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MISE AU POINT
Nouveaux antifongiques
systémiques
New antifungals
B. Cazenave*, F. Lanternier*, O. Lortholary *, **
L
a prévalence des infections fongiques invasives augmente, essentiellement du fait
de l’accroissement du nombre de patients
immunodéprimés et du degré d’immunosuppression. La morbidité et la mortalité liées à ces infections restent importantes. Une étude américaine
récente réalisée chez des patients ayant bénéficié
d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques
a retrouvé une mortalité à 12 semaines de 35,5 %
en cas de candidose invasive et de 48,9 % en cas
d’aspergillose invasive (1). Le pathogène fongique le
plus souvent en cause dans les infections fongiques
invasives reste Candida spp., avec une augmentation de l’incidence des infections à Aspergillus et à
d’autres champignons filamenteux comme les zygomycètes. L’arsenal thérapeutique antifongique s’est
considérablement agrandi ces dernières années avec
l’apparition de médicaments ayant un large spectre
d’action et une bonne tolérance. La classe des polyènes s’est enrichie depuis plusieurs années de dérivés
lipidiques mieux tolérés, et la classe des triazolés a
récemment accueilli 2 molécules, le voriconazole
et le posaconazole, qui ont une action sur plusieurs
champignons filamenteux. La classe des échinocandines compte 3 molécules, la caspofungine, la
micafungine et l’anidulafungine. Cette mise au point
analyse successivement les différentes classes des
nouveaux antifongiques.
* Service des maladies infectieuses
et tropicales, université Paris-Descartes – hôpital Necker-Enfants-malades, centre d’infectiologie NeckerPasteur, Paris.
** Centre national de référence de la
mycologie et des antifongiques, CNRS
URA 3012, institut Pasteur, Paris.
Les nouveaux triazolés
Les triazolés inhibent la 14-α-déméthylase, qui
permet la transformation du lanostérol en ergo­
stérol, un constituant essentiel de la membrane
fongique. Il en résulte un blocage de la croissance
fongique. Ils sont fongistatiques sur les levures et
178 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 en cas d’activité anti-aspergillaire, le plus souvent
fongicides sur Aspergillus spp., avec un mécanisme
d’action temps-dépendant.
Voriconazole
◆ ◆Spectre d’action
Le voriconazole a une activité in vitro qui concerne
la plupart des espèces de Candida, notamment
Candida krusei et les isolats de Candida glabrata
sensibles au fluconazole. Les isolats de C. glabrata
résistants au fluconazole ont également une sensibilité moindre au voriconazole (2, 3). Son spectre
d’action comprend également la plupart des espèces
d’Aspergillus, y compris Aspergillus terreus, souvent
résistante à l’amphotéricine B. En revanche, les zygomycètes sont naturellement résistants au voriconazole. Les champignons dimorphiques tels que
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis et
Histoplasma capsulatum sont également sensibles
au voriconazole. In vitro, certaines espèces résistantes à l’amphotéricine B telles que Scedosporium
apiospermum, Fusarium sp., Paecilomyces sp., Bipolaris sp. et Alternaria sp. sont parfois sensibles au
voriconazole (4).
◆ ◆Pharmacocinétique
Deux formulations de voriconazole sont disponibles,
l’une par voie intraveineuse et l’autre par voie orale.
La posologie recommandée chez l’adulte est, par voie
veineuse, de 6 mg/kg toutes les 12 heures en dose de
charge pendant 24 heures, puis de 4 mg/kg toutes
les 12 heures, et, par voie orale, de 200 mg toutes
les 12 heures après une dose de charge le premier
jour de 2 fois 400 mg (800 mg/j). La biodisponibilité
par voie orale est de 90 %, mais baisse à 80 % lors
de la consommation d’un repas riche en graisse. La
Résumé
Les infections fongiques systémiques sont en constante augmentation dans certaines populations, mais
l’arsenal thérapeutique antifongique s’est considérablement élargi ces dernières années, permettant
d’augmenter la survie des malades et de prendre en charge des infections réfractaires aux traitements
antérieurs. Le voriconazole a permis l’amélioration de la survie dans l’aspergillose invasive. Le posaconazole
est maintenant la prophylaxie antifongique primaire de référence dans certaines populations de patients
des services d’hématologie. Une des limites de ces azolés est le grand nombre d’interactions médicamenteuses. Les échinocandines ont une place majeure dans le traitement de première ligne des candidémies
et dans le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles, avec une très bonne tolérance.
prise doit donc se faire à jeun 1 heure avant le repas.
La pénétration dans le tissu cérébral est bonne ; la
concentration dans le LCR est la moitié de celle
observée dans le plasma. Le voriconazole est métabolisé dans le foie via la famille des cytochromes
CYP450 (CYP2C9, CYP3A4 et CYP2C19), CYP2C19
étant la voie principale pour le métabolisme du voriconazole et étant très dépendant de polymorphismes
génétiques. En cas d’insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n’est recommandé. Néanmoins,
concernant la forme parentérale, sa composition à
base de cyclodextrine peut entraîner une accumulation de ce composé en cas d’insuffisance rénale,
du fait d’une élimination principalement urinaire.
Une attention particulière est donc recommandée
dans ce cas, et la voie orale doit être préférée. En
cas d’insuffisance hépatique, on doit procéder à des
ajustements en fonction du score de Child-Pugh.
Une étude récente sur le suivi thérapeutique du
voriconazole portant sur 52 patients a mis en
évidence une large variabilité des concentrations
plasmatiques résiduelles du médicament : 25 % des
patients présentaient des concentrations inférieures
à 1 mg/­ml, alors que 31 % d’entre eux avaient une
concentration supérieure à 5,5 mg/ml. On constatait
un défaut de réponse clinique plus fréquent chez
les patients ayant un sous-dosage (5). Parmi les
patients ayant des concentrations plasmatiques
supérieures à 5,5 mg/ml, 31 % présentaient une
encéphalopathie. Cette étude souligne l’importance des dosages plasmatiques lors de la première
semaine de traitement.
◆ ◆Interactions médicamenteuses
Le métabolisme du voriconazole via les isoenzymes du cytochrome CYP450 est responsable
de nombreuses interactions médicamenteuses. La
rifampicine, les barbituriques et la carbamazépine
étant des inducteurs enzymatiques du CYP450, leur
association au voriconazole diminue les concentrations plasmatiques de ce dernier, et leur association
doit donc être évitée. L’association de la rifabutine
au voriconazole doit être surveillée. On constate un
effet similaire avec la phénytoïne : l’utilisation des
2 molécules requiert un doublement des doses de
voriconazole et un dosage régulier de la phénytoïne.
Les cytochromes CYP3A4 et CYP2C9 sont inhibés
par le voriconazole. Ainsi, en cas de co-prescription,
les concentrations plasmatiques de sirolimus, des
alcaloïdes de l’ergot de seigle, de la quinidine et du
cisapride sont nettement majorées, et leur association au voriconazole est donc contre-indiquée. La
warfarine, la ciclosporine et le tacrolimus nécessitent une attention particulière : leur posologie doit
être diminuée et leur dosage surveillé de près en
cas d’association au voriconazole. Il en va de même
pour les statines, les benzodiazépines, les inhibiteurs
calciques et les inhibiteurs de la pompe à protons.
◆ ◆Effets indésirables
La tolérance du voriconazole est acceptable. Les
effets indésirables les plus fréquemment rencontrés
sont les troubles visuels, qui apparaissent dans les
études pivot chez 30 % des patients, en général dans
la première semaine de traitement, et disparaissent
à l’arrêt du traitement. Ils peuvent consister en un
flou visuel, un trouble de la vision des couleurs ou
une photophobie (6). Un exanthème est rencontré
chez 8 % des patients. Une augmentation des transaminases, mais aussi des phosphatases alcalines peut
survenir chez 4 % des patients. Des cas d’hépatites
sévères ont été décrits, en rapport avec une augmentation des concentrations sériques du voriconazole.
Mots-clés
Antifongiques
Voriconazole
Posaconazole
Caspofungine
Summary
Invasive fungal infections are
increasing in some populations, but antifungal armentarium recently enlarged with
subsequent better standards of
care and higher survival. Voriconazole increases survival
in invasive aspergillosis.
Posaconazole is now the first
line primary antifungal prophylaxis in high risk hematology
patients. A limit of these azoles
is drug interactions. Echinocandins have a major place in first
line treatment of candidemia
and empirical treatment of
febrile neutropenia, with a well
demonstrated safety profile.
Keywords
Antifungal agents
Voriconazole
Posaconazole
Caspofungine
◆ ◆Indications thérapeutiques
Traitement de l’aspergillose invasive
Le voriconazole a montré une supériorité sur le traitement conventionnel par amphotéricine B dans la
prise en charge des aspergilloses invasives, avec un
taux de succès à 12 semaines de 53 % dans le groupe
de patients traités par voriconazole, versus 32 % dans
le groupe traité par amphotéricine B, et une survie
à 12 semaines de 70,8 % versus 57,9 %. De plus, la
tolérance au voriconazole était meilleure (6). Le voriconazole est actuellement le traitement de première
ligne de l’aspergillose invasive chez les sujets ayant
une fonction hépatique normale et ne recevant pas
de médicaments le contre-indiquant (7).
Traitement des candidémies
Dans les candidémies, une étude randomisée
multicentrique a montré la non-infériorité du voriconazole comparativement à l’amphotéricine B
0,7-1 mg/­kg suivie d’un relais per os par fluconazole
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 | 179
MISE AU POINT
Nouveaux antifongiques systémiques
400 mg/j. Il en résultait un taux de succès de 41 %
à 12 semaines de la fin du traitement par voriconazole ou par amphotéricine B/fluconazole (8). Le
voriconazole peut être utilisé en relais dans le traitement des candidémies à C. krusei ou C. glabrata
sensibles chez les patients non neutropéniques,
et dans les infections à C. krusei chez les patients
neutropéniques, d’après les recommandations 2009
de la Société américaine de pathologie infectieuse
(IDSA) [9].
Autres infections
Une étude sur l’efficacité du voriconazole a été
réalisée chez 107 patients présentant une infection
à Scedosporium sp. Une réponse thérapeutique a
été obtenue chez 57 % des patients. Ceux pour
lesquels le voriconazole avait été utilisé en première
intention avaient une réponse dans 61 % des cas.
Les meilleures réponses ont été obtenues dans les
infections cutanées (91 %) et osseuses (79 %), le
taux de réponse le plus bas étant enregistré pour
les infections du système nerveux central (43 %).
Les patients infectés par Scedosporium prolificans
présentaient un taux de survie réduit (40 %) comparativement à ceux infectés par Scedosporium apiospermum (54 %) [10].
Une étude internationale récente portant sur
73 patients ayant une infection invasive à Fusarium
spp., le plus souvent en traitement de sauvetage, a
montré une efficacité dans 48 % des cas. Celle-ci
était cependant inférieure en cas de neutropénie ou
chez les allogreffés de cellules souches périphériques
et en cas d’atteinte cérébrale (11).
Posaconazole
◆ ◆Mécanisme d’action
Son mécanisme d’action est similaire à celui du voriconazole, par inhibition de la 14-α-déméthylase du
lanostérol. Sa structure chimique est proche de celle
de l’itraconazole, avec une longue chaîne latérale
lipophile qui lui confère une meilleure affinité pour
le site actif de l’enzyme.
◆ ◆Spectre d’action
Son spectre est large, avec une activité aussi bien
sur les levures que sur les champignons filamenteux et dimorphiques (12). L’activité in vivo et in
vitro sur les levures, et notamment sur les espèces
de Candida, est bonne. Seuls les C. glabrata de
moindre sensibilité au fluconazole sont moins
sensibles au posaconazole. Il est fongistatique sur
la plupart des espèces de Candida. Le posaconazole
180 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 est actif sur les champignons filamenteux. Son
activité in vitro est au moins aussi intéressante
que celle du voriconazole sur Aspergillus fumigatus.
Les Fusarium et les zygomycètes sont sensibles au
posaconazole, mais avec des activités variables
selon les espèces (13).
◆ ◆Pharmacocinétique
Le posaconazole est disponible uniquement en
suspension buvable de 40 mg/ml. Il n’existe pas
de forme intraveineuse. Sa posologie en traitement curatif est habituellement de 400 mg 2 fois
par jour. Le fractionnement des doses permet une
augmentation de la biodisponibilité, nécessitant
au moins 2 prises par jour. Celle-ci est également
accrue lorsque le traitement est pris au cours d’un
repas riche en graisse ou associé à des compléments
alimentaires. Le posaconazole n’est pas éliminé
par l’hémodialyse, et sa pharmacocinétique n’est
pas affectée en cas d’insuffisance rénale. Il existe
une variabilité interindividuelle, et il a été montré
une corrélation entre les concentrations sériques
de posaconazole et l’efficacité du traitement dans
l’aspergillose invasive. Une étude récente portant
sur 52 adultes a montré la grande variabilité des
concentrations sériques lors du suivi thérapeutique,
avec la survenue d’infections fongiques en cas de
concentration sérique basse dans un cadre prophylactique (14). Il est donc recommandé de réaliser un
dosage de la concentration résiduelle (15).
◆ ◆Interactions médicamenteuses
Le posaconazole est un inhibiteur du cytochrome
P450 3A4 ; il entraîne donc des interactions avec
les médicaments métabolisés par cette enzyme. La
terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide,
l’halofantrine et la quinidine sont contre-indiqués
en association avec le posaconazole, du fait d’un
risque d’élargissement du QT. La rifampicine, la
rifabutine, la phénytoïne, la cimétidine ou les antirétroviraux tels que la zidovudine, la lamivudine, le
ritonavir et l’indinavir sont susceptibles de diminuer
les concentrations sériques de posaconazole. L’utilisation concomitante de la ciclosporine et du tacrolimus avec le posaconazole nécessite une adaptation
posologique de ces molécules, avec respectivement
une diminution de trois quarts de la dose pour la
ciclosporine et de un tiers de la dose pour le tacrolimus, ainsi qu’une surveillance des concentrations
plasmatiques. Les dérivés de l’ergot de seigle et le
sirolimus sont contre-indiqués du fait d’une augmentation de leurs concentrations sériques lorsqu’ils
sont associés au posaconazole.
MISE AU POINT
◆ ◆Indications thérapeutiques
Prophylaxie antifongique en hématologie
Une étude randomisée de phase III a comparé l’efficacité et la tolérance du posaconazole à celles du
fluconazole ou de l’itraconazole dans la prévention
des infections fongiques invasives chez les patients
neutropéniques subissant une chimiothérapie d’induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou un
syndrome myélodysplasique. Le posaconazole était
administré à la dose de 200 mg × 3/j. Les résultats
ont montré un taux d’infections fongiques invasives probables ou prouvées de 2 % (7/304) dans
le bras posaconazole, contre 8 % (25/298) dans le
bras fluconazole ou itraconazole, et une incidence
plus basse d’aspergillose invasive dans le groupe
posaconazole (1 % versus 7 %) [16].
Dans une autre étude, le posaconazole était comparé
au fluconazole per os, en prophylaxie des infections
fongiques, chez des patients avec une réaction du
greffon contre l’hôte après une greffe allogénique
de cellules souches. Les résultats étaient similaires,
avec une efficacité du posaconazole comparable à
celle du fluconazole et une supériorité du posaconazole dans la prévention des aspergilloses invasives
(2,3 % versus 7 %) [17]. Le posaconazole est donc
prescrit comme prophylaxie antifongique chez les
patients recevant une chimiothérapie d’induction
et de consolidation pour une leucémie myéloïde
aiguë ou un syndrome myélodysplasique, au moins
chez ceux qui ne sont pas pris en charge en secteur
protégé et chez les receveurs de cellules souches
hématopoïétiques sous traitement immunosuppresseur à forte dose pour une réaction du greffon
contre l’hôte.
Traitement de deuxième ligne des aspergilloses
invasives
Une étude chez des patients présentant une aspergillose invasive réfractaire à 7 jours de traitement
antifongique ou intolérants à une thérapeutique
antifongique conventionnelle a montré que le posaconazole était une alternative possible en cas d’échec
d’un traitement de première ligne, avec un taux de
succès de 42 % (15). Cependant, sa place précise
en monothérapie en cas d’échec d’un traitement de
première ligne par le voriconazole reste à préciser.
Traitement des zygomycoses et autres infections
fongiques
Une étude rétrospective a évalué le posaconazole
chez 91 patients ayant une zygomycose réfractaire
à un traitement antifongique préalable d’au moins
7 jours ou bien présentant une intolérance à un
autre traitement antifongique. Le taux de succès à
12 semaines était de 60 %.
Le posaconazole peut être utilisé en relais du traitement par amphotéricine B liposomale dans le
traitement des zygomycoses (18).
Le posaconazole est indiqué dans le traitement des
infections fongiques suivantes chez l’adulte : fusariose, chromoblastomycose, mycétome et coccidioïdomycose en deuxième ligne chez les patients
réfractaires ou intolérants au traitement de référence.
Le posaconazole est indiqué en première intention
dans le traitement des candidoses oropharyngées
chez les patients avec une pathologie sévère ou chez
les patients immunodéprimés pour lesquels une
réponse faible à un traitement local est attendue.
Les échinocandines
Les échinocandines inhibent de façon non compétitive la synthèse de la (1, 3)-β-D-glucane synthétase,
une enzyme ayant une part dans la formation de la
paroi fongique.
Elles possèdent un large spectre d’action, avec une
activité prédominante sur Candida et Aspergillus
(19). Elles exercent une activité fongicide sur Candida
spp., essentiellement sur C. albicans, C. tropicalis,
C. glabrata et C. krusei. Seuls C. parapsilosis et
C. guilliermondii sont naturellement de moindre
sensibilité aux échinocandines.
Les échinocandines sont actives mais fongistatiques
sur Aspergillus spp. Les zygomycètes et Fusarium
leur sont résistants. Elles n’ont pas d’activité sur
Cryptococcus spp. et les autres basidiomycètes
(Trichosporon spp., Geotrichum spp.).
Caspofungine
◆ ◆Pharmacocinétique
Comme toutes les échinocandines, elle n’est disponible que sous forme intraveineuse. Sa posologie
est de 70 mg par jour en dose de charge le premier
jour, puis de 50 mg par jour en dose d’entretien
(tableau, p. 182). Chez les patients dont le poids
est supérieur à 80 kg, il est recommandé, après
la dose de charge, de poursuivre à 70 mg par
jour. Les concentrations pulmonaires sont équivalentes aux concentrations sériques, tandis que
les concentrations urinaires et dans le LCR sont
négligeables. Chez l’insuffisant rénal, aucune
adaptation posologique n’est recommandée. Une
diminution de moitié des doses doit être pratiquée
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 | 181
MISE AU POINT
Nouveaux antifongiques systémiques
Tableau. Caractéristiques des échinocandines.
Forme
Caspofungine
Anidulafungine
Micafungine
i.v.
i.v.
i.v.
Dose de charge (mg/j)
70
Non
Non
Dose d’entretien (mg/j)
50
100
100
Insuffisance rénale
50 mg/j
Non
Non
Insuffisance hépatique
Demi-dose
Non
Non
Interactions
médicamenteuses
Rifampicine, dexaméthasone, éfavirenz,
névirapine, phénytoïne, carbamazépine
Non
Sirolimus, nifédipine
chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Les effets indésirables sont peu
nombreux ; les principaux rapportés sont essentiellement une fièvre inexpliquée, une phlébite au
point d’injection, des nausées et des vomissements,
et parfois des bouffées vasomotrices.
◆ ◆Interactions médicamenteuses
Les associations à la rifampicine, la dexaméthasone,
l’éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne ou la carbamazépine doivent entraîner une majoration de la
posologie de la caspofungine à 70 mg par jour. En
revanche, l’association caspofungine et ciclosporine
ne nécessite aucune adaptation, mais une hépatotoxicité modérée et transitoire peut être observée.
◆ ◆Indications thérapeutiques
La caspofungine a l’AMM chez les adultes et en
pédiatrie, y compris chez les nouveau-nés.
Traitement des candidoses invasives chez les
patients adultes
Une étude en double aveugle a comparé la
caspofungine à l’amphotéricine B désoxycholate
en traitement de première intention des candidoses invasives chez 224 patients. L’efficacité de
la caspofungine était similaire à celle de l’amphotéricine B, avec des taux de succès respectifs de
73,4 % et 61,7 %. Il y avait significativement moins
d’effets indésirables dans le groupe des patients
traités par caspofungine (20). Les recommandations
américaines de l’IDSA préconisent un traitement de
première intention par une échinocandine dans les
candidémies chez les patients non neutropéniques
ou neutropéniques ainsi que, de façon empirique,
dans les suspicions de candidose chez les patients
non neutropéniques à haut risque ou neutropéniques (9).
Traitement des aspergilloses invasives
Dans les aspergilloses invasives, une étude portant
sur 90 patients réfractaires ou intolérants à un
182 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 traitement soit par l’amphotéricine B, soit par
l’amphotéricine B en formulation lipidique ou
par l’itraconazole a mis en évidence une réponse
favorable chez 45 % des patients (21). Dans les
aspergilloses invasives, la caspofungine est recommandée en traitement de seconde intention chez
les patients adultes réfractaires ou intolérants à
l’amphotéricine B, à des formulations lipidiques
d’amphotéricine B et/­o u à l’itraconazole (7). Sa
place en monothérapie en cas d’échec du voriconazole n’est pas précisée.
Traitement empirique
La caspofungine a démontré sa non-infériorité par
rapport à l’amphotéricine B liposomale, dans une
étude randomisée en double aveugle de phase II,
comme traitement empirique chez 1 095 patients
présentant une neutropénie fébrile. Le taux de succès
était de 33,9 % pour la caspofungine et de 33,7 %
pour l’amphotéricine B liposomale (22).
Anidulafungine
◆ ◆Pharmacocinétique et interactions
médicamenteuses
L’anidulafungine existe seulement sous forme intraveineuse (23). Elle est administrée une fois par jour
à la dose de 100 mg (tableau). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire chez les patients
insuffisants hépatiques ou rénaux. L’anidulafungine
n’interfère pas avec le cytochrome P450. Aucune
interaction avec le voriconazole, le tacrolimus, la
ciclosporine, la rifampicine ou l’amphotéricine B
n’a été mise en évidence.
◆ ◆Indications thérapeutiques
Traitement des candidoses œsophagiennes
Dans les candidoses œsophagiennes, l’anidulafungine
a été comparée au fluconazole. Trois cents patients
ont été traités avec 100 mg en dose de charge d’anidulafungine par voie parentérale suivis d’une dose
quotidienne de 50 mg, et 301 patients ont reçu
MISE AU POINT
50 mg de fluconazole par voie orale. L’efficacité était
similaire, avec 97,2 % de succès dans le bras anidulafungine et 98,8 % dans le bras fluconazole (24).
◆ ◆Indications thérapeutiques
La micafungine bénéficie d’un libellé d’AMM chez
les adultes et en pédiatrie.
Traitement des candidémies
Une étude de phase III multicentrique randomisée
en double aveugle a comparé l’anidulafungine à la
dose de 100 mg au fluconazole à la dose de 400 mg
chez 250 patients avec une candidose invasive et/ou
une candidémie. Le taux de succès était de 76 % pour
l’anidulafungine contre 60,2 % pour le fluconazole à
la fin du traitement (25). Les effets indésirables et la
tolérance étaient similaires. L’anidulafungine a obtenu
l’AMM en Europe dans les candidoses invasives chez
l’adulte non neutropénique. Le traitement consiste
en une dose de charge unique de 200 mg par jour
le premier jour, suivie de 100 mg par jour les jours
suivants. Aux États-Unis, l’anidulafungine a également
l’autorisation de la FDA dans le traitement des candidoses œsophagiennes et en traitement de seconde
intention dans les candidoses oropharyngées.
Traitement des candidoses œsophagiennes
Une étude en double aveugle, multicentrique, de
non-infériorité, a comparé la micafungine à la dose
de 150 mg par jour au fluconazole à la dose de
200 mg par jour dans des candidoses œsophagiennes
chez des patients VIH+. Après 14 jours de traitement,
l’efficacité de la micafungine était comparable à celle
du fluconazole, que ce soit du point de vue clinique
(87 % versus 88 %) ou endoscopique (94,2 % versus
94,6 %) [27].
Micafungine (26)
◆ ◆Pharmacocinétique
Comme toutes les échinocandines, elle est disponible
sous forme intraveineuse seule (tableau, p. 181). Il
n’y a pas de métabolisation par le cytochrome P450.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en
cas d’insuffisance rénale sévère.
◆ ◆Interaction médicamenteuse
L’association de la micafungine au sirolimus ou à la
nifédipine nécessite une diminution des doses de ces
médicaments. On constate une augmentation des
taux sériques de 21 % et de 18 % respectivement
lorsqu’ils sont administrés avec cette échinocandine.
◆ ◆Alerte à la carcinogenèse
Le développement de foyers d’altérations hépatocytaires et de tumeurs hépatocellulaires après un traitement d’une durée de 3 mois ou plus a été observé
chez le rat. Le seuil de développement de tumeurs
chez le rat existe après une exposition à des doses
correspondant à l’exposition clinique ; par conséquent,
l’utilisation de la micafungine doit tenir compte du
risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques, notamment chez les patients ayant une altération sévère de la fonction hépatique ou des atteintes
hépatiques chroniques connues comme pouvant
correspondre à un stade précancéreux. L’interruption du traitement doit avoir lieu en cas d’élévation
importante et persistante des transaminases.
Traitement des candidémies
Une étude multicentrique, randomisée en double
aveugle, de non-infériorité, a comparé la micafungine (100 mg/j) à l’amphotéricine B liposomale
(3 mg/kg/j) dans le traitement de première ligne
des candidémies et des candidoses invasives. Le taux
de succès était de 89,6 % dans le groupe micafungine
(181/202) versus 89,5 % dans le groupe de l’amphotéricine B liposomale (170/190). La micafungine était
donc aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale,
avec par ailleurs moins d’effets indésirables (28).
Traitement de l’aspergillose
Dans une étude multicentrique ouverte évaluant l’efficacité de la micafungine seule ou en association à
un autre antifongique, dans le traitement de première
intention de l’aspergillose invasive chez 283 adultes
et enfants, le taux de réponse était de 45 % dans le
groupe monothérapie et de 35 % dans le groupe avec
une association d’antifongiques (29). Cependant,
aucune conclusion définitive sur son efficacité ne
peut être portée actuellement, et la micafungine
n’est pas enregistrée dans cette indication.
Prophylaxie
Une étude de phase III randomisée en double aveugle,
multicentrique, a comparé l’efficacité de la micafungine
à celle du fluconazole en prophylaxie durant la période
prégreffe chez 882 patients neutropéniques adultes ou
enfants. Le succès était défini par l’absence d’infection
fongique invasive durant les 4 semaines suivant la fin
de la thérapie et par l’absence de recours à un polyène
dans le cadre d’une neutropénie fébrile persistante (30).
L’efficacité de la micafungine était supérieure à celle
du fluconazole, avec des taux de succès respectifs de
80 % et 73,5 %. Une meilleure prévention des cas d’aspergillose par la micafungine était par ailleurs notée,
comparativement au fluconazole.
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010 | 183
MISE AU POINT
Nouveaux antifongiques systémiques
En Europe, ses indications sont :
– le traitement de la candidose invasive ;
– la prévention des infections à Candida chez les
patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules
souches hématopoïétiques ou chez ceux pour qui
une neutropénie est attendue pendant au moins
10 jours ;
– le traitement de la candidose œsophagienne chez
les patients pour lesquels un traitement intraveineux est approprié, uniquement chez l’adulte ou
l’adolescent de plus de 16 ans.
Molécules
en cours de développement (31)
Nouveaux triazolés
L’isavuconazole offre un spectre d’action couvrant
les Candida spp., les Aspergillus spp. et les dermatophytes, avec une durée d’action longue, une bonne
tolérance et des interactions médicamenteuses
limitées.
Le ravuconazole a un spectre d’action équivalent
à celui de l’isavuconazole, mais il est également
actif sur Cryptococcus spp. et Trypanosoma cruzi ;
il offre aussi une longue durée d’action, mais semble
présenter des résistances croisées avec les autres
azolés.
L’albaconazole présente le même spectre d’action,
avec une excellente biodisponibilité orale et une
bonne pharmacocinétique. En revanche, la diffusion
dans le LCR est pauvre, et des résistances croisées
avec les autres azolés sont également décrites.
Autres
D’autres échinocandines sont actuellement en développement.
Conclusion
L’arrivée des nouveaux triazolés et des échinocandines a permis une avancée significative dans la prise
en charge et le traitement des infections fongiques
invasives. Le développement de nouvelles stratégies
thérapeutiques avec l’utilisation croissante de ces
molécules en curatif ou en prophylaxie a réduit la
mortalité liée à ces infections. Mais elles ont chacune
leurs limites en raison de problèmes de diffusion,
de toxicité et d’interactions médicamenteuses. Les
nouvelles molécules en cours de développement ne
semblent pas dépasser ces limites.
■
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