Indications des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le cancer bronchique

8 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011
MISE AU POINT
Indications des inhibiteurs
de tyrosine kinase de l’EGFR
dans le cancer bronchique
non à petites cellules : pratiques
actuelles et perspectives
EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer:
current and future practices
E. Dansin*, C. Ferté*
* Département de cancérologie géné-
rale, centre Oscar-Lambret, Lille.
L
es inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase du
récepteur de l’EGF (ITK-EGFR) occupent une
place primordiale dans la prise en charge des
cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)
métastatiques et leurs 2 principaux représentants,
le géfitinib et l’erlotinib, ont largement contribué à
l’évolution des algorithmes thérapeutiques. Après
un bref rappel des modalités de leur développement
initial, cet article abordera les données récentes sur
les ITK-EGFR et les changements de pratiques qui
en résulteront en première ligne métastatique, chez
les patients fragiles ou encore en maintenance. Les
perspectives ouvertes par l’arrivée d’une nouvelle
génération d’ITK et l’identification de nouveaux
biomarqueurs seront également évoquées.
Historique des ITK-EGFR
Le développement des ITK-EGFR a d’abord été
conduit chez des patients non sélectionnés. Dans
ce contexte, l’erlotinib a obtenu une AMM en
deuxième et troisième lignes (figure 1, tableau I)
[1, 2] et il a été démontré que l’adjonction d’un
ITK-EGFR à la chimiothérapie de première ligne
n’apportait pas de bénéfice (tableau II) [3-6].
L’identification de certaines caractéristiques
Tableau I. Essais des phases III des ITK-EGFR en deuxième et troisième lignes (1, 2).
ISEL (1) BR 21 (2)
Nombre de patients (n) Géfitinib
1 129
Placebo
563
Erlotinib
427
Placebo
211
Réponse objective (%) 8 - 9 < 1
Maladie stable (%) NC NC 35 27
Médiane de survie (mois) 5,6 5,1 6,7 4,7*
Survie sans progression
(mois)
NC NC 2,2 1,8*
Survie à 1 an (%) 27 21 31 22
* p < 0,0001.
Figure 1. Essai BR 21 : survie globale (2).
100
80
60
40
20
0
Patients (%)
Mois
Erlotinib
Placebo
p < 0,001 (test log-rank)
Hazard-ratio = 0,70 (IC95 : 0,58-0,85)
0 6 12 18 24 30

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011 | 9
Résumé
Les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase du récepteur de l’EGF (ITK-EGFR) occupent une place majeure
dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules. Après un développement initial chez
des patients non sélectionnés, leurs indications actuelles intègrent des critères biocliniques sélectifs :
première ligne des patients EGFR mutés, maintenance des patients stables après induction. La génération
récente d’ITK-EGFR ouvre des perspectives thérapeutiques en première ligne et/ou en cas de résistance
après erlotinib ou géfitinib. L’identification de nouveaux profils moléculaires et les nouvelles thérapies
ciblées bouleverseront encore les algorithmes thérapeutiques.
Mots-clés
Inhibiteurs
de l’activité tyrosine
kinase du récepteur
de l’EGF
Cancer bronchique
non à petites cellules
Erlotinib
Géfitinib
Summary
EGFR tyrosine kinase inhibitors
(TKIs) play an essential part in
managing NSCLC. Their initial
development concerned non
selected patients, but now their
indications integrate selective
bio-clinical parameters : 1st
line in mutated EGFR patients,
maintenance in stable patients
after the induction chemo-
therapy. Recent EGFR-TKIs
demonstrate efficiency in first
line and/or acquired resistance
to erlotinib and gefitinib. Soon
therapeutic algorithms will
probably be turned upside
down by new molecular
profiles and targeted agents.
Keywords
EGFR tyrosine kinase
inhibitors
Non-small-cell lung cancer
Erlotinib
Gefitinib
cliniques (sexe, statut tabagique, origine, histo-
logie) et surtout la découverte des mutations
du gène codant pour l’activité tyrosine kinase
de l’EGFR ont radicalement changé la donne et
ouvert de nouvelles perspectives aux ITK-EGFR
(tableau III et figure 2, p. 10) [6-9].
ITK-EGFR et sélection
des patients
La supériorité en première ligne des ITK-EGFR sur
la chimiothérapie conventionnelle a été démon-
trée chez des patients sélectionnés sur des para-
mètres clinico-pathologiques (population asiatique,
non-fumeur, sexe féminin, adénocarcinome) ou
spécifiquement biologiques (mutations de l’EGFR).
Certaines populations fragilisées (sujets âgés,
performance status [PS] = 3-4) qui ne relevaient pas
d’un traitement systémique peuvent maintenant
bénéficier des ITK-EGFR sous réserve de la présence
de mutations activatrices de l’EGFR (exons 19 et
21). Ces évolutions diagnostiques (identification
d’un biomarqueur prédictif d’efficacité) et théra-
peutiques (nouvelles indications) marquent une
nouvelle étape pour les ITK-EGFR. Une meilleure
compréhension de certains mécanismes de l’onco-
genèse (la voie HER) et des phénomènes de résis-
tance aux ITK-EGFR (amplification cMET, mutations
Kras, mutations EGFR inactivatrices, etc.) contribue
aussi à modifier la vision du cancer bronchique et
sa prise en charge.
Traitement de première ligne
par ITK-EGFR
La voie du traitement de première ligne par ITK-EGFR
a été ouverte par Inoue et al. ainsi que par Sequist
et al. Chez respectivement 25 et 34 patients EGFR
mutés traités en première ligne par géfitinib, Inoue
et al. observaient un taux de réponse objective (RO)
de 75 % et Sequist et al. notaient une survie sans
progression (SSP) de 9,2 mois (10, 11). Les analyses
de sous-groupes des essais de phase III de deuxième
et troisième lignes ISEL (géfitinib contre placebo)
et INTEREST (géfitinib contre docétaxel) avaient
également mis en évidence un bénéfice en termes
de SSP en faveur de l’ITK-EGFR chez les patients
EGFR mutés (1, 12). L’essai IPASS de phase III de
Tableau II. Essais de phase III de chimiothérapie avec ou sans ITK-EGFR en première ligne chez des patients non sélectionnés.
Essais Protocoles n Réponse
objective (%)
Médiane
de survie
(mois)
Survie
à 1 an (%)
INTACT 1 (3)
CG
CG + géfitinib 250 mg
CG + géfitinib 500 mg
363
365
365
47
51
50
10,9
9,9
9,9
44
41
43
INTACT 2 (4)
CbP
CbP + géfitinib 250 mg
CbP + géfitinib 500 mg
345
345
347
29
30
30
9,9
9,8
8,7
42
41
37
TALENT (6)
CG
CG + erlotinib
586
586
30
32
10,1
9,9
42
41
TRIBUTE (5)
CbP
CbP + erlotinib
540
539
19
22
10,5
10,6
44
47
CG : cisplatine-gemcitabine. CbP : carboplatine-paclitaxel.
Tableau III. Prévalence des mutations de l’EGFR.
Non-fumeur
40 %
Fumeur
7 %
ADK (TRU, papillaire,
CBA non mucineux)
16 %
Non ADK
3 %
Asiatiques
30 % - 50 %
Caucasiens
10 %
Femmes
17 %
Hommes
6 %
ADK : adénocarcinome. TRU : Terminal Respiratory Unit . CBA :
cancer bronchiolo-avéolaire.

10 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011
Indications des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le cancer
bronchique non à petites cellules : pratiques actuelles et perspectives
MISE AU POINT
Mok et al. a été le premier à randomiser en première
ligne des patients sélectionnés entre un bras de
traitement par ITK-EGFR (géfitinib) [n = 609] et
un bras chimiothérapie (carboplatine-paclitaxel)
[n = 608] (13) [tableau IV]. L’objectif principal de
cet essai était la SSP. Les critères d’inclusion (Asia-
tiques, adénocarcinomes, non-fumeurs) laissaient
présumer d’une incidence élevée de patients EGFR
mutés (population enrichie) [figure 3]. L’analyse
de SSP en fonction du statut mutationnel EGFR
mettait en évidence des différences très intéres-
santes. Chez les patients EGFR mutés (n = 261),
la SSP du bras géfitinib était significativement
supérieure à celle du bras chimiothérapie avec
respectivement 9,5 contre 6,3 mois (HR = 0,48 ;
p < 0,0001). En revanche, chez les patients EGFR
non mutés (EGFR sauvages), la meilleure SSP était
observée dans le bras chimiothérapie (n = 176, 5,5
contre 1,5 mois) [figure 4]. Les résultats de l’essai
IPASS en faveur du traitement de première ligne par
ITK-EGFR chez les patients EGFR mutés viennent
d’être confortés par 2 essais asiatiques encore plus
sélectifs. En effet, les essais NEJ 002 et WJTOG
3405 n’ont inclus que des patients EGFR mutés
(n = 230 et 198) pour les randomiser entre géfitinib
et respectivement carboplatine-paclitaxel et cispla-
tine-docétaxel (14, 15). Les résultats des 2 essais se
sont révélés tout à fait concordants, avec des taux
de RO et des médianes de SSP très en faveur du
traitement par géfitinib. Globalement, ces essais
démontrent que, chez des patients asiatiques EGFR
mutés, il est possible d’obtenir sous géfitinib admi-
nistré en première ligne des taux de RO de l’ordre
de 70 % et une SSP de l’ordre de 11 mois alors que,
sous chimiothérapie conventionnelle, ces résultats
demeurent à 30 % et 6 mois (figure 4). Le géfitinib
a obtenu une AMM chez les patients EGFR mutés et
les dernières recommandations de l’ASCO indiquent
que cet ITK-EGFR peut être administré en première
ligne chez les patients EGFR mutés (16). Ces résul-
tats issus d’essais asiatiques sont-ils pour autant
transposables aux patients caucasiens ? Rosell et al.
ont apporté, en 2009, un élément de réponse avec
une étude dans laquelle l’erlotinib était administré
en première ou deuxième ligne chez 217 patients
EGFR mutés sur 2 105 patients analysés (17). Chez
les patients traités en première ligne (52 % des cas),
les résultats de RO, de SSP et de survie globale (SG)
étaient très favorables (respectivement 71 %, 14
et 28 mois). Les résultats de l’essai randomisé de
phase III EURTAC incluant des patients caucasiens
EGFR mutés traités en première ligne par erlo-
tinib ou chimiothérapie à base de platine sont
Figure 2. Mutations activatrices de l’EGFR prédictives d’efficacité des ITK-EGFR (9) .
Mutations associées
à la sensibilité
de la molécule
G719C
G719S
G719A
V689M
N700D
E709K/Q
S720P
(5 %)
∆E746-A75O
∆E746-T7S1
∆E746-A750 (ins RP)
∆E746-T751 (ins A/I)
∆E746-T751 (ins VA)
∆E746-S752 (ins A/V)
∆L747-E749 (A750P)
∆L747-A75O (ins P)
∆L747-T751
∆L747-T751 (ins P/S)
∆L747-S752
∆L747-752 (E746V)
∆L747-752 (P753S)
∆L747-S752 (ins Q)
∆L747-P753
∆L747-P753 (ins S)
∆S752-1759
(45 %)
(< 1 %)
V765A
T783A
(40-45 %)
L858R (40-45 %)
N826S
A839T
K846R
L861Q
G863D
Exon 18
(nucleotide-binding loop)
Exon 18
(activation loop)
Exon 19
Délétion
EGF
binding
EGF
binding TM
Exon 2 5 7 13 16 17 18-21 22-24 28
Tyrosine kinase
Auto-
phosphorylation
Substitution
Exon 20
Tableau IV. Essais de phase III des ITK-EGFR contre chimiothérapie en première ligne chez des
patients sélectionnés.
Pays n Sélection Comparateur Résultats géfitinib
contre chimiothérapie
IPASS (13) Asie 1 217 Clinique
(NF, ADK)
CbP SSP
ITT :
HR = 0,74*
Mutés :
HR = 0,48*
First SIGNAL
Lee (WCLC 2009)
Corée 316 Clinique
(NF, ADK)
CG ITT
- SG : 21 contre 23 mois (NS)
>> impact de la 2e ligne
Mutés
- RO : 85 % contre 38 %*
- SSP : 8 contre 7 (NS)
NEJ 002 (14) Japon 230 Bio-mol
Mutés
EGFR
CbP RO : 74 % contre 31 %*
SSP : 10,8 contre 5,4 mois*
HR = 0,30
SG : 30,5 contre 23,6 mois (NS)
WJTOG 3405 (15) Japon 198 Bio-mol
Mutés
EGFR
C/Docétaxel RO : 75 % contre 30 %*
SSP : 11 contre 6 mois*
* différence significative.
NF : non-fumeur. ADK : adénocarcinome. lTT : intention de traiter. NS : non significatif.
CbP : carboplatine-paclitaxel. CG : cisplatine-gemcitabine. C : cisplatine.

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011 | 11
MISE AU POINT
très attendus (figure 5, p. 12). En cas de résultats
favorables de l’essai EURTAC, il est possible que
l’erlotinib dispose à son tour d’une AMM pour le
traitement de première ligne des patients EGFR
mutés. Il s’agit d’un changement fondamental dans
la prise en charge des patients atteints de CBNPC,
car il convient maintenant d’identifier les 10 % à
15 % de patients présentant une mutation activa-
trice de l’EGFR (figure 6, p. 12). Dans cette optique,
l’Institut national du cancer (INCa) a contribué à
la mise en place de plates-formes régionales de
biologie moléculaire (www.e-cancer.fr/component/
docman/doc_download/3150-liste-des-plates-
formes-hospitalieres-de-genetique-moleculaire).
Les praticiens doivent maintenant totalement
intégrer la recherche des mutations de l’EGFR dans
leur prise en charge du CBNPC. Des collaborations
sont nécessaires entre les anatomo-pathologistes
et les plates-formes de biologie moléculaire pour
une transmission rapide des lames et/ou des blocs
tumoraux. Les endoscopistes et les radiologues
interventionnels sont aussi largement concernés
par ces changements, car la qualité de leurs prélè-
vements est essentielle.
Après cette démonstration de l’efficacité des
ITK-EGFR en première ligne chez les patients
EGFR mutés, il semblait logique de réévaluer la
combinaison, chez eux, d’un ITK-EGFR avec une
chimiothérapie. Jänne a présenté à l’ASCO 2010
l’essai de phase II CALGB 30406 mené dans une
population enrichie et randomisée avec un groupe
erlotinib (n = 81) et un groupe erlotinib-carbopla-
tine-paclitaxel (n = 100). Les résultats sont compa-
rables dans les 2 groupes avec, respectivement,
les RO, SSP et SG suivantes : 35 % contre 48 %,
6,7 contre 6,6 mois, 24,3 contre 19,6 mois. Les
résultats selon le statut mutationnel (33 patients
EGFR mutés dans chaque bras) n’indiquent pas de
bénéfices significatifs pour l’association erlotinib et
chimiothérapie (RO : 67 % contre 73 % ; SSP : 15,7
contre 17,2 mois) [18]. En revanche, les résultats au
sein de chaque bras de traitement selon le statut
mutationnel (EGFR mutés contre EGFR sauvages)
confirmaient bien la valeur prédictive des muta-
tions EGFR. Dans le bras erlotinib, les RO, SSP et SG
Figure 3. IPASS : essai de phase III d’un ITK-EGFR contre chimiothérapie en première
ligne chez des patients sélectionnés (13) .
Patients asiatiques
• Non prétraités
• Âge ≥ 18 ans
• Adénocarcinome
• Jamais, ex-“petits” fumeurs
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• PS : 0-2
• Stade IIIB/IV mesurable
Objectif principal
• Survie sans progression
(non-infériorité)
Objectifs secondaires
• Réponse objective (%)
• Survie globale
• Qualité de vie
• Amélioration des symptômes
• Tolérance
Biomarqueurs
• Mutation EGFR
• FISH EGFR
• IHC EGFR
Géfitinib
Carboplatine
+
paclitaxel
Figure 4. Essai IPASS : courbes de survie sans progression selon le statut mutationnel EGFR (13) .
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Probabilité de SSP
Mois
Mutations EGFR positives
Géfitinib
(n = 132)
C/P
(n = 129)
Médiane : 9,5 contre 6,3 mois
HR = 0,48 (IC95 : 0,36-0,64)
p < 0,0001
0 4 8 12 16 20 24
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Probabilité de SSP
Mois
Mutations EGFR négatives
Géfitinib
(n = 91)
C/P
(n = 85)
Médiane : 1,5 contre 5,5 mois
HR = 2,85 (IC95 : 2,05-3,98)
p < 0,0001
0 4 8 12 16 20 24

12 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XIV - n° 1 - janvier-février 2011
Indications des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR dans le cancer
bronchique non à petites cellules : pratiques actuelles et perspectives
MISE AU POINT
étaient respectivement de 67 %, 15,7 et 31,3 mois
pour les patients EGFR mutés et de 9 %, 2,7 et
18,1 mois pour les patients EGFR sauvages. Dans le
bras erlotinib-carboplatine-paclitaxel, les valeurs
étaient respectivement de 73 %, 17,2 et 39 mois
pour les patients EGFR mutés et de 33 %, 4,8 et
13,7 mois pour les patients EGFR sauvages. En
outre, la tolérance de l’erlotinib était meilleure que
celle de l’association erlotinib et chimiothérapie.
Ces résultats confirment l’intérêt d’un ITK-EGFR en
première ligne de traitement chez les patients EGFR
mutés, l’inutilité d’adjoindre une chimiothérapie
à l’ITK-EGFR et la valeur prédictive des mutations
activatrices de l’EGFR. Ces dernières représentent
le premier biomarqueur prédictif robuste et validé
dans les CBNPC (figure 7) [19, 20]. À ce titre, la
détermination du statut mutationnel EGFR des
patients doit entrer dans la pratique courante.
Traitement des PS ≥ 2
par ITK-EGFR
La prise en charge des patients de PS 2 s’avère diffi-
cile, car le rapport bénéfice/risque est faible dans
cette population. Les recommandations ASCO 2009
préconisent la mono-chimiothérapie et soulignent un
niveau de preuve insuffisant pour un doublet (16). À
ce jour, pour les patients de PS 3, voire 4, l’abstention
thérapeutique associée aux meilleurs soins de support
reste le standard. La facilité d’emploi et la bonne
tolérance des ITK-EGFR incitaient à évaluer ces agents
chez les patients de PS ≥ 2. Goss et al. ainsi que Lee
et al. ont conduit des essais randomisés avec respec-
tivement géfitinib (n = 201) et erlotinib (n = 670)
contre placebo en première ligne. Il s’agissait de
patients âgés de plus de 75 ans et/ou de PS ≥ 2 (21,
22). Dans ces 2 études, il n’y avait pas de bénéfice en
termes de qualité de vie ou de survie entre le placebo
et l’ITK-EGFR. Avec l’essai d’Inoue et al., la situation
de ces patients de PS ≥ 2, ou plus exactement d’une
partie d’entre eux, se trouve transformée. En effet,
ces auteurs ont démontré une amélioration de l’état
général (PS) et de la survie sous géfitinib en première
ligne chez 30 patients fragiles (PS ≥ 2 avec 17 % de
PS 4) et EGFR mutés (23). L’amélioration du PS était
constatée dans 79 % des cas et la médiane de survie
était de 18 mois. Chez les patients EGFR sauvages,
le géfitinib n’obtenait qu’une médiane de survie de
3 mois, comparable à celle observée dans le bras
placebo des essais de Goss et de Lee. Ces résultats
incitent à changer les pratiques pour rechercher les
mutations de l’EGFR chez ces patients de PS ≥ 2. En
cas de mutations activatrices, ces patients relèvent
d’un traitement par ITK-EGFR.
Traitement d’entretien
par ITK-EGFR
Selon les recommandations de l’ASCO 2009, la
première ligne de chimiothérapie doit être arrêtée
en cas de progression ou après 4 cycles chez les
non-répondeurs et le doublet ne doit pas être admi-
nistré plus de 6 cycles. Ces recommandations indi-
quent encore qu’il n’y a pas d’argument en faveur
Figure 5. Essai EURTAC : erlotinib contre chimiothérapie en première ligne chez les
patients caucasiens EGFR mutés.
Première ligne métastatique
• EGFR muté (exon 19 ou L858R)
• ECOG PS 0-2
• n = 130
Erlotinib 150 mg/j
jusqu’à progression
Cisplatine
+ cytotoxiques
de 3e génération
R
Objectif principal : SSP
Objectifs secondaires : RO, survie à 1 an, SG, tolérance, qualité de vie, site de progression.
Figure 6. Réponse objective chez un patient EGFR mutés traité par ITK-EGFR en première
ligne (clichés : département d’imagerie médicale du centre Oscar-Lambret).
23 septembre 2009 11 juillet 2010