Mercredi 25/02/2015 (9h-10h) BURBOT Héléna L2 CR

DIGESTIF - Physiologie hépatique
Mercredi 25/02/2015 (9h-10h)
BURBOT Héléna L2
CR : Julie Chapon
Digestif
Pr. GEROLAMI
10 pages
Physiologie hépatique
Plan
A. Anatomie
B. Unité fonctionnelle hépatique: le sinusoïde hépatique
I. L'hépatocyte
II. La cellule endothéliale hépatique
III. La cellule péri-sinusoïdale ou cellule étoilée du foie
IV. La cellule de Kupffer
C. Rôle du foie dans les différents métabolismes
I. Métabolisme glucidique
II. Métabolisme protéique
III. Métabolisme lipidique
D. Traitement des déchets organiques
Le professeur traitera de l'insuffisance hépatocellulaire lors de sa prochaine intervention.
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A.
Anatomie
Rappel anatomique: Le foie est un organe situé en position sous-diaphragmatique droite ; il possède certaines
particularités.
•
La première est qu'il possède un double apport vasculaire.
─ Un apport sanguin artériel par l'artère hépatique (qui naît de l'aorte, du tronc cœliaque)
─ Un apport par la veine porte (veine porte qui naît de la réunion de la veine splénique et de la veine
mésentérique supérieure) qui va ramener vers le foie tout le sang provenant des intestins, de la rate, du
pancréas.
C'est quantitativement un apport sanguin très important puisque
─ l'apport sanguin portal va représenter à peu près 80% du débit sanguin hépatique,
─ les 20% restants provenant de l'artère hépatique et donc du sang artériel.
C'est également un apport vasculaire très important quantitativement car en période post-prandiale, le
débit sanguin portal va pouvoir représenter jusqu à 25% du débit cardiaque.
Ce sang traverse donc le foie en passant par les sinusoïdes hépatiques et est drainé par les veines sushépatiques qui sont branchées sur la veine cave inférieure (VCI), juste en-dessous de l'oreillette droite.
•
•
•
•
Le foie a par ailleurs une fonction sécrétoire, il va sécréter la bile. Cette bile est sécrétée et éliminée par
les voies biliaires (les canaux hépatiques droit et gauche) qui fusionnent pour former le canal hépatique
commun. Celui-ci devient alors le canal cholédoque en-dessous de l'abouchement du canal cystique
(canal qui draine la vésicule biliaire).
Pour rappel, la vésicule biliaire est un réservoir branché sur la voie biliaire principale.
Le canal cholédoque s'ouvre dans le duodénum sur une zone que l'on appelle l'Ampoule de Vater. Cette
ampoule de Vater est l'abouchement commun, au niveau du duodénum, du canal cholédoque et du
canal de Wirsung (le canal de la sécrétion pancréatique). Cette ampoule est marquée par l'existence d'un
sphincter, fermé au repos : le sphincter d'Oddi.
Le foie est donc un organe très richement vascularisé.
En terme de volume, c'est à peu près la moitié de son volume : 40 à 50% du volume hépatique est un
volume ''vasculaire''.
Un débit sanguin hépatique à 80% veineux
25% du débit cardiaque
De plus, il possède une fonction sécrétoire.
Circulation sanguine en intra-hépatique
Le sang, qui provient de la veine porte et de l'artère hépatique, arrive dans le foie dans l'espace porte. Cet
espace porte comprend une branche de la veine porte, une branche de l'artère hépatique et à partir de cet espace,
la cellule principale du foie, l'hépatocyte, s'organise en travées (cellules alignées). C'est entre ces travées (entre
deux couches d'hépatocytes) que se trouve un espace vasculaire appelé le sinusoïde hépatique.
Le sang provenant de la veine porte et de l'artère hépatique circule entre les couches de cellules hépatiques pour
être finalement drainé au niveau d'une structure veineuse qu'on appelle la veine centrolobulaire. Les
différentes ramifications de la veine centrolobulaire se rejoignent pour former le réseau veineux de drainage et
aboutir jusqu'aux veines sus-hépatiques.
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B.
Unité fonctionnelle hépatique: le sinusoïde hépatique
Détaillons maintenant le sinusoïde hépatique et les différentes cellules qui le composent.
I.
L'hépatocyte
L'hépatocyte est la cellule principale du foie. C'est une cellule assez volumineuse, cubique et polarisée avec
• un pôle baso-latéral en relation quasiment directe avec le flux sanguin hépatique et
• un pôle apical qui entoure l'hépatocyte.
NB: Le pôle apical de 2 hépatocytes contigus délimite un espace, le canalicule biliaire.
C'est au niveau du canalicule biliaire qu'est sécrété la bile par l'hépatocyte.
Les différents canalicules biliaires vont se rejoindre, ils sont drainés par des structures canalaires de plus en plus
grosses et aboutissent jusqu'aux canaux hépatiques droit et gauche pour être drainés dans le canal hépatique
commun, le canal cholédoque, jusqu'au duodénum. C'est donc une structure tridimensionnelle assez complexe
et difficile à imaginer.
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II. La cellule endothéliale hépatique
La cellule endothéliale hépatique est la deuxième cellule que l'on trouve dans le sinusoïde hépatique.
Tout le long du sinusoïde, il y a une structure vasculaire avec des cellules endothéliales. C'est une structure
endothéliale particulière, et cela pour plusieurs raisons:
• la première est qu'il n'y a pas de lame basale. Ces cellules endothéliales ne reposent pas sur une lame
basale.
• La deuxième est que leur cytoplasme est dit fenêtré. Il y a des trous, des invaginations dans le
cytoplasme qui permettent une communication directe entre le secteur vasculaire proprement dit, et
l'espace situé entre les cellules endothéliales et les hépatocytes, qu'on appelle l'espace de Disse.
Il y a donc une communication directe entre le secteur vasculaire et l'espace péri-hépatique.
A l'état normal, le foie est un organe extrêmement souple. Il possède une structure ressemblant, en quelque
sorte, à une éponge. C'est un organe qui, à l'état physiologique, est capable de s'adapter à des variations
importantes du débit sanguin hépatique.
Par la suite, il existe d'autres cellules dans ce sinusoïde hépatique. La première est la cellule étoilée du foie (ou
cellule stellaire) qu'on appelait auparavant cellule de ITO (du nom du japonais qui l'avait décrite) ou cellule
péri-sinusoïdale.
III. La cellule péri-sinusoïdale ou cellule étoilée du foie
Cette cellule a plusieurs fonctions.
•
Un rôle de stockage: essentiellement pour les vitamines liposolubles (la vitamine A particulièrement).
C'est le premier rôle qui fut décrit. On pouvait aussi l'appeler lipocyte du fait de ce stockage de
vitamines liposolubles.
•
En fait, elle a surtout un rôle architectural. La cellule est capable d'émettre des prolongements (d'où
son nom de cellule stellaire) qui vont assurer le maintien de l'architecture hépatique.
•
De plus, elles peuvent être en partie contractiles. Cette fonction n'est pas au premier plan à l'état normal
mais a son importance par exemple lors de problèmes du foie ou d'insuffisance hépatocellulaire, ou lors
d'une maladie du foie avec une destruction des cellules hépatiques à cause d'un virus ou d'une
consommation d'alcool...
Un des phénomène majeur va être l’activation de ces cellules étoilées qui vont changer de phénotype
pour devenir des myofibroblastes.
Elle va ainsi obtenir une capacité contractile (et ainsi pouvoir augmenter la pression dans le sinusoïde
hépatique) et une capacité de fibroblaste (surtout marqué par la possibilité de sécréter de la fibrose, du
tissu fibreux, du collagène...). Le tissu fibreux peut alors s'accumuler entre les travées hépatocytaires,
autour des cellules endothéliales, ce qui marque le développement de la fibrose dans le foie. C'est ce
développement qui va pouvoir aboutir à la cirrhose du foie. Ce sont donc ces cellules une fois activées
qui vont être, en premier lieu, responsables de ce phénomène.
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IV. La cellule de Kupffer
La dernière cellule importante que l'on trouve est un macrophage qu'on appelle la cellule de KUPFFER. C'est le
macrophage résident du foie.
Cellule de défense comme tout macrophage, il a un également un rôle important dans les phénomènes
pathologiques, en particulier dans le développement de la fibrose. C'est en grande partie les cytokines
produites par ces macrophages qui sont capables d'activer les cellules étoilées, afin d'acquérir le phénotype de
myofibroblaste et de pouvoir synthétiser la fibrose.
La bile suit le sens inverse du sang, passe par les espaces portes pour rejoindre les grosses voies biliaires.
La représentation ci-dessous illustre bien le rôle architectural des cellules étoilées du foie. Elles émettent des
prolongements cytoplasmiques qui sont capables d'assurer la cohésion de la structure du foie en général.
Schéma du sinusoïde hépatique
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C.
I.
Rôle du foie dans les différents métabolismes
Le métabolisme glucidique
Le rôle du foie dans le métabolisme glucidique est l'un des premiers qui a été mis en évidence. Il a été
découvert par Claude Bernard au XIX° siècle.
C'est au niveau de l’hépatocyte qu'est réalisé le stockage du glucose sous forme de molécules de glycogène. Les
hépatocytes sont aussi capables de relarguer du sucre, donc du glucose, par la voie de la glycolyse (si
nécessaire), et de synthétiser de novo du glucose (si nécessaire).
L'ensemble de ce métabolisme est essentiellement régulé par 2 mécanismes:
•
le premier est un mécanisme hormonal via les hormones pancréatiques. Tout le sang provenant du
pancréas est drainé vers la veine porte et se déverse directement dans le sinusoïde hépatique. Les Îlots
de Langerhans du pancréas synthétisent l'insuline et le glucagon.
L'insuline favorise le stockage du glucose sous forme de glycogène.
Le glucagon favorise au contraire le relargage du glucose par les hépatocytes pour répondre à une
hypoglycémie.
•
le deuxième mécanisme principal est plus direct. C'est la concentration en glucose dans le sinusoïde
hépatique qui peut également orienter l'hépatocyte vers le stockage ou vers la libération de sucre.
II. Le métabolisme protidique
C'est également un rôle capital du foie. Le foie est comme l'usine de l'organisme.
•
•
a)
Il synthétise l 'albumine qui est la protéine présente avec la plus forte concentration dans le plasma
(jusqu'à 40 g/L).
C'est aussi le foie qui synthétise toutes les protéines de la coagulation (ou presque).
Le foie synthétise à la fois les facteurs pro-coagulants (numérotés en chiffres romains: VII, IX …)
et à la fois les facteurs anti-coagulants (la protéine C, la protéine S, l'anti-thrombine III …)
Les facteurs pro-coagulants
Il faut savoir qu'on distingue les facteurs dits ''vitamine K-dépendants'' (dont la synthèse au niveau hépatique
va nécessiter la présence de vitamine K) et des facteurs ''vitamines K-indépendants'' (comme par exemple le
facteur V).
Cette distinction est importante à connaître car pour mesurer la coagulation, on utilise un test appelé ''la mesure
du taux de prothrombine (le TP)'' qui mesure l'activité des facteurs II, V, VII et X.
•
Lors d'une insuffisance du foie, il peut y avoir une baisse de l'albumine dans le sang mais également
une chute du taux de prothrombine, du fait de la baisse de ces différents facteurs.
•
Il peut également y avoir une chute du taux de prothrombine lors d'une carence en vitamine K. Il y a
alors une baisse d'activité dans le sang de tous les facteurs vitamine K-dépendants (que sont les facteurs
II, VII, IX, X ). Lors de la mesure du TP, il y aura un taux de prothrombine bas qui ne correspondra pas
forcément en une insuffisance du foie mais uniquement en une carence de vitamine K.
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Si on mesure un TP à 30%, cela peut correspondre à une baisse globale de tous les facteurs.
Mais en cas de baisse des facteurs vitamine K-dépendants, on aura également un TP à 30% puisque la mesure
est globale.
Exemple pour une mesure de TP à 30%:
Facteurs :
II
V
VII
X
En cas d'insuffisance hépatique :
30%
30%
30%
30%
En cas de déficit vitamine K-dépendant :
30%
100%
30%
30%
Ce tableau illustre, pour une mesure de TP globale, la distinction entre une insuffisance hépatique et une simple
carence en vitamine K.
Le facteur V étant un facteur qui n'est pas vitamine K-dépendant, il garde une valeur normale en cas de déficit
en vitamine K alors que les autres facteurs vont subir ce déficit et avoir un taux anormalement bas.
Ce qui sert donc beaucoup en hépatologie quand on a un TP bas, c'est d'aller mesurer spécifiquement le facteur
V pour savoir si cette baisse du taux de prothrombine est due seulement en une carence de vitamine K ou si cela
reflète véritablement une insuffisance hépatique globale
Si tout est abaissé, le facteur V compris, c'est en faveur d'une insuffisance hépatique globale.
A l'inverse, s'il y a une dissociation, c'est en faveur d'une carence en vitamine K.
b)
Les facteurs anti-coagulants
Le foie intervient aussi dans la synthèse des facteurs anti-coagulants (protéine C, protéine S, anti-thrombine
III).
Cela signifie qu'en cas d'insuffisance hépatique, il y a une chute du taux de prothrombine, une mauvaise
coagulation, donc un risque d’hémorragie supérieure à la normale.
Il peut parfois y avoir une chute très forte des facteurs anti-coagulants. Les patients peuvent alors faire, à la fois
des hémorragies, mais également des phénomènes thrombotiques (thrombose vasculaire).
Une veine qui peut se boucher facilement en cas de cirrhose du foie est la veine porte, c'est-à-dire un réseau
veineux à haut débit.
Ainsi, ces troubles de l'hémostase associés à une circulation sanguine intra-hépatique modifiée (du fait de la
fibrose), peuvent favoriser les phénomènes de thrombose dans la veine porte.
c) Les protéines de l'inflammation
Le foie synthétise également les protéines de l'inflammation, comme la protéine C réactive et l'hepcidine qui
est également une protéine qui intervient dans le métabolisme du fer.
Le foie a donc un rôle majeur dans la synthèses des protéines.
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III. Le métabolisme lipidique
Le foie joue également un rôle central dans le métabolisme lipidique:
• il stocke des vitamines liposolubles,
• il synthétise les apoprotéines (qui sont des protéines associées aux lipides dans le sang, formant ce qu'on
appelle les lipoprotéines).
• il joue également un rôle central dans le métabolisme du cholestérol puisqu'il en assure la synthèse.
C'est aussi à partir du cholestérol qu'il est capable de fabriquer les acides biliaires. Il assure également
l'élimination du cholestérol, qui se fait par voie biliaire.
D.
Traitement des déchets organiques
Le foie intervient également dans le traitement des déchets organiques. Il assure l'élimination des protéines :
c'est dans le foie qu'est réalisé le cycle de l'urée qui permet l'élimination de l'ammoniac qui est produit par la
dégradation des protéines, via la production d'urée, qui est ensuite éliminée par voie rénale.
La bilirubine est un deuxième gros déchet endogène que le foie va éliminer. C'est un pigment qui colore la bile
(aspect jaune voire verdâtre en cas de forte concentration) et les selles. Ce pigment est produit à partir de la
dégradation de l'hème (l'hème est le noyau central de l'hémoglobine capable de fixer l'atome de fer).
Ci-dessous, une molécule d'hémoglobine avec le fer en son centre. Dans le macrophage cette molécule est
scindée avec production d'un premier pigment qu'on appelle la biliverdine qui aboutit à la molécule de
bilirubine. C'est une molécule polycyclique qui est libérée dans le sang par les macrophages. Cette bilirubine
se fixe alors à l'albumine pour arriver dans le sinusoïde hépatique. La bilirubine libre (BL) passe donc dans
l'espace de Disse puis est captée par l'hépatocyte à l'aide de transporteurs spécifiques qu'on appelle les OATP
(Organic Anion Transporter Polypeptide).
Le foie doit assurer son élimination, mais le problème est que cette molécule de bilirubine est en très grande
partie insoluble dans l'eau. En effet, la bilirubine libre comporte quelques radicaux carboxyles qui font qu'elle
n'est pas complètement insoluble.
A l'état naturel, elle prend une conformation tridimensionnelle qui permet à ces radicaux carboxyles de former
des liaisons non covalentes avec les autres structures cycliques de la molécule de bilirubine. Ainsi, les radicaux
carboxyles ne sont plus accessibles et la molécule à l'état libre est insoluble.
Le rôle du foie va être de solubiliser cette molécule de bilirubine. Pour cela, il va avoir recours à la conjugaison
de la bilirubine avec des molécules d'acide glucuronique.
Sur ces radicaux carboxyles, le foie va fixer deux molécules d'acide glucuronique rendant la molécule soluble :
c'est ce qu'on appelle la bilirubine conjuguée (BC).
UGT (UDT Glucuronyl Transferase) est l'enzyme qui assure cette conjugaison.
BL
UGT
BC
Cette bilirubine conjuguée est ensuite sécrétée au niveau du pôle apical de l'hépatocyte par un transporteur
spécifique, pour être éliminé dans la bile. La bilirubine suit ensuite le système des voies biliaires pour arriver
dans le duodénum, l'intestin et être éliminé dans les selles.
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Dans certaines situations, il peut y avoir des augmentations dans le sang du taux de bilirubine. Cela donne alors
un signe clinique spécifique : c'est ce qu'on appelle l'ictère.
L'ictère correspond à une coloration jaune. Il s'agit d'une coloration des muqueuses dans un premier temps
(c'est souvent le blanc de l’œil qui commence à devenir jaune) puis, quand le taux de bilirubine dans le sang
augmente, la peau prend à son tour une coloration jaune. C'est ce qu'on appelait la jaunisse.
Il y a plusieurs mécanismes pouvant entraîner un ictère (et donc une augmentation du taux de bilirubine) :
•
il peut y avoir une augmentation de la production de bilirubine libre. Cette augmentation va dépasser les
capacités du foie qui ne pourra plus éliminer la bilirubine. C'est ce qui se passe lors d'une hémolyse
(c'est-à-dire une destruction exagérée des globules rouges dans le sang ou dans la rate), il y a donc un
excès de production de bilirubine libre, le foie n'est pas capable de s'en débarrasser. Il y aura alors un
ictère qu'on appelle ictère à bilirubine libre.
•
Inversement, il peut y avoir un obstacle à l'élimination de la bilirubine, par exemple du fait d'une
tumeur dans la tête du pancréas. A ce moment-là, la bile arrive dans la voie biliaire mais ne peut plus
passer. Il y a une dilatation des voies biliaires, une accumulation de bilirubine qui est essentiellement
conjuguée par les hépatocytes. Elle va refluer dans l'hépatocyte puis repasser dans le sang. C'est ce
qu'on appelle un ictère à bilirubine conjuguée.
Cliniquement cela va entraîner une coloration jaune des yeux, de la peau et cela de la même façon pour les
différents types d'ictère.
La différence est que pour un ictère par hémolyse, il y a trop de bilirubine libre. Or la bilirubine libre n'est pas
soluble dans l'eau donc elle ne pourra pas être éliminée par les urines. Il n'y aura donc pas de coloration foncée
des urines. Cependant, il y aura cette coloration en cas d'ictère à bilirubine conjuguée. La bilirubine étant
soluble, elle va pouvoir être filtrée au niveau rénal.
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Inversement, s'il y a un obstacle sur les voies biliaires, il n'y a plus de bilirubine dans la lumière intestinale. Il y
aura alors une décoloration des selles. Cette décoloration n'a pas lieu si l'ictère est du à une augmentation de la
production de bilirubine libre puisque le reste de la chaîne marche normalement.
En résumé:
•
pour l'ictère à bilirubine libre, il n'y a pas de coloration foncée des urines et la coloration des selles, en
règle générale, est normale,
•
pour l'ictère à bilirubine conjuguée, il y a une coloration foncée des urines et des selles décolorées.
Il s'agissait ici de traiter des deux extrêmes de la chaîne. Cependant, il peut y avoir des ictères du à un
dysfonctionnement du métabolisme de la bilirubine (entre ces deux extrêmes, c'est-à-dire au niveau
hépatocytaire).
•
En particulier, il peut y avoir des anomalies de conjugaison de la bilirubine du fait d'anomalies portant
sur les UGT. C'est typiquement ce qu'on retrouve dans la maladie de GILBERT.
Ce n'est pas vraiment une maladie mais plutôt une diminution de l'activité de l'UGT-1 qui permet la
glucurono-conjugaison de la bilirubine. C'est en général du à des anomalies sur le promoteur du gène.
Ce sont donc des patients qui ont un subictère, une coloration jaune des conjonctives dans certaines
situations (par exemple quand ils sont à jeun, mais cela n'a aucun impact clinique).
•
Il peut également y avoir des maladies qui portent sur le transport de la bilirubine, au pôle apical des
hépatocytes. Le prototype est la maladie de ROTOR.
Dans la maladie de GILBERT, il y un ictère à bilirubine libre puisque le problème porte sur la conjugaison.
C'est une pathologie fréquente alors que la maladie de ROTOR reste plus exceptionnelle.
Dans la maladie de ROTOR, c'est aussi un ictère intra-hépatocytaire mais à bilirubine conjuguée, puisque le
problème porte sur l'export de la bilirubine conjuguée au pôle apical.
Enfin, il y a une situation un peu particulière: l'ictère par hémolyse.
C'est ce qu'on peut observer chez le nouveau-né, par exemple en cas incompatibilité materno-foetale rhésus.
Chez le nouveau-né il peut y avoir une hémolyse et à ce moment-là un ictère (une accumulation de la bilirubine
dans le sang).
Chez le nouveau-né, cela peut poser des problèmes car la barrière hémato-encéphalique (BHE) est immature.
Il peut y avoir passage de bilirubine au niveau cérébral et ainsi une accumulation de ce pigment dans les noyaux
centraux C'est ce qu'on appelle un ictère nucléaire (ce qui n'est pas possible chez l'adulte).
Cet ictère nucléaire peut laisser des séquelles neurologiques très graves. Chez le nouveau-né, pour éviter cela,
on envoie des UV pour casser les liaisons non-covalentes entre les radicaux carboxyles de la bilirubine et le
reste de la molécule. Cela va permettre de solubiliser cette molécule de bilirubine libre. C'est une obligation
car chez le nouveau-né le foie est encore immature. Il n'est donc pas capable d'éliminer et de conjuguer
suffisamment la bilirubine et ainsi d'assurer son élimination par voie urinaire. De plus, en cas d'hémolyse chez
le nouveau-né, il peut y avoir une augmentation très rapide des taux de bilirubine.
Donc, pour favoriser son élimination par voie urinaire, on réalise effectivement une photothérapie. Cela
permet de casser ces liaisons non-covalentes et de resolubiliser la bilirubine.
Suite du cours dans 15 jours...
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