Aspergillose Invasive Diagnostic, traitement, prévention
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Aspergillose Invasive Diagnostic, traitement, prévention Dr Florence ADER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales – HCL DUCIV 2014-2015 [email protected] Hôte Dysimmunité Pathologie sous-jacente Opportuniste Champignon Genre/espèce Résistance Virulence Antifongique Choix Posologies Pharmacocinétique Interactions Immuno-pathological spectrum of Aspergillus spp. Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009 Park & Mehrad Clin Microbiol Rev 2009 Angiotrophic fungus Gradient: O2, carbohydrates Tissular hypoxia Mc Cormick et al., Cell Microbiol Rev 2010 Moisissures Aspergillus spp. Contamination d’origine environnementale Seuil/charge d’aérocontamination ? Cerveau Sinus 5% Peau 5% Poumon 95% Aspergillose Pulmonaire Invasive (API) Level 1: disease pattern within the invasive setting Level 2: transition path from colonization to invasion 3D Issue Severity Time Outcome Aspergillose invasive aiguë de l’immunodéprimé Focus 1. Epidémiologie Probability of survival Overall outcome IPA 10 ans Number of days after IA diagnosis Upton et al., Clin Infect Dis 2007 80% AI 2005-2007 < 10% Pulm > Card > Héptq 93% AI PULMONAIRE Lortholary et al., CMI 2011 Mortalité J90: 45-50% • • • • Allo-HSCT: 60-90% Neutropénie: 30-50% Greffe pulmonaire: 50% Greffe foie, cœur, rein: 80% 44.8% (95% CI, 39.8–50.0) Lortholary et al., CMI 2011 • SNC : 72% • Single centre studies – 52.3% 1 – 71.5% 2 • Allo-HSCT – 35.5 % in the US 3 – 63 % in France 4 (1) Nivoix et al, CID 2008 (2) Cornillet et al CID 2006 (3) Neofytos et al, CID 2009 (4) Cordonnier et al, CID 2006 Accentuation tendance ? Prospective, observationnelle enfants/adultes 2007-2008 37 centres IFI 419 patients (298 adultes, 121 enfants) 88% path maligne hémato 28% HSCT 68% neutropénie 59% AI probable/prouvée AI Mortalité 12 sem = 18% AI probable/prouvée Herbrecht et al., JAC 2012 Synthèse épidémiologie 1ère IFI > 90% poumons Incidence étroitement corrélée au type d’ID° → risque max = LA/allo-HSCT Pronostic sur critère principal de survie à M+3: – Décennie 1990-2000: 20-40% – Décennie 2000-2010: 40-60% – Décennie 2010-2020: 60-80%? Surmortalité si AI SNC Focus 2. Diagnostic Pathological changes in the lungs during acute IPA Neutropenic host Bronchial phase Non-neutropenic host Early inflammation Hours Days Bronchial and alveolar involvement Angioinvasion Angioinvasive phase Lung infarction Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013 Suspicion d’AI ? TDM thoracique ± sinus Fibrscopie bronchique + LBA Documentation mycologique Analyse des critères pertinents: 1. Facteurs d’hôte 2. Critères cliniques (TDM et IRM inclusivement) 3. Critères mycologiques a. Méthodes directes • Examen direct • Culture b. Méthodes indirectes • Antigène Rem: sérologie et PCR non incluses dans les critères mycologiques Pour répondre rapidement à la question: mise en route du TT ? EORTC criteria IA Histological proof Host factors Clinical criteria Mycological criteria Mould hyphae with tissue damages Neutropenia > 10d Allo-HSCT Corticosteroid > 3w, Cyclosporin, TNF-alpha blockers, alentuzumab or other immunosuppressors 1/3 signs on CT scan Tracheobronchitis Sinonasal infection CNS infection Direct test (cytology, microscopy, culture) Mould in sputum and/or BALF GM Ag (serum, BALF, CNS) Serum B-glucan X PROVEN X PROBABLE / ≥1 ≥1 ≥1 POSSIBLE / ≥1 ≥1 / (sterile site positive culture) 1 2 3 Neutropenic host Non-neutropenic host Bronchial phase Early inflammation LUNG CT SCAN Hours Days Bronchial and alveolar involvement Angioinvasion Angioinvasive phase Antigenemia-based diagnosis Lung infarction Culture-based diagnosis Serology-based diagnosis Focus 2. Diagnostic Imagerie TDM thoracique • Apport du TDM thoracique – rapports entre lésion(s) parenchymateuses pulmonaires et structures vasculaires, en particulier médiastinales – indication chirurgicale (risque d’hémoptysie massive) – Guider une éventuelle ponction transpariétale à visée diagnostique – évolution des lésions sous traitement – bilan des lésions résiduelles pour éventuelle «chirurgie de propreté» • Angio IRM pour préciser les rapports vx/lésions, guider la chirurgie Conf consensus 2004 Caillot et al., J Clin Oncol 1997 Caillot et al. API TDM thoracique La radiographie standard n’a AUCUN caractère discriminant hormis le développement d’une cavitation Le TDM thoracique est l’examen INDISPENSABLE devant une suspicion d’API Signe du halo précoce 0-5 j, transitoire Signe du croissant gazeux tardif 10-20 j, Sortie d’aplasie J0 - J5 Halo Neutropénie J5 - J10 J10 - J20 Nodulaire Aspécifique Croissant PNN > 500 Adapté de Caillot et al. Imaging Nodule with halo Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation Fungal burden Pattern Angio-invasive Galactomannan (GM) serum BALF Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013 Exemple: anomalies TDM et API confirmée 9% 35% 30% 18% HS = halo sign ACS = air crescent sign 15-60% 8% 5-20% Greene et al. CID 2007 Focus 2. Diagnostic Mycologie Filamentation (ramification hyphae) au passage de la couche endothéliale → libération galactomannane (GM) Hope WW. Med Mycol 2009 Ag sérique GM en monitoring hémato Études Verweij Pts à risque Nb échantillons Nb AI Sb% Sp% 61 532 10 90 84 37 209 10 100 94 215 2 161 25 76 81 50 310 6 100 88 22 364 5 60 82 186 2 172 71 92.6 95.4 797 6 209 53 90,6 94 807 3327 34 50 99.6 JCM 1995 Röhrlich P Inf Dis J 1996 Sulahian EJCMID 1996 Bretagne J Inf 1997 Machetti BMT 1998 Maertens JCM 1999 Sulahian Cancer 2001 Pinel JCM 2003 Ag GM dans le sérum – Hématologie, selon les études: • Se 50-100% • Sp 81-99% – Cancérologie (n=797) • Se 29,4% • Sp 94.8% Herbrecht et al., J Clin Oncol 2002 – Transplantation hépatique (n=154) • Sp 87%, • Sb non évaluable (1 seule AI) Kwak et al., J Clin Microbiol 2004 – Transplantation pulmonaire (n=70) • Se 30%, • Sp 93% Husain S et al., Am J Transplant 2004 Ag GM dans le LBA Se (%) Sp (%) Ref Hématologie (cut-off 1,0) 100% 100% Becker BJH 2003 BMT (cut-off 0,5) 76% 94% Musher JCM 2004 TOS hors poumon 100% 84% Clancy JCM 2007 Transplanté poumon 60% 95% Husain Transplantation 2007 Réanimation 88% 87% Meersseman AJRCCM 2008 Faux positifs du GM 5% à 50% (nouveaux nés) Etiologies : • • • • • • Translocation digestive avec aliments contaminés et/ou contanant saccharose Réactivité croisée avec acide lipoteichoique de Bifidobacterium Co-administration de pipéracilline-tazobactam et autres pénicillines: délai moyen de négativation de l’antigène = 5,5 jours Immunoglobulines polyvalentes contenant saccharose Réactivité croisée avec autres filamenteux [Trichoderma, Geosmithia… Réactivité au cours de l’histoplasmose/pénicilliose disséminées chez VIH+ Viscoli, CID 2004; Dalle, JCM 2005; Bart-Delabesse, JCM 2005, Aubry, JCM 2006 Ranque EJCMID 2007; Wheat Clin Vaccine Immunol 2007; Bougnoux ECCMID 2010 Aquino Mycopathologia 2007 Lortholary et al., CMI 2011 Focus 2. Diagnostic Impact de la prophylaxie anti-Aspergillus sur la présentation et le diagnostic Patients at (high) risk for IPA NO prophylaxis Mould-INACTIVE yeast-ACTIVE Prophylaxis (fluconazole) Mould-ACTIVE Prophylaxis (Posa-Itra-Vori) Issue 1: performance of CT scan ? Issue 2: performance of culture and non-culture diagnostic tools ? IPA diagnosis Proven Probable Possible Issue 1: performance of CT scan Nodule with a halo sign revealing angioinvasive aspergillosis in an AL patient Centrilobular nodules and tree-in-bud opacities showing airway-invasive aspergillosis in a patient who underwent an allogeneic HSCT Bergeron A et al., Blood 2012 The strategy for the diagnosis of IPA should depend on both the underlying condition and the leukocyte count of patients with hematologic malignancies The neutrophil count drives the predominant pattern of IPA * At least 1 nodule with halo sign and no sign of airway-invasive disease. † Centrilobular micronodules and/or tree-in-bud without any nodule with halo sign Angioinvasive pattern = 45% of AL patients vs. 13% of allo-HSCT recipients Airway-invasive pattern = 44% of allo-HSCT recipients vs. 14% of AL patients Bergeron A et al., Blood 2012 Optimized early diagnosis Imaging Nodule with halo Air crescient-Cavity Dissemination Consolidation Ground glass opacities Fungal burden Tree-in-bud opacities Bronchiectasis Pattern Bronchial or Airway-invasive Angio-invasive Galactomannan (GM) serum BALF Time Adapted from Nucci et al., Haematologica 2013 Issue 2: diagnostic tools ? Aspergillus culture Airway-invasive (bronchoalveolar) vs. angioinvasive IPA = 83% vs. 17% positive cultures from respiratory secretions Bergeron A et al., Blood 2012 NON neutropenic patients (allo-HSCT) : agressive BAL strategy with direct exam + culture + GM Nucci at al., Haematologica 2013 Impact of mould-active prophylaxis ? Issue 2: diagnostic tools ? Galactomannan (GM) Significant inverse correlation between neutrophil count and serum GM Cordonnier at al., Clin Microbiol Infect 2009 Neutropenic patients : serum GM x3/week Nucci at al., Haematologica 2013 Relevance of GM in BALF Optimal cutoff value of 1.0 Allo-HSCT patients Hong Nguyen et al., ASBMT 2010 Zou et al. PLoS One 2012 Nucci at al., Haematologica 2013 Cross-reactivity Aspergillus GM assay (Fusarium spp…) Tortorano at al., J Clin Microbiol 2012 Non-neutropenic allogeneic HSCT-chronic GvHD-steroidsposaconazole-cough and fever patient Serum GM = 0.1 – BAL GM 3.7 Courtesy of J. Maertens Solitary nodule under mould-active prophylaxis Possible IPA or alternative invasive mold infection ? (Mucormycosis, Fusariosis, Scedosporium….) Courtesy of Wingard JR, Blood 2012 IDSA/EORTC consensus definitions are not readily adaptable to « real-life » scenarios depending on: - Different patient groups - Practices in antifungal prophylaxis, namely mould-active prophylaxis: - are changing, and to some extent blurring, the spectrum of invasive mould diseases (IMD); - Are not associated so far with evidenced-based data that we can rely on for managing «under the radar» IMD - So far, GM in serum and BALF remains, until proven wrong, a critical biomarker of IPA (cutoff value range 0.5-1) «Patterns» of invasive pulmonary aspergillosis Focus 3. Traitement Prise en charge programmatique des IFI Prophylaxie primaire Stratégie préemptive Traitement empirique Neutropénie fébrile Traitement étiologique Prophylaxie secondaire De la classification diagnostique au traitement AI Prouvée: – 1 preuve histopathologique formelle – 1 culture mycologique positive issue d’un prélèvement biopsique intra-parenchymateux ou d’un site normalement stérile (donc exclusion LBA, Traitement documenté sinus, urines) AI Probable: – ≥ 1 facteur(s) d’hôte – ≥ 1 critère(s) clinique(s) – ≥ 1 critère(s) mycologique(s) Traitement préemptif AI Possible: – ≥ 1 facteur(s) d’hôte – ≥ 1 critère(s) clinique(s) – PAS de critère mycologique Traitement probabiliste Traitements disponibles Polyenes Fluco Itraco Vorico Posaco Candines Aspergillus sp. + - + + + + A. terreus +/- - + + + + Cible Activité CMI 90% (n=372) Membrane cellulaire Fongicide 1 Synthèse de l’ergostérol membranaire Fongicide 2 Paroi Fongistatique 1 0,06 Diekema et al, AAC 2003 Focus 3. Traitement Traitement préventif = prophylaxie primaire Prophylaxie primaire Posaconazole vs. Fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia LAM ou myélodysplasie + neutropénie Cornely OA,et al ., N Engl J Med 2007 Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease Allogreffés + GVH Ullmann AJ et al ., N Engl J Med 2007 Période précoce Monocentric prospective study addressing the potential for some AML prognosis factors to impact on IA incidence depending on prophylaxis with posaconazole. This goal was implemented with respect to the recently approved benefit of posaconazole as IA prophylaxis in some categories of hematological patients Période tardive (100j) Michallet et al., Med Mycol 2011 Indications de prophylaxie primaire • LAM (CHTh d’induction) – Posaconazole (AI) 200mg/8h • Allogreffe de CSH, phase de neutropénie initiale – Fluconazole 400mg/j (AI) – Posaconazole/Voriconazole • Allogreffe de CSH + GvHD (aiguë ou chronique) – Posaconazole (AI) – Voriconazole (AI) Durée de prophylaxie : 90-100j post-greffe, > 100j si GvHD chronique Focus 3. Traitement Traitement curatif Traitement des aspergilloses Synthèse des recommandations Première ligne ECIL (2013) • Voriconazole : A I • LAMB [alternative] : B I Salvage ECIL (2013) • LAMB1/ABLC1/caspofungine1/posaconazole1/ voriconazole2 ou combinaison3 : B II Pas de données en cas d'échec au voricoonazole; 2 Si non utilisé en première ligne ; 3 différentes études, non randomisées 1 ECIL5: http://www.kobe.fr/ecil/home.htm IDSA • Voriconazole : A I • LAMB [alternative] : A I IDSA: Walsh et al. CID 2008 IDSA • LFAMB : A II • Posaconazole/Itraconazole/caspofungine/ micafungine ou Combinaison : B II ESCMID/ERS (2014). Recommandations en cours, non publiées. ANF: antifongique ; SNC : système nerveux central ; AMBd: amphotéricine B désoxycholate ; LAMB : amphotéricine B liposomale ; ABLC : complexe phospholipidique d'amphotéricine B ; ABCD : dispersion colloïdale d'amphotéricine B ; LFAMB : formulations lipidiques d'amphotéricine B Étude princeps Étude randomisée multicentrique ouverte contrôlée de non infériorité Pas de possible 82% 85% Herbrecht et al. NEJM 2002 Étude princeps Taux de réponse au traitement Herbrecht et al. NEJM 2002 Étude princeps Survie 71% 58% Herbrecht et al. NEJM 2002 Étude de consolidation Cohorte SFAI 2005-2007 A prospective (2005–2007) hospital-based multicentre surveillance of EORTC/MSG-proven or probable invasive aspergillosis (IA) cases whatever the underlying diseases was implemented in 12 French academic hospitals Twelve-week overall mortality was 44.8% (95% CI, 39.8–50.0) 41% p < 0.001 60% Lortholary et al., CMI 2011 Fiche Polyène et Echinocandine Voie d’administration Dose/j Effets Indésirables fréquents AmB deoxycholate (Fungizone) AmB liposomale (Ambisome) Caspofungine (Cancidas) IV IV IV 0.5-1 mg/kg 3-10 mg/kg < 80 kgs = 70 mg J1, puis 50 mg/j > 80 kgs = 70 mg/j TUBULOPATHIE HypoKaliémie HypoMagnésémie INSUFFISANCE rénale Fièvre - frissons lors de l’injection (!) Cytopénie Idem AmBd Fréquence moindre Meilleure tolérance rénale Nausées, vomissements Cyto-cholestase hépatique Fiche Triazolés (1) Voie d’admin°. Biodiponibilité (%) Dose/j Itraconazole (Sporanox) Voriconazole (VFend) Posaconazole (Noxafil) IV/PO Solution à jeun, gélules pdt repas IV/PO A jeun PO Repas gras/Coca variable+++ 96 Variable Charge IV 200 mg/12 h PO 400 – 600 mg pendant 48 h Puis IV 200 mg/j PO 400 mg/j Charge J1 IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg) Puis IV 4 mg/kg/12h PO 200 mg/12h 200mg x4/j pdt 48h Puis 400mg x2/J Fiche Triazolés (2) Objectif dosage Insuff. rénale Itraconazole (Sporanox) Voriconazole (Vfend) Posaconazole (Noxafil) Rés. > 0,5 mg/L Pic (3-4h) > 5 mg/L Rés. > 1mg/L Pic < 5,5 mg/L Rés. ≥ 1-1.5 mg/L (0.5 en prophylaxie) Cl. créat < 10mL/ min, 200 mg/48h IV contre-indiqué PO à privilégier Pas adaptation Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, Troubles digestifs, réactions allergiques cytolyse hépatique, cutanées, carcinogénèse Effets cholestase, cutanée indésirables allergies Troubles visuels fréquents cutanées réversibles, troubles Insuffisance hallucinatoires cardiaque congestive (surdosage), toxicité rénale (excipient IV) Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, réactions allergiques cutanées toxicité rénale Interactions médicamenteuses AmB • co-prescription déconseillée avec • médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) • digitaliques • diurétiques hypokaliémiants • médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointe Voriconazole (CYP450) • contre-indiqué en coprescription avec • sirolimus • inducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrations plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) • médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT • taux de cicloporine et tacrolimus à adapter Itraconazole (CYP450) • interactions proches de celles du voriconazole Posaconazole (CYP450) • Interactions moindres, dosage des immunosup. Caspofungine • Peu d’interactions médic. • Avec un inducteur enzymatique : maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j Post-hoc analysis possible IA Survival at 12 weeks voriconazole vs. AmB Adapted from Herbrecht R et al., 52nd ICAAC 2012, September 9-12, San Francisco M1225 Bithérapies chez les transplantés (?) • Etude prospective multicentrique chez patients transplantés d’organe • Caspofungine + voriconazole (n=40) vs. contrôles historiques LAmB (n=47) • Bithérapie indépendamment associée à survie chez les transplantés avec : – insuff rénale (adjusted HR 0.32, 95% CI: 0.12-0.85, P=0.022) – infection à A. fumigatus (adjusted HR 0.37, 95% CI: 0.16-0.84, P=0.019) Singh N et al, Transplantation 2006 Question : place de la chirurgie ? POUMON – en urgence (risque hémorragique de lésion axiale) – de complément (non réponse au TT, à visée de diagnostic mycologique formel) – de propreté (avant nouvelle aplasie) • Œil: endophthalmie • Sinus: sinusite • SNC: lésion(s) cérébrale(s), épidurite compressive • Cœur: endocardite, péricardite, • Peau: lésion(s) cutanées, plaies extensives chez les brûlés • Infections ostéo-articulaires IDSA guidelines CID 2008 Question : AI du SNC ? • • • • Taux de mortalité proche 100% Mauvaise pénétration des ATF de type caspo, posa, ampho B Bonne pénétration voriconazole Etude de 81 patients: – AI du SNC – traitement par voriconazole – Réponses = 35% – survie = 31% – Intervention neurochirurgicale augmente la survie (OR= 2,1) Schwartz et al., Blood 2005 • D’où traitement recommandé: – Voriconazole 1ère intention – Neurochirurgie Conclusion AI • • • • • Hémopathies malignes Critères diagnostiques – Stratification Limitation/contrôle de l’ID° Prophylaxie primaire : posaconazole Traitement curatif : – 1ère ligne: • voriconazole; • sinon amphotéricine B liposomale – 2ème ligne: • caspofungine, posaconazole, amphotéricine B liposomale • Dosages/Interactions médicamenteuses • Chirurgie à discuter: sinus, SNC, endophtalmie
