Pr Monnier Bien, nous avons abordé cette première partie dont le Pr

Pr Monnier
Bien, nous avons abordé cette première partie dont le Pr Éric Renard vous a
brossé le tableau de l’histoire naturelle du diabète sucré et de ses échecs. Ce
n’est pas très réjouissant puisque le diabète sucré est une maladie qui va
d’échec en échec.
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Pr Monnier
D’abord, évidemment puisque nous parlons de l’échec de l’insulinothérapie
basale, il faut définir ce qu’est l’insulinothérapie basale. Il faut définir pourquoi on
la fait, et je vais passer la parole au deuxième expert, le Dr Anne Wojtusciszyn,
pour nous en parler. Anne, vous avez la parole pour nous définir d’abord
l’insulinothérapie basale et ses objectifs.
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Dr Wojtusciszyn
L’insulinothérapie basale, comme on l’a vu, a pour objectif de baisser l’hémoglobine glyquée au seuil que
nous aurons estimé nécessaire pour le patient. Pour cela, il va falloir qu’elle réduise l’hyperglycémie basale,
mais également d’autres phénomènes d’excursions glycémiques comme le phénomène de l’aube ou le
phénomène de l’aube prolongée que nous expliquerons sur la prochaine diapositive. Pour atteindre ces
objectifs, il faut donc ramener l’hémoglobine glyquée en dessous de 7% comme nous l’avons vu, avec
toutes les adaptations thérapeutiques et cliniques que nous a présentées le Pr Renard. En particulier, on va
avoir comme objectif, pour la mise en place de cette insulinothérapie basale, une glycémie à jeun entre 0,7
g/L et 1,3 g/L – certains sont un peu plus sévères et donnent des objectifs de glycémie à jeun inférieurs à 1
g/L. Par ailleurs, il serait bon également de pouvoir diminuer la glycémie une à deux heures après le petitdéjeuner, en dessous de 1,60 g/L ; ce sont les nouvelles recommandations de l’IDF, en pratique en dessous
de 1,80 g/L, c’est déjà un objectif à remplir qui est assez ambitieux.
Pr Monnier
Même question qu’à Eric pour l’hémoglobine glyquée, pensez-vous que ces cibles en termes de glycémie à
jeun et de glycémie postprandiale ne sont parfois pas trop sévères ?
Dr Wojtusciszyn
Ces cibles sont tout à fait adaptées à un patient diabétique qui n’est pas compliqué, qui n’est pas trop vieux
et qui n’est pas trop avancé dans la maladie. Donc il faut être ambitieux pour nos patients diabétiques qui
rentrent dans la maladie ou qui sont tout à fait aptes à avoir une insulinothérapie.
Pr Monnier
Par exemple, 1 g/L de Riddle (puisque c’est lui qui a défini cette cible), pensez-vous que ce n’est pas un peu
trop forcé ?
Dr Wojtusciszyn
1 g/L, c’est bien entendu quelque chose de très ambitieux. Pour quelqu’un qui ne fait pas d’hypoglycémies
et qui supporte d’avoir cet objectif glycémique, c’est tout à fait faisable. En revanche, c’est très rare d’obtenir
1 g/L à jeun, chez quelqu’un qui ne fait pas d’hypoglycémies. C’est pour cela que nous allons voir la
modulation de cette insulinothérapie basale, en particulier en fonction de la survenue d’hypoglycémies. Bien
entendu, toutes ces valeurs seront à personnaliser en fonction du contexte clinique que présente le patient.
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Pr Monnier
Vous avez utilisé des termes comme le phénomène de l’aube, le phénomène de
l’aube prolongée. Pouvez-vous nous les définir ?
Dr Wojtusciszyn
Sur cette diapositive, vous avez en fait l’évolution glycémique théorique avant et
après l’insulinothérapie basale. En fait, sur la première partie à gauche, vous
avez différentes couleurs vous exposant la somme de sucre que le patient peut
avoir dans son sang. Il y a l’exposition normale au glucose (en rose) qui est chez
le sujet non diabétique. Puis, il y a l’hyperglycémie basale retrouvée chez le
patient diabétique (première partie de la courbe verte), avec le phénomène de
l’aube (première courbe ascendante de couleur verte) qui va nous montrer la
production hépatique de glucose en fin de nuit chez le patient diabétique. Cette
production hépatique de glucose va entraîner une hyperglycémie à jeun, et si le
patient mange à ce moment-là, il va y avoir un phénomène de l’aube prolongé,
avec un pic hyperglycémique qui sera majoré sur cette première partie du
schéma. Bien entendu, lorsqu’on met en place une insulinothérapie basale, le
but est de réduire à la fois l’hyperglycémie basale, mais également
l’hyperglycémie liée au phénomène de l’aube, et également, par la même
occasion, de baisser l’hyperglycémie majorée par la prise prandiale du petitdéjeuner.
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Pr Monnier
Donc, vous nous avez expliqué quels étaient les objectifs de l’insulinothérapie
basale, qu’il fallait réduire le phénomène de l’aube, le phénomène de l’aube
prolongée, l’hyperglycémie basale. Quelles sont les modalités thérapeutiques en
termes d’insulinothérapie basale que l’on peut utiliser dans la pratique courante ?
Dr Wojtusciszyn
Le but est donc d’avoir une action d’insuline qui se porte en principe au milieu de
la nuit et sur la matinée. Pour cela, nous pouvons utiliser deux types d’insuline,
NPH ou les analogues lents de l’insuline. Une injection par jour est préconisée,
en particulier avant le coucher ou avant le dîner, et, en général, elle est débutée
à une dose de 0,2 unité par kilo de poids corporel et par jour.
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En fait, comme nous l’avons vu, l’insulinothérapie basale doit être pratiquée de
telle manière que le maximum d’action se situe entre 6h et 11h du matin, là où se
trouvent le phénomène de l’aube et le phénomène de l’aube prolongée.
Pr Monnier
Cette zone, qui est la période du phénomène de l’aube et l’aube prolongée, je
l’appelle parfois « le maillon faible du diabétique ». Êtes-vous d’accord avec cette
proposition ?
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Dr Wojtusciszyn
Tout à fait. Comme vous pouvez le voir sur ces courbes, qui sont en fait des
enregistrements continus réalisés chez des patients diabétiques de type 2 dont
les hémoglobines glyquées sont différentes (en vert, la courbe d’une cohorte de
diabétiques de type 2 dont l’hémoglobine glyquée était entre 7 et 7,9 ; en orange,
la courbe d’une cohorte de diabétiques de type 2 dont l’hémoglobine glyquée
était entre 8 et 8,9% ; en fuchsia, la courbe de ceux qui ont eu une hémoglobine
glyquée supérieure à 9%). Ce qui est commun à ces trois types de diabétiques,
c’est que nous avons une ascension de la glycémie lors du phénomène de l’aube
et dans la matinée lors du phénomène de l’aube prolongée, ce qui indique que
l’action de l’insuline basale doit vraiment se concentrer sur cette période.
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Pr Monnier
Vous nous avez défini les objectifs de l’insulinothérapie basale, vous nous avez
déjà lâché un certain nombre de noms, l’insuline NPH, les analogues lents de
l’insuline. Je vais maintenant faire un petit commentaire sur les types d’insulines
utilisées en précisant leur profil d’action qui ne sont pas les mêmes en fonction
des différentes insulines : leurs modalités d’action (tous les analogues lents n’ont
pas le même type d’action), leurs variabilités intra-individuelles (parce qu’elles ne
sont pas toutes reproductibles d’un jour à l’autre chez le même individu et la
variabilité des insulines est différente), les taux plasmatiques obtenus après
administration de ces différentes insulines. Il faut savoir que théoriquement,
quand on fait une insulinothérapie, on tombe sur des taux plasmatiques
d’insulinémie qui sont à peu près de l’ordre de 100 à 200 pmol/L ; avec certains
analogues lents actuellement, on tombe sur des taux beaucoup plus élevés mais
qui sont liés au fait qu’une grande partie de l’insuline est liée sur l’albumine
plasmatique, c’est le cas en particulier de l’insuline détémir. Ensuite, nous
parlerons de l’efficacité des insulines à action intermédiaire ou longue sur les
trois grands objectifs physiopathologiques du diabète de type 2.
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Pr Monnier
Je commence d’abord par le profil d’action des différentes insulines dont Anne
nous a déjà parlé. Tout d’abord, tout à fait en haut, nous avons l’insuline d’action
intermédiaire, l’insuline NPH, qui est la plus ancienne des insulines destinées à
couvrir les besoins basals d’insuline. Son profil n’est pas toujours bien adapté.
D’abord, elle ne couvre qu’une période de douze heures. Ensuite, son maximum
d’action se situe trois ou quatre heures après l’injection, et, quand on fait
l’injection à 20h, c’est-à-dire avant le dîner, le maximum d’action se situe en
début de nuit, zone où généralement les besoins insuliniques sont les plus
faibles. C’est pour cela que les laboratoires ont fabriqué des analogues lents
pour essayer d’avoir une action plus étalée dans le temps et pour essayer autant
que possible de couvrir les 24 heures. Il est certain que ce qui se fait de mieux
en la matière aujourd’hui, c’est l’insuline glargine (dont le profil est exprimé en
bas) : 24 heures de durée d’action, encore qu’il y a des variabilités intra et interindividuelles. Au milieu, entre les deux (NPH et insuline glargine), il y a l’insuline
détémir dont la durée d’action se situe entre quatorze et dix-huit heures selon les
cas, avec un maximum d’action qui se situe six à sept heures après l’injection
d’insuline.
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Pr Monnier
La plus classique des insulines est l’insuline dite ordinaire, qui est l’insuline
sécrétée par le pancréas des sujets qui ne sont pas diabétiques. L’insuline doit
normalement exister sous forme monomérique, c’est-à-dire sous la forme d’une
seule molécule d’insuline. Mais l’insuline a une tendance à ce qu’on appelle
l’auto-association. Même dans une seringue ou dans une cartouche de stylo,
l’insuline ordinaire existe sous forme hexamérique, c’est-à-dire l’association de
six monomères d’insuline, et, quand on injecte cette insuline sous la peau, elle
est obligée de se dissocier en monomères. Ce sont les monomères qui
traversent la paroi des capillaires et ce sont ensuite les monomères qui vont agir
au niveau des tissus périphériques. Cela veut très simplement dire que l’insuline
ordinaire n’est pas aussi rapide que ce que l’on croit, c’est déjà une insuline un
peu lente car elle nécessite une dissociation. Malgré tout, elle a une durée
d’action de l’ordre de six heures, ce qui veut dire qu’elle est relativement courte.
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Pr Monnier
Quels sont les analogues prolongés ? C’est tout d’abord la glargine qui est une
insuline lente, dont la durée d’action est de 24 heures, et donc l’effet retard a été
obtenu par une modification du pH isoélectrique, en d’autres termes, du pH où
l’insuline précipite ou cristallise. Le point isoélectrique de l’insuline glargine est
aux alentours de 7 et si on l’injecte dans le tissu cellulaire sous-cutané dont le pH
est voisin de 7, à ce niveau l’insuline glargine va recristalliser sous la peau (c’est
ce qui est indiqué sur le schéma sous la forme des petits cristaux verts). Ensuite,
pour agir, il faut bien sûr que les macrocristaux qui se sont formés sous la peau
se dissocient d’abord pour donner des microcristaux. Ensuite, il faut que les
microcristaux à leur tour libèrent des monomères de l’insuline qui traversent
aussi la paroi des capillaires et vont ensuite agir sur les tissus périphériques. On
conçoit très facilement que tout ceci prend du temps, c’est pour cela que la
glargine est un analogue lent de l’insuline dont la durée d’action est de l’ordre de
24 heures.
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Pr Monnier
Le deuxième moyen pour obtenir de l’insuline lente ou des analogues lents, c’est
le procédé utilisé avec la détémir. La détémir est une insuline qui a été un peu
modifiée en ce sens que l’on a accroché à l’extrémité de la chaîne B de l’insuline
une chaîne carbonée qui contient douze atomes de carbone, et cette chaîne
carbonée sert à « bobiner » l’insuline sur l’albumine plasmatique. L’albumine
plasmatique sur ce petit schéma est représentée par les rectangles verts. Donc
la chaîne carbonée permet l’ancrage de l’insuline sur l’albumine. Ensuite, cette
insuline qui s’est bobinée sur l’albumine, va être obligée dans un deuxième
temps de se débobiner. « Bobinage » et « débobinage », excusez-moi du terme,
cela prend du temps, ce qui signifie que l’insuline détémir va avoir une action
prolongée puisque son action ne s’exerce qu’une fois qu’elle s’est débobinée
définitivement de l’albumine.
Donc, les deux procédés, glargine et détémir, sont totalement différents mais
permettent d’aboutir à ce qu’on appelle des insulines lentes.
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Pr Monnier
Pour en revenir à ce que nous a expliqué Anne tout à l’heure, c’est-à-dire les
trois objectifs (réduction de l’hyperglycémie basale, réduction du phénomène de
l’aube, réduction du phénomène de l’aube étendue ou prolongée), nous avons
mis sur ce petit schéma les trois grandes insulines dont je viens de vous parler,
et la NPH agit sur l’hyperglycémie basale. Par contre, comme sa durée d’action
est relativement courte, si on injecte cette insuline avant le dîner, cela veut dire
qu’elle aura très peu d’action sur le phénomène de l’aube qui survient en fin de
nuit. Sur le phénomène de l’aube étendue, là il n’y a pas photo comme on dit :
elle n’agit pas puisqu’elle aura terminé son action. En ce qui concerne la
glargine, compte tenu de sa durée d’action, si on fait une injection avant le dîner,
elle va agir sur tout : sur l’hyperglycémie basale, sur le phénomène de l’aube et
sur le phénomène de l’aube étendue, c’est-à-dire sur cette zone que j’appelle
personnellement « le maillon faible du diabétique de type 2 ». La détémir, qui a
une action intermédiaire, agit sur l’hyperglycémie basale ; elle a une action sur le
phénomène de l’aube, mais un peu plus faible que celle de la glargine, et,
compte tenu de sa durée d’action, son action sur le phénomène de l’aube
étendue est relativement faible.
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Pr Monnier
Voilà donc l’exposé général de ce qu’on appelle les analogues lents. Nous allons
maintenant envisager le problème de l’échec de l’insulinothérapie basale
proprement dite. Nous avons défini l’insulinothérapie basale, nous allons parler
maintenant de ce que l’on définit comme étant l’échec. Je vais donc passer la
parole à Éric Renard pour nous parler de l’échec de l’insulinothérapie basale et
de sa définition.
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Pr Renard
Comme on l’a vu tout à l’heure, on considère qu’un patient est en échec de
contrôle de son diabète de type 2 lorsque l’hémoglobine glyquée (qui est
l’élément qui permet de juger l’équilibre du diabète au cours des deux à trois
derniers mois) dépasse 7%, ou, selon les cas, dépasse 8% notamment chez des
sujets plus âgés ou qui présentent des pathologies associées. Pourquoi ces
seuils ? Si l’on dépasse ces seuils, on va augmenter le risque de complications
et donc on vise à avoir un contrôle du diabète avec une hémoglobine glyquée en
dessous de 7 ou 8%. Lorsqu’on a instauré l’insulinothérapie basale, on va donc
adapter l’insuline injectée (NPH ou détémir ou glargine) de telle façon que
l’hémoglobine glyquée soit établie à ces seuils en dessous de 7 ou 8%.
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Pr Renard
Cette diapositive illustre le lien entre l’hémoglobine glyquée et l’incidence des
complications du diabète. On voit que lorsque l’on est en dessous de 7%,
l’incidence des complications du diabète est relativement modérée et on ne
dépasse pas un facteur multiplicatif de 1,5 en termes de risque de complications.
On peut donc estimer que le patient, grâce à l’atteinte de cet objectif, a un
diabète contrôlé avec faible risque d’évolution en termes de complications.
Lorsqu’on est entre 7 et 8% (zone jaune), on voit que le risque devient plus
significatif puisqu’il est multiplié par 1,5 à 2, et lorsqu’on entre dans la zone
rouge, c’est-à-dire au-delà de 8% d’hémoglobine glyquée, le risque devient plus
que significatif puisqu’il est multiplié par deux et donc il faut absolument être en
dehors de cette zone rouge, et si possible, dans la zone verte.
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Pr Monnier
Vous nous avez parlé de l’échec sur l’hémoglobine glyquée. Ne peut-on pas le
faire également sur d’autres critères, par exemple sur la moyenne glycémique ?
Est-ce qu’il y a des correspondances entre hémoglobine glyquée et moyenne
glycémique ?
Pr Renard
Il est vrai que l’hémoglobine glyquée est l’intégrale sur deux à trois mois de
valeurs glycémiques. Ne serait-ce que pour le dialogue avec le patient, c’est une
valeur qui peut être obscure dans sa compréhension, et il est souvent utile de
rapporter cette hémoglobine glyquée à une valeur glycémique moyenne qu’aurait
le patient durant la période considérée.
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Pr Renard
Donc effectivement, des travaux ont essayé de corréler le niveau d’hémoglobine
glyquée obtenue à la glycémie moyenne obtenue durant cette période. Pour
cela, on va faire soit ce qu’on appelle des « enregistrements glycémiques
continus », soit on va demander au patient de faire sept contrôles par jour, et, à
partir de là, on pourra voir quelle est la correspondance entre les deux. Cette
diapositive vous montre quelle est la correspondance entre une valeur
d’hémoglobine glyquée (abscisse) et une moyenne glycémique (ordonnée). On
voit qu’on est dans la zone satisfaisante, avec une hémoglobine glyquée
inférieure à 7%, lorsque la glycémie moyenne est inférieure à 1,55 g/L. On peut
considérer qu’on est encore correctement équilibré entre 7 et 8%, c’est-à-dire
entre 1,55 g/L et 1,84 g/L en moyenne, et on n’est vraiment pas équilibré du tout
lorsqu’on dépasse 8% d’hémoglobine glyquée, c’est à dire lorsque la glycémie
moyenne dépasse 1,84 g/L.
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Pr Monnier
Ce sont des choses dont les malades ne se rendent pas compte. Quand ils sont
à 8% d’hémoglobine glyquée, ils sont aux alentours d’1,80 g par litre de glycémie
en permanence. Donc les glycémies moyennes parlent mieux, qu’en pensezvous ?
Pr Renard
Oui, je pense que c’est une nécessité dans l’éducation du malade diabétique de
lui faire comprendre ce qu’est cet indice d’hémoglobine glyquée, qui est en
général celui que l’on va demander au patient dès les premières minutes de la
consultation parce que cela fixe l’ambiance. Selon le niveau d’hémoglobine
glyquée, on va savoir si on est plutôt vers une situation d’équilibre ou d’échec. Si
on a bien expliqué au patient qu’une valeur d’hémoglobine glyquée est un niveau
glycémique moyen, cette valeur prendra beaucoup plus de signification pour le
patient, notamment quand on va essayer de lui expliquer qu’il faut changer le
traitement parce qu’on n’est pas bien équilibré.
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