Pharmacien et antiinfectieux PV 2016 H peyriere

Pharmacovigilance des antiinfectieux : place du pharmacien
Dr Hélène Peyrière
Pharmacie Clinique
2016
1
Rappel : pharmacovigilance
Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de
prévention du risque d’effet indésirable des médicaments
disponibles sur le marché
Composante essentielle de la vie du médicament
Assure la sécurité d’emploi du médicament après sa mise sur le
marché
Evalue périodiquement le RAPPORT BÉNÉFICE/RISQUE de tous
les médicaments mis sur le marché en France
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Notification spontanée : place du
pharmacien
Article L.5121-25 du CSP
Les médecins, chirurgiens-dentistes, sages-femmes et
pharmaciens déclarent tout effet indésirable suspecté
d'être dû à un médicament ou produit mentionnés à
l'article L. 5121-1 dont ils ont connaissance.
Les autres professionnels de santé, les patients (juin 2011)
et les associations agréées de patients peuvent signaler
tout effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament
ou produit mentionnés au même article L. 5121-1 dont ils
ont connaissance.
Déclaration par les patients, via un formulaire :
http://www.afssaps.fr/content/download/34105/446566/version/4/file/Formulair
e-declaration+-Patient-Effet-indesirables.pdf
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Déclaration d’un effet indésirable
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Cas clinique
Patiente 51 ans
Hospitalisée pour suspicion de thrombose veineuse profonde
8 jours après pontage aorto-coronarien
À l’examen clinique, œdème membres inférieurs
Doppler a éliminé une TVP
Tendons plantaires douloureux à la palpation, crépitants,
rugueux, œdème
Tendinopathie bilatérale des deux pieds diagnostiquée
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Cas clinique (suite)
2 jours avant les symptômes
Prescription de lévofloxacine (Tavanic®)
Autre traitements
Métoprolol, ramipril, atorvastatine,
hydrochlorothiazide, esomepromazole
CAT
Arrêt levofloxacine
Repos
Cryothérapie
Amélioration en 2 jours
clopidogrel,
Beyer J, Schellong S. Bilateral plantar tendinitis during levofloxacin therapy Br J Clin Pharmacol. 2006;61(5):609.
aspirine,
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Tendinopathies / fluoroquinolones
Incidence : 0.14 – 0.4%
Tendons d’achille +++
Autres localisations : mains, épaules, hanche
Douleurs localisées à la rupture nécessitant chirurgie
Signes cliniques
Douleur d’apparition brutale
Gonflement, sensation de chaleur, érythème, démangeaisons
Œdème
Quelques jours à 1 mois après début du traitement
Ofloxacine +++ > ciprofloxacine et norfloxacine
Facteurs de risque
Age > 60 ans
Co-prescriptions corticoïdes
Fortes doses
Activité sportive
Autres facteurs peu rapportés : Obésité, diabète, insuffisance rénale
Conseils
Surveillance signes de tendinopathies
Arrêter le traitement devant tout signe clinique de tendinopathie
Limiter activité sportive
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Autres effets indésirables à connaitre
Anomalies taux glucose
Hyper- ou hypoglycémies
Patient diabétique +++
Effets sur le système nerveux central
Vertiges, somnolence, céphalées, confusion, tremblements
Convulsions / abaissement du seuil épileptogène
CI si ATCD de maladie épileptiques
Attention avec autres médicaments abaissant le seuil épileptogène :
théophylline, antipsychotiques
Diarrhée / clostridium difficile
Allongement espace QT
Risque de torsade de pointe et tachycardie ventriculaire
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Point d’information ANSM / 2015 : rappel sur
les EI
Tendinopathies
Tr du rythme cardiaque / QT
Neuropathie périphérique
Photosensibilisation
Autres
convulsions,
manifestations neuropsychiques pouvant dans de rares cas conduire à des
suicides parfois même après une prise,
réactions cutanées bulleuses graves,
aggravation d’une myasthénie,
effets hépatiques,
troubles de la glycémie,
réactions d’hémolyse en cas de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
(G6PD),
troubles de la vision
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Cas clinique
Homme 55 ans
Traitement chronique / corticoïdes depuis 1974 pour une sarcoïdose
Phototype 2, travail bureau, pas d’exposition solaire intensive
En 2004, traitement par voriconazole pour traiter une aspergillose /
immunosuppression induite
Mai 2004, 4 mois plus tard : érythème photoexposé : face, mains, avant-bras,
tête, avec plusieurs récidives
Aout 2006 : apparition lésions érosives et kératosives sur les zones photoexposées
Tests en faveur d’une phototoxicité plutôt que photoallergie (photo-patch tests
négatifs)
Aggravation des lésions : infiltrées et croutes
May 2007 :biopsie : carcinome cellulaire squameux peu invasif
17 lésions diagnostiquées jusqu’en décembre 2008 : date arrêt voriconazole
Depuis plus de nouvelles lésions
Traitement : chirurgie, …
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Photodermatoses
Phototoxicité
Photoallergie
Apparition précoce (dès le premier
jour d’exposition)
Apparition après 5 jours d’exposition
au soleil ou au médicament
Limitation des lésions aux zones
exposées
Extension au-delà des zones
exposées
Cliniques : brûlures (coup de soleil) :
érythème en nappe parfois
phlyctène suivi d’une
hyperpigmentation et desquamation
Aspect polymorphe : éruptions
eczématiformes, urticaire,
pigmentations, onycholyses
Régression à l’arrêt du traitement (ou Régression lente après arrêt du
diminution des doses) ou arrêt de
médicament
l’exposition solaire
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Photosensibilité voriconazole
Voriconazole (Vfend®)
Antifongique azolé 2è génération
Contexte d’apparition cancers cutanés
Immunodépression
Recherche positive EBV et HPV
Traitement long (x mois) : médiane apparition 28 mois
Après une réaction de photosensibilisation
Causalité voriconazole
Régression lésions après arrêt et pas de nouvelles lésions
Mécanismes
Phototoxicité directe par voriconazole et ses métabolites
Amplification immunodépression locale et génotoxicité UV /
voriconazole
Effet rétinoide/like
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Autres anti-infectieux induisant réactions
de photosensibilité
Antipaludéens
Quinine et ses dérivés
Éruptions oedémateuses, eczématiformes et lichénoides
avec photo-onycholyses
Persistantes
Réactions croisées quinine / quinidine
Hydroxychloroquine : réactions moins fréquentes
Antirétroviraux
Efavirenz
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Autres anti-infectieux induisant réactions
de photosensibilité
Tétracyclines
Tétracycline et doxycycline : effets plus fréquents
Photo-onycholyse, pseudoporphyrie, urticaire solaire
Doxycycline : effet dose-dépendant
Photopatch test positif avec rechallenge positif
Minocycline : effet moins fréquemment rapporté
Photo-onycholyse
Hyperpigmentation cutanée, bleu-violacé
Peau, ongles, thyroïde, muqueuse buccale, lèvres, valves aortiques
3 types
Type I: pigmentation bleue-grise de la peau normale
Type II : pigmentation bleue-grise de peau inflammation,
cicatricielle
Type III : pigmentation brun-sale de zones exposées au soleil
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Quelques photos
Patient traité pour rosacée depuis 12 ans, opération cataracte
bilatérale
CMAJ. 2011;183(2):224.
Clin Cosmet Investig Dermatol. 2013;6:159-62.
Valve aortique
Ann Thorac Surg. 2009;88(5):1704
15
Autres anti-infectieux induisant réactions
de photosensibilité
Fluoroquinolones et acide nalidixique
Réactions phototoxicité et photoallergie
Pefloxacine, ciprofloxacine ++
Moins fréquents : levofloxacine, ofloxacine, moxifloxacine
Autres antibiotiques
Sulfamides : cotrimoxazole, dapsone
Céphalosporines 3è génération : céfotaxime, ceftazidine
Isoniazide, pyrazinamide
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Voriconazole en ville
Depuis mi-2016
Formes orales de voriconazole disponibles en officine de
ville
Prescription hospitalière
Antifongique de choix dans les aspergilloses invasives
Profil de tolérance à surveiller
Tératogène
Tr digestifs
Allongement QT
Atteintes hépatiques
Photosensibilisation et cancers cutanés
Interactions médicamenteuses :
Métabolisé / CYP2C9/2C19 et 3A4
Inhibiteur 2C9 et 2C19
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Noxafil (posaconazole): comprimés et suspension
buvable ne sont pas interchangeables
Les comprimés et la suspension buvable de
NOXAFIL
(posaconazole)
NE
sont
PAS
interchangeables.
La substitution des comprimés par la suspension
buvable, et inversement, peut entraîner un
surdosage ou un sous-dosage, et un risque d’effets
indésirables graves ou de manque d’efficacité.
Les prescripteurs doivent préciser la forme et la
posologie de posaconazole sur chaque prescription
et
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les pharmaciens doivent s’assurer que la forme
Noxafil (posaconazole): comprimés et suspension
buvable ne sont pas interchangeables
Le posaconazole est disponible sous forme de suspension
buvable (40 mg/mL) et comprimés (100 mg).
Les posologies, les modalités de prise vis-à-vis de la nourriture et
les concentrations plasmatiques obtenues diffèrent selon la
formulation utilisée. Par conséquent, il est important de suivre
les recommandations posologiques spécifiques pour chaque
formulation.
Des erreurs médicamenteuses liées à des substitutions de Noxafil
comprimés et suspension buvable ont été rapportées:
- des cas de surdosage, lorsque les comprimés ont été délivrés
par inadvertance à la place de la suspension buvable ;
- des cas de sous-dosage et de manque d’efficacité, lorsque la
suspension buvable a été délivrée par erreur à la place des
comprimés.
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20
Pensez aux interactions
médicamenteuses
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Iatrogénie évitable
H 85 ans
Hospitalisé pour syndrome confusionnel.
ATCD :
une maladie maniacodépressive traitée depuis plusieurs années
/carbamazépine (Tégrétol®),
Un antidépresseur sérotoninergique : fluoxétine (Prozac®)
un anxiolytique : oxazépam (Séresta®)
et une cardiopathie hypertensive et ischémique, traitée /
Un IEC : énalapril (Rénitec®),
Un diurétique : furosémide (Lasilix®),
Une statine : rosuvastatine (Crestor®)
Un antivitamine K (AVK).
A l’admission, syndrome confusionnel associé + astérixis, sans signe
de localisation neurologique, sans globe vésical, sans fécalome
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Biologie
Cytolyse hépatique : ALAT 186 U/l, ASAT 273 UI/l, cholestase
INR : 9.73
Dosage plasmatique carbamazépine : 15 mg/l
Explorations
Scanner cérébral : pas de signe ischémique ou hémorragique
Interrogatoire patient :
Prescription d’un antibiotique, la clarithromycine débutée 7
jours auparavant pour une bronchite
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Commentaires
Nombreuses interactions possibles
Traitement habituel
Médicament inducteur enzymatique : carbamazépine
Médicament inhibiteur enzymatique : fluoxétine
Médicament à marge thérapeutique étroite : AVK
Traitement intercurrent
Médicament inhibiteur enzymatique : clarithromycine
Risque de pathologie iatrogène médicamenteuse
Association fluoxétine + diurétiques +
d’hyponatrémie +++
CBZ
:
risque
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Pathologie iatrogène médicamenteuse évitable
Traitement habituel bien contrôlé
CBZ
Fluoxétine
[fluoxétine]
CBZ
Risque hémorragique
Rosuvastatine
Rosuvastatine
AVK
Furosémide
Fluoxétine
AVK
Risque hypoNa
Furosémide
+ clarithromycine : inhibiteur enzymatique
Décompensation : encéphalopathie hépatique
Surdosage CBZ : taux plasmatique
cytolyse hépatique + confusion,
astérixis
Surdosage AVK : INR
risque hémorragique
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Rosuvastatine : RAS
Autre exemple
Une femme de 38 ans atteinte de mucoviscidose a été hospitalisée pour
toux, dyspnée et expectoration
Cette patiente est traitée depuis 1 an par citalopram 40 mg/j
Elle reçoit d’autres traitements symptomatiques pour sa mucoviscidose
L’analyse des expectorations a retrouvé un staph aureus méthicilline
résistant
Un traitement par linézolide 600 mg IV/12 h a été administré.
4 jours après le début de linézolide, la patiente a présenté
Sensation de chaleur, palpitations, tremblements des bras
Le lendemain, elle présente, anxiété, nervosité, diaphorèse, hyperthermie à
39°C, hypertension, rigidité musculaire, tremblements fins des doigts et
mouvements anormaux des bras
Le citalopram a été stoppé et les symptômes ont régressé
progressivement en 5 jours.
26
Commentaires
Linezolide (Zyvoxid®)
Antibiotique de synthèse
Nouvelle classe d'antibactériens : les oxazolidinones.
Actif in vitro sur les bactéries aérobies à Gram positif et quelques germes
anaérobies
Inhibiteur réversible non sélectif de la monoamine oxydase :
augmentation transmission sérotonine et noradrénaline
Plusieurs case report symptômes évocateurs syndrome sérotoninergique
avec association linézolide et substances sérotoninergiques
27
Commentaires
Contre-indications
Patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B
(sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l'un de ces produits dans les
deux semaines précédentes.
A moins que les conditions ne permettent d'assurer une surveillance
étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas
être administré aux patients souffrant des pathologies citées cidessous ou chez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont
été prescrits de manière concomitante :
Hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome
carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, une
schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu,
28
Commentaires
Autres CI
Patients traités par l'un des médicaments suivants :
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
Antidépresseurs tricycliques,
Agonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans),
Sympathomimétiques directs ou indirects (y compris les
bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la
phénylpropanolamine),
Les vasopresseurs (par exemple : l'adrénaline, la noradrénaline),
Les médicaments dopaminergiques (par exemple : la dopamine, la
dobutamine),
La péthidine ou la buspirone.
29
Syndrome sérotoninergique
3 des signes cliniques suivants présents de manière concomitante à l’ajout ou
l’augmentation des doses d’un agent sérotoninergique à un médicament déjà
prescrit :
Changement état psychique (confusion, manie)
Agitation
Myoclonie
Hyperréflexie
Diaphorèse
Tremblements
Frissons
Diarrhée
Incoordination
fièvre
Exclusion d’une cause infectieuse
Pas de début ou d’augmentation des posologies d’un antipsychotique
30
Substances sérotoninergiques (liste non exhaustive)
Annals of Pharmacotherapy,
2005; 39: 957
31
Autres effets indésirables avec le linézolide
Neuropathie périphérique et optique, névrites optiques
Évolution vers perte de vision
Durée de traitement longue > 28 jours maximum recommandés / AMM
Informations des patients traités de la nécessité de signaler tout trouble
visuel : modification de l'acuité visuelle, modification de la vision des
couleurs, vision trouble ou une anomalie du champ visuel.
Si apparition de tels symptômes : examen rapidement et consultation
ophtalmologique.
Neuropathie périphérique : faiblesse et douleurs mains, bras, jambes…
Acidose lactique
Cas rapportés avec linézolide
Symptômes : nausées, ou vomissements récurrents, douleurs abdominales,
un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation.
CAT : surveiller le taux bicarbonates
Mécanisme : toxicité mitochondriale
32
Autre exemple / cas clinique multifactoriel
Jeune fille 14 ans
Traitée pour une leucémie myéloïde aigue
ATCD : origine tahitienne, adoptée
Épisode de « mort subite » dans l’enfance : ECG normal
Échocardiographie avant chimiothérapie : normal
Fièvre et neutropénie : traitement par amphotéricine B
Antigénémie positive à candida : voriconazole ajouté (300 mg 2f/j / IV)
Présomption de mucormycose : remplacement amphotéricine B /
caspofungine
Mauvaise réponse : remplacement voriconazole / posaconazole
4 h après début posaconazole et 12 h après arrêt voriconazole : paleur,
dyspnée, tachycardie, arrêt cardiaque
Massage cardiaque : récupération
ECG : torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, QT intervalle 500 ms
Traitements associés : ciprofloxacine, oméprazole, ondansetron
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cas clinique (suite)
Biologie
Magnésium 0.44 mmol/l (N 0.75-1)calcium, potassium : N
Foie et rein : N
Prescription de magnésium
Antifongiques azolés stoppés
Concentration plasmatique voriconazole 15 h après arrêt : 7 mg/l (12 h
post-arrêt 0.6-1.5 mg/l)
1 mois après : ECG QT long congénital : prescription bétabloquant
Génotypage 2C9 et 2C19 : pas de mutation
Traitements associés : interaction
Posaconazole
Ciprofloxacine, ondansetron
Oméprazole
34
Commentaires
Segment de
l’électrocardiogramme
compris entre le début
de l’onde Q et la fin de
l’onde T, soit donc
l’intervalle QT
correspondant à la
dépolarisation et la
repolarisation
ventriculaire.
T supérieur à 440ms : anormal
La
limite
supérieure
de
l’intervalle QTc est de 390 ms
chez l’homme et 440 ms chez la
femme.
35
Qt long et Torsade de pointe
Allongement QT, 2 étiologies possibles
QT long acquis
QT long congénital
Dans la littérature les termes de « syndrome du QT long » et de
« torsades de pointes » sont très souvent associés.
Lesyndrome du QT long se définit cliniquement comme une
pathologie cardiaque caractérisée par :
Intervalle QT prolongé à l’ECG,
Épisodes de syncopes et/ou de convulsions
Mort subite par arythmie ventriculaire à type de torsades de
pointes.
36
37
Torsades de Pointes (TdP)
Perturbations profondes innées ou acquises de
l’électrogénèse cellulaire cardiaque.
Formes congénitales = mutations des gènes des
canaux ioniques des cellules cardiaques ;
Formes acquises (les plus fréquentes)
Prise de médicaments,
Perturbations métaboliques,
Bradycardie par bloc auriculo-ventriculaire
38
Symptômes
Dans la variété congénitale (enfants ou adolescents)
Pertes de connaissance d’origine indéterminée,
parfois à l’effort ou lors d’émotions
Antécédents de syncope ou de décès par mort
subite dans l’entourage familial.
Dans les formes acquises
Pertes de connaissances fréquentes lors des
premiers jours de la prise du médicament impliqué
39
Facteurs de Risque de survenue de
torsades de pointe
QT long congénital
Prise de substances médicamenteuses
Prise de certaines substances toxiques : organophosphorés ;
Désordre électrolytique :
hypokaliémie , hypocalcémie chronique, hypomagnésémie
chronique
Arythmies (BAV, bradycardie sévère)
Désordres cardiaques (myocardite, péricardite, tumeur).
Désordres endocriniens : hypothyroïdie, hyperparathyroïdie,
hyperaldostéronisme, phéochromocytome,
Désordres neurologiques : AVC, hémorragie subarachnoïdale,
traumatisme crânien, encéphalite,
Désordres nutritionnels : anorexie
40
Anti-infectieux et QT
Antibiotiques
Macrolides, Fluoroquinolones, clindamycine, cotrimoxazole
Antiparasitaires
Antipaludéens
Quinine, chloroquine, halofantrine, artémisine et dérivés
Pentamidine (IV ou IM)
Antifongiques
Amphotéricine B (IV), kétoconazole, fluconazole,
voriconazole
Antiviraux : amantadine
41
Détecter les interactions médicamenteuses
Savoir lire les messages délivrés : Associations à risque :
niveaux de contrainte de l’ANSM / 4 NIVEAUX
Associations contre-indiquées (20.2%) : à proscrire
Mettent en jeu la vie du malade : contre-indication
absolue
Exemple : linézolide (Zyvoxid®) et fluoxétine (Prozac®)
Associations déconseillées (24.7%)°: à éviter
Contre-indication relative (avant)
Association à éviter, si possible
Si association : surveillance particulière
Exemple : carbamazépine (Tégrétol®) et tramadol
(Topalgic®)
42
Associations à risque : (suite)
Associations nécessitant des précautions d’emploi
Cas le plus général (40.5%)
Association possible si respect des recommandations
Exemple de recommandations : contrôle biologique plus fréquent,
adaptation posologique, progressivité des doses ou de
l’interruption thérapeutique, respect d’horaires
Exemple : clarythromycine et carbamazépine : augmentation des
concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de
surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la
carbamazépine.
43
Associations à risque : (suite)
Associations à prendre en compte (14.6%) : à surveiller
Attention sur le risque potentiel d’interaction
Pas de recommandation
Risque lié à l’association à mettre en parallèle avec le
bénéfice escompté
Exemple : Benzodiazépines et tramadol (Topalgic®)
44
Autre antibiotique : télithromycine
Ketek® (télithromycine)
Famille des kétolides, classe d'agents antibactériens
apparentée aux macrolides
Indications :
Traitement des pneumonies communautaires de gravité
légère à modérée.
Traitement des exacerbations aiguës des bronchites
chroniques, des sinusites aiguës et des angines/pharyngites
lorsque ces infections sont documentées ou suspectées à
bactéries résistantes aux bêta-lactamines et/ou aux
macrolides (modification RCP 2007)
45
Autre antibiotique : télithromycine
Métabolisme :
Substrat CYP3A4
Inhibiteur CYP 3A4
Contre-indication :
Administration concomitante des médicaments allongeant
l'intervalle QT et qui sont des substrats du CYP3A4, tels que
dronédarone,
saquinavir…
Administration concomitante de dérivés alcaloïdes de l'ergot
de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine)
Administration concomitante de simvastatine, d'atorvastatine
et de lovastatine. Le traitement par ces médicaments doit être
interrompu
46
Autre antibiotique : télithromycine
2007 : modifications conditions d’utilisation / effets indésirables
Aggravations de myasthénie (pouvant mettre en jeu le pronostic vital) : CI
chez patients atteints de myasthénie
Information des patients sur la survenue possible de troubles visuels (vision
floue, des difficultés d’accommodation et une vision double) ou de perte de
connaissance
Réduire si possible la pratique de certaines tâches telles que la conduite de
véhicules ou l’utilisation de machines.
Atteintes hépatiques parfois sévères
Prise préférentielle à l’heure du coucher afin de réduire les conséquences
éventuelles des troubles visuels ou d’une perte de connaissance
Risque d’allongement espace QT
Précautions si ATCD maladies coronariennes,…
Association médicaments inhibiteurs CYP3A4
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Médicaments
sous surveillance renforcée (1)
Signaux pharmacovigilance
Analyse approfondie profil sécurité
Prise de mesures adaptées
Renforcement des précautions d’emploi et mise en garde
Restriction des conditions de prescription et dispensation
Suspension ou retrait
Réévaluation « bénéfice/risques
Liste mise à jour régulièrement
Avril 2013 : triangle noir inversé (« black symbol »)
appliqués sur les emballages de ces médicaments
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Médicaments
sous surveillance renforcée (2)
Nitrofurantoine
Furadantine, Furadoïne, Microdoïne
Motif de surveillance
Toxicité hépatique et pulmonaire, notamment
Traitement long cours
Minocycline
Mynocine et génériques
Motif de surveillance
Réactions d’hypersensibilité parfois sévères
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Médicaments
sous surveillance renforcée (3)
Voriconazole
Vfend®
Motif de surveillance
Phototoxicité et rares cas de carcinome épidermoïde
lors de traitement de longue durée
Linézolide
Zyvoxid®
Motif de surveillance
Risque d’atteintes hématologiques et risque d’acidose
lactique associés à une utilisation prolongée hors AMM
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Conclusions
Diminuer le nombre de médicaments (si possible)
Interroger les patients avec antécédents : pas
toujours connus à l’officine !!
Connaître les médicaments « à problèmes »
Attention passage médicament « connu » vers
nouveau médicament
Attention aux facteurs de risque :
enfant, femme enceinte, patient âgé
Y penser (tendinite,…)
Dissuader l’auto-médication
Si doute, contacter centre de Pharmacovigilance
Inciter à la notification
51