V. Chronologie du traitement - Cours de DCEM1 2010/2011 à Amiens

Mycologie.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES
I. Principales molécules
- Polyènes :
o Amphotéricine B déoxycholate. Problème : toxicité rénale importante.
o Amphotéricine B lipidiques.
- Echinocandines :
o Capsofungine. Principal représentant, utilisé aussi bien dans candidoses et aspergilloses.
o Micafungine. Mise sur le marché récente.
o Anidulafungine. Mise sur le marché récente.
- Azolés :
o Fluconazole. N’agit que sur les candidoses.
o Itraconazole. Agit sur candidose aussi sur aspergilloses. Beaucoup effet secondaire.
o Voriconazole. Agit sur candidose aussi sur aspergilloses. Beaucoup effet secondaire.
o Posaconazole. Agit sur candidose aussi sur aspergilloses. Beaucoup effet secondaire.
- Autre :
o 5-Flucytosine. Agit sur métabolisme de l’ADN, jamais administré seule.
o Terbinafine.
II. Les cibles des antifongiques
- Les antifongiques à plusieurs niveaux.
- Agissent sur la membrane cellulaire : polyènes.
o Amphotéricine B (AmB).
o Formulations lipidiques d’AmB.
o Nystatine.
- Agissent sur l’ADN : antimétabolites (5-fluorocytosine).
- Agissent sur la paroi cellulaire : echinocandines (capsofungine).
- Agissent sur le cytoplasme :
o Azolés (fluconazole, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole).
o Allylamines (terbinafine).
- Certains champignons n’ont pas de paroi (exemple : cryptococcose) donc on ne peut pas utiliser les
antifongiques qui agissent sur la paroi cellulaire.
- Administration dépend de:
o L’activité de l’antifongique sur le champignon.
o La sensibilité : il y a une différente sensibilité aux antifongiques en fonction des espèces.
o Problème de tolérance.
o Problème de pharmacocinétique.
o Problème de dosage.

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- CMI (Concentration Minimale Inhibitrice).
- Mortalité des infections mucorales est importante. Le traitement antifongique à lui seul ne suffit pas, il
faut avoir recours à un adjuvent thérapeutique.
o Exemple : localisation pulmonaire avec une lésion très importante  traitement antifongique +
chirurgie.
o Exemple : endopthalmie (candida pousse au niveau de l’œil)  amphotéricine B locale +
antifongique + vitrectomie.
o Exemple : atteinte articulaire  antifongique + lavage de l’articulation avec amphotéricine B.
III. Traitement
1. Qualité de preuve
- ECIL : société américaine d’étude des infections fongiques.
- IDSA : société européenne des infections fongiques dans les maladies leucémiques.
- Classe de 1 à 3, 1 étant le plus fiable.
1. Preuve d’au moins une étude randomisée bien conduite.
2. Preuve d’au moins une étude clinique sans randomisation bien conduite ; de cohortes ou
d’études analytiques de cas témoins (de préférence issus de plusieurs centres) ; d’études de
séries chronologiques ; de résultats d’expérimentations non contrôlées.
3. Preuves d’opinions ou d’autorités basées sur une expérience clinique, des études (descriptives),
ou des rapports de comités d’experts.
2. Force de la recommandation
- IDSA Gradé de A à C :
o Bonne, moyenne ou mauvaise.
- ECIL: Gradé de A à E :
o A: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique important : fortement recommandé.
o B: preuves d’efficacité, et bénéfice clinique modeste: Généralement recommandé.

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o C: pas assez de données d’efficacité; ou mauvais rapport bénéfice/risque ou alternatives:
Optionnel.
o D: preuves modérées d’inefficacité ou d’effet paradoxal: non recommandé.
o E: preuves fortes d’inefficacité ou d’effet paradoxal: Jamais recommandé.
3. Source de recommandations
- 2000 : Conférence IDSA sur aspergilloses et candidoses.
- 2004 :
o Consensus français : aspergilloses et candidoses.
o IDSA : candidoses.
- 2005 : 1er ECIl sur mycoses invasives en hématologie.
- 2007 : 2ème ECIl sur mycoses invasives en hématologie.
- 2008 :
o IDSA: aspergillose.
o IDSA: candidoses.
4. Définitions et classifications des IFI
- Consensus international (EORTC/NIH, CID 2002).
- 3 catégories :
o Fongémie : ≥ 1 hémoculture positive. Une seule hémoculture et on met le traitement.
o Mycose invasive : présence d’un champignon dans un site stérile. Site stériles : liquide
articulaire, LCS, liquide vitré (mais par exemple pas estomac).
o Mycose disséminée : présence d’un champignon dans au moins deux organes ou sites stériles
non contigus.
- Classification EORTC/NH :
o IFI « prouvée » : fongémie ou localisation profonde documentée histologiquement ou
microbiologiquement.
o IFI « probable » et IFI « possible fonction de 3 caractères :
o Facteurs liés au patient (degré d’immunodépression).
o Arguments mycologiques directs ou indirects.
o Signes cliniques « majeurs » (hautement évocateurs) ou « mineurs » (peu spécifique).
- La combinaison des ces critères varie en fonction des types de patients et de mycoses (candidose ou
aspergillose).
5. Définitions des traitement : selon le niveau de documentations
- Traitement curatif des IFI «prouvées».
- Traitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles».
- Traitement empirique en l’absence de documentation mycologique.
- Traitement prophylactique en l’absence d’infection chez des patients à haut risque d’Infection Fongique
Invasive. Avant les symptômes cliniques, à titre préventif (exemple : en hématologie).
- Prophylaxie :
o Pas d’infection. ET
o Pas de microbiologie.
- Empirique :
o Infection. ET

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o Pas de microbiologie.
- Préemptif fongique :
o Infection foyer clinique/TDM. OU
o Mycologie.
- Documenté :
o Infection. ET
o Microbiologie +.
- Différence empirique et préemptif : dans le préemptif patient chauffe, aplasie, scanner positif, prise de
sang positif, mais pas de biopsie donc pas de traitement documenté.
IV. Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses
invasives ?
- Dans les ***TOP-5*** des candidas isolés à l’hôpital :
o C. albicans.
o C. glabatra.
o C. truseii.
o C. paraxilosis.
o C. tropicalis.
- Fluconazole a une utilisation très limitée car pas actif sur :
o Les champignons filamenteux (aspergilloses).
o C. Glabatra.
o C. Truseii.
o 17% des C. albicans.
- Itraconazole : problème de pharmacocinétique car prise seulement par voie orale et absorption très
variable.
- Voriconazole : par voie intraveineuse et per os, mais a beaucoup d’effets secondaires.
- Caspofungine : efficace sur champignons filamenteux et candida, mais thérapeutique couteuse.
V. Chronologie du traitement
1. Traitement initial
- Amphotéricine B liposomale : à prescrire que si fonction rénale normale.
- Important de regardé les antécédents thérapeutiques par azolés :

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o Si traitement passé par fluconazole, on ne peut pas prendre le risque de mettre du fluconazole.
o Il faut mettre un antifongique à spectre plus large tant qu’on ne connait pas la levure.
2. 2ème étape : après isolement d’une levure et après identification de l’espèce de candida
sp
- Traitement de première intention = echinocandine.
o Si après quelques jours on a un champignon à fluconazole, il faut revenir au fluconazole.
- Posologie fluconazole :
o J1 : 800mg.
o J2 : 400mg.
VI. Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ?
- Bilan de colonisation.
- Hémoculture.
- Sérologie.
- Bilan d’extension ; fond d’œil, échographie cardiaque, rénale  recherche des foyers profonds.
1. Exemples : cas clinique (fait à l’oral)
- Si hémoculture à levure : on met quoi comme traitement ?
o Clinique sévère ou non.
o Traitement antérieur par azolés.
o Si absence de traitement et peu sévère : fluconazole.
o Si grave : echocandine.
Puis laboratoire isolement d’un C. kurseii, on fait quoi ?
o Patient sous echocandine (pendant 20 jours), le traitement dure 14 jours après résultats négatifs
des hémocultures.
- Patient d’hématologie avec une chimiothérapie d’induction, il entre en aplasie pendant 3-4 semaines. Il
fait une candidémie :
o Si la première semaine de l’aplasie : on attend la sortie d’aplasie et on rajoute 7 jours et on
attend qu’il n’y ait plus de symptômes.