
placebo des essais de Goss et de Lee. Ces résultats
incitent à changer les pratiques pour rechercher les
mutations de l’EGFR chez ces patients de PS ≥ 2. En
cas de mutations activatrices, ces patients relèvent
d’un traitement par ITK-EGFR.
Traitement d’entretien
par ITK-EGFR
Selon les recommandations de l’ASCO 2009, la
première ligne de chimiothérapie doit être arrêtée
en cas de progression ou après 4 cycles chez les
non-répondeurs et le doublet ne doit pas être administré plus de 6 cycles. Ces recommandations indiquent encore qu’il n’y a pas d’argument en faveur
MISE AU POINT
de l’administration d’une chimiothérapie différente
avant la progression chez les patients stables ou
répondeurs à la première ligne (16). Ces éléments
seront très probablement amendés, en tenant
compte des résultats de plusieurs essais de phase III
récemment publiés ou présentés en congrès. La
question du traitement d’entretien change avec le
pémétrexed et les ITK-EGFR, dont la bonne tolérance permet d’envisager une administration sur le
long terme. L’essai JMEN a démontré un bénéfice du
pémétrexed sur le placebo en termes de SG pour les
lésions non épidermoïdes (13,4 contre 10,6 mois)
[24]. Trois essais intégrant des thérapies ciblées
apportent aussi un éclairage nouveau sur le concept
d’entretien (maintenance) [tableau V]. L’essai de
phase III randomisé SATURN évaluait l’erlotinib
comparativement au placebo administré en entretien chez 884 patients répondeurs ou stables après
une première ligne à base de platine (25). Cet essai
ayant pour objectif principal la SSP a démontré
l’intérêt de l’erlotinib en le comparant au placebo
(3 contre 2,7 mois ; HR = 0,71 ; p < 0,0001). Les
analyses en fonction de la réponse à la première
ligne démontraient que le bénéfice statistiquement significatif en termes de SG était limité aux
patients stables après la première ligne et recevant
de l’erlotinib (11,9 contre 9,6 mois). Les analyses
en fonction du statut mutationnel EGFR révélaient
que les 2 groupes de patients (EGFR mutés contre
EGFR sauvages) tiraient bénéfice, en termes de
survie, de l’erlotinib en traitement d’entretien. Ce
bénéfice est cependant beaucoup plus marqué
chez les patients EGFR mutés traités par erlotinib
(HR = 0,10 ; p < 0,0001). Il faut toutefois prendre
en compte le faible nombre de patients EGFR
mutés traités par erlotinib (n = 18) ou placebo
(n = 22) ainsi que le faible recul et les traitements
de deuxième et troisième lignes qui peuvent influer
sur les résultats de SG. L’essai IFCT-GFPC 0502
présenté à l’ASCO 2010 comportait un bras erlotinib en traitement d’entretien comparativement à
une surveillance après une première ligne par cisplatine-gemcitabine (26). La SSP à 6 mois des patients
recevant de l’erlotinib en traitement d’entretien
(n = 153) était significativement supérieure à celle
des patients non traités (n = 152) avec respectivement 2,9 et 1,9 mois (HR = 0,82 ; p < 0,002). Ce
résultat en faveur de la poursuite d’un traitement
était retrouvé pour tous les types histologiques et
quelle que soit la réponse à la première ligne de
traitement (RO ou stabilité). L’essai de phase III
randomisé ATLAS incluait, après une première ligne
par chimiothérapie et bévacizumab, 743 patients
Mutation
de KRAS
Mutation
inactivatrice
de l’EGFR
(T790M)
Mutations
activatrices
de l’EGFR
(exons 19-21)
Amplification/
hyperexpression
EGFR
(FISH, IHC)
Amplification
de cMET
Protéine
de fusion
EML4-ALK
Sensibilité
Pronostic péjoratif
Résistance
Pronostic favorable
Figure 7. Biomarqueurs prédictifs et pronostiques dans le CBNPC (19).
Tableau V. Essais de phase III d’entretien par ITK-EGFR.
Essai
SATURN (25)
ATLAS (27)
IECT-GFPC 0502 (26)
Sélection histologique
Non
Oui
Non
Traitement de 1re ligne
Platine-3G
Platine-3G-BVZ
CG
n
889
743
453
Bras contrôle
Placebo
BVZ
Observation
Bras expérimental
Erlotinib
BVZ + erlotinib
G + erlotinib
Objectif principal
SSP
SSP
SSP
SSP (expérimental/contrôle)
2,9/2,6
4,8/3,7
3,8/1,9 2,9/1,9
SG
12/11
15,9/13,9
NA
Sous-groupes bénéficiaires
EGFR mutés Stables
Tous
3G : cytotoxiques de 3e génération. BVZ : bévacizumab. CG : cisplatine-gemcitabine. G : gemcitabine.
NA : non applicable.
recevant du bévacizumab ± erlotinib en traitement d’entretien (27). Les résultats présentés à
l’ASCO 2010 mentionnaient un bénéfice en termes
de SSP du traitement d’entretien par anti-VEGF et
ITK-EGFR comparativement au bras anti-VEGF seul
(4,8 contre 3,7 mois), mais sans impact significatif
sur la SG (15,9 versus 13,9 mois).
Contrairement à la situation de première ligne et
sous réserve des analyses complémentaires des essais
récents, un traitement d’entretien par ITK-EGFR ne
semble pas réservé aux seuls patients EGFR mutés.
L’identification de facteurs prédictifs biologiques
permettra peut-être de préciser les indications d’entretien dans la prise en charge des CBNPC.
La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011 | 13
MISE AU POINT
Indications des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le cancer
bronchique non à petites cellules : pratiques actuelles et perspectives
Perspectives
des ITK-EGFR
Malheureusement, l’efficacité des ITK-EGFR se
trouve d’emblée limitée soit par l’existence d’une
résistance primaire (mécanisme rare), soit, le plus
fréquemment, par l’émergence d’une résistance
acquise. Ce mécanisme est lié à l’apparition sous
ITK-EGFR de mutations inactivatrices, dont la plus
fréquente est la mutation T790M de l’exon 20
(9). D’autres événements moléculaires (amplification de cMET, mutation de Kras, inactivation
de PTEN...) interviennent dans les mécanismes de
résistance acquise aux ITK-EGFR (tableau VI) [29].
Les ITK-EGFR multicibles (encore appelés “irréversibles” ou “de deuxième génération”) et les
inhibiteurs de cMET ou de son ligand HGF permettront peut-être de contourner ces mécanismes de
résistance acquise au géfitinib et à l’erlotinib. Le
BIBW 2992 et le PF299 représentent les premiers
agents ITK-EGFR de deuxième génération. Leur
action inhibitrice ITK-EGFR concerne aussi les
récepteurs HER2 (BIBW 2992) et HER4 (PF299).
Ces agents ont d’abord été étudiés en situation
de progression après erlotinib ou géfitinib. L’essai
LUX-Lung 1 évaluant l’efficacité du BIBW 2992
après progression sous erlotinib ou géfitinib
apportera des informations essentielles sur ce
nouvel agent et sa place en troisième ligne. Des
résultats préliminaires indiquent aussi une efficacité de ces ITK-EGFR irréversibles en première
ligne chez des patients sélectionnés (population
enrichie et/ou EGFR mutés). Dans un essai de
phase II, Mok et al. rapportaient un taux de RO
de 100 % chez 14 patients EGFR mutés traités
par PF299 (30). Chez 129 patients EGFR mutés,
Tableau VI. Mécanismes de résistance aux ITK-EGFR (28).
Fréquence
Mutations acquises
T790M
50 %-60 %
D761Y
< 1 %
T854A
< 1 %
Activation de la voie cMET
Amplification génique
10 %-20 %
Hyperexpression HGF
?
Inactivation de PTEN
< 3 %
Clones Kras mutés
< 1 %
Modification histologique
< 1 %
14 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011
Yang et al. ont retrouvé des résultats prometteurs du BIBW 2992 en termes de RO et de SSP
avec respectivement 62 % et 12 mois (31). Cette
efficacité justifie l’essai de phase III randomisé
de première ligne des patients EGFR mutés avec
BIBW 2992 contre cisplatine-pémétrexed (essai
LUX-lung 3). Dans l’hypothèse où l’efficacité des
ITK-EGFR irréversibles se confirme en deuxième
et troisième lignes, voire en première ligne, on
perçoit les bouleversements à venir des algorithmes de prise en charge.
La recherche fondamentale et l’expérience clinique
sur les ITK-EGFR ont permis d’identifier certains
mécanismes oncogéniques impliqués dans la différenciation des adénocarcinomes bronchiques :
mutations Kras, Braf, EGFR, PIK3CA, HER2, AKT,
EML4-ALK… Des corrélations clinico-moléculaires sont maintenant établies. La translocation EML4-ALK concerne environ 4 % à 6 % des
adénocarcinomes. Il s’agit principalement de sujets
masculins, non fumeurs, plutôt quinquagénaires,
atteints d’adénocarcinomes Kras et EGFR sauvages.
Dans la mesure où un agent anti-ALK, le crizotinib, s’avère très efficace chez ces patients ALK+,
leur identification est essentielle. Bang et al. ont
rapporté un taux de RO de 57 % chez 82 patients
sous crizotinib, lourdement prétraités et présentant
une translocation ALK+ (32). Tenant compte de ces
perspectives, l’INCa a mis en place un programme
national de détection de biomarqueurs émergents
dans le cancer bronchique pour identifier, parallèlement à la recherche des mutations EGFR, les
mutations HER2, Kras, Braf et la translocation
ALK (www.e-cancer.fr/component/docman/doc_
download/5119-programme-inca--biomarqueursemergents).
Le développement des ITK-EGFR illustre l’importance de la biologie moléculaire et son impact
concret sur les pratiques. À côté des critères
pronostiques évidents (âge, sexe, PS, stades,
etc.) et des données histologiques, les informations moléculaires contribuent maintenant à une
sélection rationnelle des patients. La biologie
se rapproche de la clinique pour optimiser le
traitement des patients, avancer sur la voie de
l’individualisation thérapeutique et rationaliser
les coûts de prise en charge. Le développement
de techniques alternatives au séquençage telle
l’immunohistochimie facilitera l’accès aux profils
moléculaires (33). Le rôle des pneumologues est
primordial, étant donné leur implication dans
l’obtention, au diagnostic et lors des rechutes,
de prélèvements de qualité.
MISE AU POINT
Conclusion
Ces dernières années, les ITK-EGFR ont incontestablement marqué le traitement des CBNPC métastatiques
en deuxième et troisième lignes. Ils restent d’actualité
avec de nouvelles indications pour la première ligne
chez les patients EGFR mutés quel que soit le PS ou
en tant que traitement d’entretien chez les patients
stables après chimiothérapie d’induction. Les ITKEGFR soulèvent aussi de nouvelles questions sur la
conduite à tenir en cas de résistance, sur les associations avec d’autres thérapies ciblées (anti-cMET,
inhibiteurs de mTOR, anti-MEK, etc.) ou encore sur
leur place vis-à-vis des ITK-EGFR de nouvelle génération dits “irréversibles”. La mise à disposition des
plates-formes de biologie moléculaire favorise l’accès
à ces nouvelles stratégies thérapeutiques induites par
les ITK-EGFR. Tous les intervenants dans la prise en
charge des CBNPC se doivent de participer activement
à cet élan porteur d’espoir pour les patients.
■
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