Comment proposer des essais d’hormonoprophylaxie aux femmes porteuses d’une mutation sur les gènes

La Lettre du Sénologue • n° 43 - janvier-février-mars 2009 | 23
DOSSIER THÉMATIQUE
L
es femmes à haut risque de cancer du sein,
porteuses d’une mutation BRCA 1 ou 2, avaient
le choix jusqu’en 2008 entre des mesures de
haute surveillance ou des actes chirurgicaux prophy-
lactiques (annexectomies et/ou mastectomies bila-
térales). Désormais, des essais d’hormonoprévention
peuvent leur être proposés.
La proposition de ce traitement hormonal à visée
prophylactique est donc une démarche innovante
pour les oncogénéticiens. Elle n’est possible qu’au
travers d’essais de recherche clinique (étude LIBER), ce
qui en complexifie la mise en route. Cela sous-entend
par ailleurs que ce traitement n’est pas accessible à
toutes les femmes à risque, même porteuses d’une
mutation BRCA, certains critères d’inclusion dans
l’étude étant requis. Cette proposition thérapeutique
se situe dans un contexte de médecine prédictive, ce
qui ne va pas sans soulever certaines contradictions
éthiques (1). Comment composer avec le fameux
“primum non nocere”, quand on sait bien qu’aucun
traitement hormonal n’est totalement dénué d’ef-
fets indésirables. Or, il s’agit là de le proposer, non
seulement à des femmes ayant déjà été malades,
mais aussi à des femmes indemnes, certes à haut
risque de cancer du sein, mais qui n’en auront peut-
être jamais un.
La façon dont les femmes vont pouvoir percevoir
cette proposition de traitement hormonal préventif,
y réagir, voire s’y engager, est peu documentée dans
la littérature internationale. L’objectif de ce travail
est précisément d’étudier le ressenti et les attitudes
de ces femmes, porteuses d’une mutation BRCA, en
regard de cette nouvelle possibilité de prévention.
Cela permet d’aborder leurs attentes vis-à-vis de leur
prise en charge.
Il y a nécessairement deux contextes d’analyse dans
ce travail. Tout d’abord, ce traitement ne pouvant être
proposé que dans un essai de recherche clinique, cela
suppose d’aborder, dans un premier temps, le vécu
des femmes vis-à-vis de ces essais. Dans un second
temps, il s’agit de considérer la dimension particulière
que revêt le contexte de la médecine prédictive.
Ressentis et attitudes
des femmes face à un essai
de recherche clinique
Il est intéressant de faire référence aux résultats de
l’étude SATIS (2), même si elle n’était pas menée
dans le contexte de l’oncogénétique et qu’elle n’est
peut-être pas généralisable. Elle a le mérite d’être une
étude récente (2004), multicentrique, portant sur
une population assez importante de femmes (455) et
surtout, réalisée dans notre population française : en
effet, les facteurs culturels peuvent être déterminants
en matière d’attitudes et de ressentis. Il s’agissait, dans
cette enquête, de comparer trois groupes de femmes
porteuses d’un cancer du sein et recevant le même
protocole de chimiothérapie : celles qui recevaient
Comment proposer des essais
d’hormonoprophylaxie
aux femmes porteuses
d’une mutation sur les gènes
BRCA1 ou BRCA2 ?
How to propose trials of hormonal prevention to the carrier
women mutation on the genes BRCA1 or BRCA2?
I. Piollet-Calmette, H. Dreyfus*
* Consultation d’oncogénétique,
Institut Sainte-Catherine, 1750 chemin
du Lavarin, BP 846, 84082 Avignon-
Cedex 2.

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Prédispositions génétiques au cancer du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
le protocole de traitement, indépendamment d’un
essai, celles à qui on avait proposé un essai, PACS 04
ou PACS 05, mais qui l’avaient refusé et enfin, celles
qui avaient accepté la proposition d’inclusion dans
l’un de ces essais.
Les grandes lignes de résultats sont les suivantes :
Les femmes incluses dans un essai sont plus satis-
faites de la relation médecin-malade (mais pas des
aspects “techniques” des soins) : sont mis en avant,
le nombre plus élevé de consultations, l’information
plus formalisée, une meilleure coordination des soins,
une meilleure écoute des effets indésirables.
Pour la très grande majorité des femmes, le fait de parti-
ciper à un essai apparaît comme bénéfique pour les
autres patients et les médecins, mais avoir ce sentiment
ne préjuge en rien de leur acceptation d’être incluses.
Mais surtout, trois points apparaissent essentiels :
La randomisation représente indéniablement un frein,
les femmes étant, a priori, toutes défavorables à un
procédé difficile à comprendre, pas simple à accepter
sur le plan individuel. Il y a là, une nécessité pour le
médecin de faire un effort pédagogique pour bien
expliquer que ce procédé est une source d’égalité
des chances, puisqu’on ne sait pas, au départ, quel
traitement sera le plus efficace.
La qualité de l’information médicale donnée au départ
est importante sur la décision, mais ce n’est pas le
facteur prépondérant.
La décision dépend, en effet, principalement, du mode
de relation entre la femme et son médecin. Les femmes
acceptent d’autant plus d’intégrer un essai qu’elles ont
une relation de dépendance (et donc moins d’auto-
nomie) vis-à-vis de leur médecin. Il est frappant d’ap-
prendre, que parmi les femmes qui ont accepté d’être
incluses, 30 % l’ont fait car elles se sont senties incapa-
bles de refuser ce que le médecin leur proposait.
D’autres travaux, réalisés sur une population anglo-
saxonne et dans le contexte préventif de l’oncogé-
nétique, donnent des résultats finalement assez
proches.
L’étude anglaise de Lovegrove (3), portant sur 106
femmes auxquelles était proposée l’inclusion dans
l’essai IBIS, compare les femmes (la moitié) qui
ont refusé à celles qui ont accepté l’essai. Aucune
différence n’est retrouvée en fonction du statut
socio-économique, ni au-delà des propos altruistes,
de l’importance de la descendance. Celles qui ont
refusé l’inclusion dans l’essai sont les femmes les
plus informées des comportements de santé (hygiène
alimentaire, pratique d’activités physiques) ; les plus
autonomes dans leur relation avec leur médecin, celles
qui ont trouvé l’information sur le produit difficile à
comprendre et celles qui ont eu peur des effets indé-
sirables. Les deux groupes avaient en commun le fait
de surestimer leur risque de cancer du sein.
On peut citer aussi une petite étude canadienne (4),
comparant les femmes ayant accepté ou non l’essai STAR.
Dans ce travail, sont également mis en avant, l’impor-
tance des informations souhaitées, la peur des effets
indésirables et le rôle majeur attribué au médecin dans la
décision, conclusions aussi retrouvées par Kinney (5).
Proposer un essai de recherche clinique est une
démarche délicate pour le médecin, ayant d’ailleurs
conduit certaines équipes à proposer des guides lors
de la présentation de ces essais (6).
Le contexte de la médecine
prédictive
Le contexte de l’oncogénétique est, en effet, celui
d’une médecine prédictive : c’est-à-dire qu’elle prédit
un risque qui est, pour le dictionnaire Littré, “un péril
dans lequel entre l’idée de hasard”.
Pour aborder ce que les femmes peuvent ressentir et
accepter ou non, face à cette hormonoprophylaxie,
il faut se replacer dans le contexte plus global de la
démarche en oncogénétique. Qu’est-ce que la femme
souhaite savoir en venant consulter (7) ? Elle vient
tout à la fois chercher une information sur un risque,
la concernant elle et sa famille, sur la surveillance
et les éventuelles mesures préventives, parfois très
lourdes à mettre en place. Mais la personne qui s’en-
gage dans une démarche en oncogénétique ne se pose
pas simplement la question d’un savoir sur le corps
biologique et son code génétique. En cherchant à
préciser son statut de sujet à risque, elle se questionne
aussi sur son origine, sur l’hérédité et la filiation, se
confrontant ainsi à des problématiques diverses. Cette
démarche sous-tend, en fait, une série de questions
sur la vie, sur la mort et les liens transgénérationnels.
C’est le “savoir encombrant” qu’évoque Lebrun (8).
À partir d’un “savoir biologique”, comment les atti-
tudes vont-elles se mettre en place ? L’ambiguïté est
souvent présente dans les discours entendus : “Ce
n’est pas pour moi que je fais le test, mais pour mes
enfants”. Mais qui est susceptible de se voir proposer
un traitement ?
Dans ce contexte complexe, chargé émotionnellement,
la notion de préférences des femmes, vis-à-vis de
leurs décisions de prévention, doit nécessairement
être au premier plan. Peu d’études ont été faites dans
ce domaine. On retrouve quelques travaux étudiant
les perceptions des femmes vis-à-vis de telle ou telle
conduite prophylactique, en particulier la mastec-
tomie bilatérale (9), mais très peu qui globalisent leurs

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DOSSIER THÉMATIQUE
analyses, et de façon prospective (10). Certains auteurs
ont élaboré, dans ce contexte, des programmes d’aide
à la prise de décision (11).
En démarche préliminaire à nos projets de recherche,
nous avons rédigé un questionnaire, interrogeant les
femmes porteuses d’une mutation BRCA sur leurs
préférences, en termes de prévention, après l’an-
nonce du résultat du test. Nous avons ainsi envoyé
ce questionnaire à 50 femmes mutées, ayant consulté
à l’Institut Sainte-Catherine entre 2002 et 2008, 23
ont répondu. Elles étaient interrogées sur leurs choix
après le rendu du test, les changements d’avis, les
délais pour les décisions chirurgicales à prendre, les
critères déterminants dans la décision, les regrets
des choix faits et, enfin, sur la possibilité de l’alter-
native médicamenteuse (questionnaire ci-contre et
p. 22). Compte tenu de la taille de notre échantillon,
nous avons choisi d’en faire une analyse purement
qualitative.
Les principaux résultats sont les suivants : nous avons
observé une grande disparité des attitudes, ce qui
vient renforcer l’idée de laisser exprimer les préfé-
rences. Dans notre échantillon, environ un tiers des
femmes ont choisi la haute surveillance, un tiers la
haute surveillance et l’annexectomie prophylactique,
et le dernier tiers, l’annexectomie et la mastectomie
bilatérale prophylactiques.
Pour déterminer les choix, les deux critères les plus
souvent mis en avant sont émotionnels, la peur de
la maladie en premier lieu et la peur de l’atteinte à
l’image corporelle. Et un critère “externe”, le rôle joué
par l’oncogénéticien (rôle nettement plus important
que celui joué par la famille).
Dans ce groupe, deux femmes ont changé d’avis, en
optant secondairement pour la chirurgie prophylac-
tique, au bout d’un an environ. Cela souligne l’impor-
tance des délais de maturation pour les choix à faire.
En ce qui concerne la proposition d’un traitement
hormonal, 6 femmes en ont accepté l’idée, 12 femmes
l’ont d’emblée rejetée, et les autres ont souhaité pour-
suivre leur réflexion. Dans tous les cas de réponse
affirmative, les femmes situent cette hormonopro-
phylaxie comme un intermédiaire, entre une haute
surveillance jugée insuffisante et la chirurgie, surtout
mammaire, trop lourde.
Quelques recommandations
peuvent s’énoncer
Il est majeur de laisser s’exprimer les préférences des ➤
femmes, ce qui est le plus acceptable éthiquement dans
ce contexte. C’est sûrement plus complexe qu’il n’y
Mademoiselle, Madame,
Vous avez consulté en oncologie génétique dans notre établissement il y a plusieurs
mois ou années et des tests sanguins ont permis d’identifier dans votre famille une
mutation d’un gène de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire.
Afin d’améliorer notre pratique et notre connaissance, nous souhaiterions vous poser
quelques questions sur les décisions médicales engendrées par ce résultat.
Nous vous remercions donc de nous accorder quelques instants en répondant
au questionnaire ci-joint.
Il s’agit d’une étude anonyme réalisée dans un premier temps auprès des familles
suivies dans le service d’oncogénétique de l’Institut Sainte-Catherine, mais qui
pourrait être étendue ultérieurement à d’autres centres français.
Avant de répondre au questionnaire, pouvez-vous nous indiquer :
 L’année du rendu du résultat génétique : ....................................................................................
 Votre classe d’âge au moment du résultat :
❑ 20-30 ans ❑ 30-40 ans ❑ 40-50 ans
❑ 50-60 ans ❑ 60-70 ans ❑ 70-80 ans
Questionnaire
Suite à votre consultation d’oncologie génétique vous annonçant une mutation
BRCA, une surveillance mammaire et gynécologique (par examens cliniques ou
radiologiques) vous a été recommandée. Une chirurgie préventive de ces organes
a peut-être été évoquée ou proposée comme alternative à la surveillance.
 Quels ont été vos choix dans les suites immédiates du test ?
Surveillance mammaire ❑ oui ❑ non
Surveillance ovarienne ❑ oui ❑ non
Chirurgie mammaire ❑ oui ❑ non
Chirurgie ovarienne ❑ oui ❑ non
Aucune mesure particulière ❑ oui ❑ non
 Avez-vous changé d’avis ? ❑ oui ❑ non
 Au bout de combien de temps ? ....................................................................................
Surveillance mammaire remplacée par chirurgie mammaire ❑ oui ❑ non
Délai : ...................................................................................
Surveillance ovarienne remplacée par chirurgie ovarienne ❑ oui ❑ non
Délai : ...................................................................................
Chirurgie mammaire reportée et remplacée par surveillance mammaire ❑ oui ❑ non
Chirurgie ovarienne reportée et remplacée par surveillance ovarienne ❑ oui ❑ non
Pourriez-vous nous indiquer ce qui vous a amené à changer d’avis ?
..............................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................
 Si vous avez été opérée, combien de temps s’est écoulé entre votre consultation
de résultat et l’intervention ?
Chirurgie mammaire : ..............................................................................................................
Chirurgie ovarienne : ................................................................................................................
 Avant de lire la suite du questionnaire, pouvez-vous citer les trois critères prin-
cipaux qui sont intervenus dans votre décision de surveillance ou de chirurgie ?
1. .....................................................................................................................................................
2.......................................................................................................................................................
3.......................................................................................................................................................

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Prédispositions génétiques au cancer du sein
DOSSIER THÉMATIQUE
paraît, en regard des projections médicales qui peuvent
être faites sur ces consultantes. Il serait, par exemple,
intéressant de répertorier le nombre de femmes deman-
deuses d’une mastectomie bilatérale prophylactique,
selon l’oncogénéticien consulté. Pour limiter, voire
éviter ces mécanismes projectifs, il est utile de mettre
en place un binôme lors de l’annonce des résultats du
test et de l’énoncé des différentes conduites prophy-
lactiques : oncogénéticien/psychologue si possible, ou
autre binôme en fonction de l’organisation de chaque
équipe. Cela permet d’allier les champs techniques et
émotionnels, peut-être le rationnel et ce qui ne l’est
pas, tout en préservant une place centrale au sujet
consultant, dans cette triangulation.
Il est important de laisser du temps aux femmes. ➤
La maturation de ces décisions est nécessairement
longue, en raison du cheminement psychique indis-
pensable que cela suppose. Cela veut dire qu’il est
souhaitable d’aborder les différentes alternatives
préventives le plus tôt possible, idéalement dès le
début de l’enquête génétique. À cet égard, il peut y
avoir un risque, à reconvoquer des femmes, plusieurs
mois, voire années, après le résultat du test, pour leur
proposer une nouvelle alternative préventive désor-
mais disponible. Chez certaines femmes, “habituées”
à la haute surveillance, une réactivation anxieuse
pourrait survenir, secondaire au nécessaire travail
psychique lié à la prise d’une nouvelle décision.
Les informations données sont déterminantes pour ➤
les femmes, avant de s’engager ou non dans un essai
de recherche clinique. Il est indispensable de prendre le
temps de délivrer ces explications, au mieux lors d’une
consultation, plutôt que par courrier ou téléphone.
Il s’agit d’informer les femmes, tant sur le risque de
cancer, souvent mal évalué (3), que sur les effets indé-
sirables du traitement et les bénéfices attendus. Ces
informations sont essentielles pour un choix éclairé.
Certes, nous savons que les informations données ne
sont pas toujours celles qui sont retenues : des distor-
sions, voire des reconstructions cognitives peuvent
être effectuées, en raison de facteurs émotionnels par
exemple. D’où l’intérêt, pour le médecin, d’utiliser la
reformulation, qui corrige au mieux certaines concep-
tions erronées. Toutefois, certaines “incompréhensions”
sont inévitables, peut-être protectrices de ce “savoir
encombrant”, que nous avons déjà évoqué (12).
Les connaissances apportées par l’oncogéné- ➤
tique sont scientifiques et statistiques, sans jamais
répondre à la question de chacun : est-ce que je
vais avoir un cancer ? Et quand ? Le paradoxe du
résultat donné consiste à soutenir la tension entre
un savoir actuel, inscrit dans l’ici et le maintenant,
et le futur indéfini de sa manifestation pour la vie
du sujet. Au fond, l’oncogénéticien sait beaucoup
mais jamais assez.
La complexité, voire l’ambiguïté du savoir en onco-
génétique, peut s’exprimer nettement lors de la
proposition d’une hormonoprophylaxie. En fonction
de ce que l’on est venu chercher en consultant en
oncogénétique… que va-t-on trouver dans une prise
médicamenteuse quotidienne ?
 Parmi les éléments suivants, quels sont ceux qui ont compté dans votre décision ?
Critères personnels : .................................................................................................................
Techniques :
Radiographies difficilement interprétables
(seins denses, mastose….) ou douloureuses
❑ oui ❑ non
Manque de temps ❑ oui ❑ non
Éloignement d’un lieu de surveillance ❑ oui ❑ non
Autres : ............................................................................................................................................
.........................................................................................................................................................
Émotionnels :
Expérience personnelle de la maladie ❑oui ❑ non
Expérience de la maladie d’un proche ❑ oui ❑ non
Peur de la maladie ❑ oui ❑ non
Peur de la chirurgie ❑ oui ❑ non
Crainte pour mon image corporelle ❑ oui ❑ non
Manque de confiance dans la surveillance ❑ oui ❑ non
Facteur éthique/religieux/culturel ❑ oui ❑ non
Autres :.............................................................................................................................................
........................................................................................................................................................
Critères externes :
Conjoint ❑ oui ❑ non
Enfants, famille ❑ oui ❑ non
Amis ❑ oui ❑ non
Patients ❑ oui ❑ non
Oncogénéticien ❑ oui ❑ non
Si oui, s’agissait-il ❑ d’un homme ? ❑ ou d’une femme ?
Autre médecin ou professionnel de santé ❑ oui ❑ non
Si oui, s’agissait-il ❑ d’un homme ? ❑ ou d’une femme ?
Forum de discussion Internet, articles médicaux ❑ oui ❑ non
Autres : ............................................................................................................................................
.........................................................................................................................................................
Avez-vous regretté votre choix ? ❑ oui ❑ non
Si oui, pourquoi ?........................................................................................................................
 Si une alternative médicamenteuse vous avait été proposée, l’auriez-vous préférée
à votre choix (médicament réduisant le risque de survenue d’un cancer du sein ou de
l’ovaire tout en nécessitant la poursuite d’une surveillance) ? ❑ oui ❑ non
Pourquoi ? ....................................................................................................................................

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DOSSIER THÉMATIQUE
1. Eisinger F. Éthique et oncogénétique. Comment résoudre les
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l’après-cancer : vers la conceptualisation du statut d’être à risque.
Rev Francoph Psycho-Oncologie 2004;2:91-6.
Références bibliographiques
Du côté des conduites
c’est la peur de la maladie qui semble être le facteur
de choix le plus déterminant. Une prise médicamen-
teuse ne peut-elle pas devenir une véritable conduite
de réassurance, dans la mesure où, pour certaines,
agir (l’acte) est moins inquiétant que d’attendre (la
surveillance) ? À cet égard, pour les femmes déjà trai-
tées avec une hormonothérapie pour un cancer du
sein et se sentant inquiètes à son arrêt, la reprise d’un
tel traitement n’est-elle pas source de confusion ?
Une de nos patientes nous en a fait la remarque : ce
n’est pas le caractère prophylactique du traitement
qui va être choisi, le risque génétique d’un nouveau
cancer étant au second plan derrière l’angoisse de la
récidive du premier. L’acceptation de cette hormono-
prophylaxie correspond alors à l’idée de la poursuite
de la thérapie initiale.
Du côté des représentations
La femme porteuse d’une mutation BRCA se retrouve
“sujet à risque”. Cela n’obéit plus à notre logique
binaire, où l’on est soit malade, soit en bonne santé.
Il s’agit donc d’un statut “d’entre-deux”, un véritable
flou identitaire entre santé et maladie (13). Certaines
femmes vont préférer ce flou, non disposées à quitter
l’incertitude d’un statut de sujet à risque. D’autres
vont choisir d’en sortir, et comment mieux basculer
du côté des “malades”, si ce n’est en prenant un médi-
cament ?
Proposer un essai de recherche clinique reste une
démarche délicate, surtout lorsqu’il s’inscrit dans
le cadre de la médecine prédictive. Les difficultés
éthiques, pratiques ou psychologiques générées par
de telles études ne sauraient cependant effacer leur
intérêt tant pour les professionnels de santé que pour
les patients, compte tenu du soutien et des perspec-
tives d’avenir qu’elles représentent. ■
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Du 18 au 20 mars 2009
Institut Gustave-Roussy, Villejuif
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Tél. : [phone] – Fax : [phone]. E-mail : [e-mail]
Internet : www.igr.fr/enseigner/enseignement par thèmes/chirurgie générale.